非酒精性脂肪性肝病與肝硬化

馬振增，陸倫根

非酒精性脂肪性肝病與肝硬化

馬振增，陸倫根

非酒精性脂肪性肝病；肝硬化；自然史；流行病學(xué)；評估；治療

非酒精性脂肪性肝?。∟onalcoholic fatty liver disease, NAFLD）發(fā)病與胰島素抵抗（Insulin resistance, IR）和遺傳易感性密切相關(guān)，病理學(xué)改變與酒精性肝病（Alcoholic liver disease, ALD）相似，但無過量飲酒史[1]。在此要強(qiáng)調(diào)NAFL與NASH的不同，NAFL是指病理活檢顯示肝臟脂肪變性，但是不具有肝纖維化或氣球樣變性的肝細(xì)胞損傷。NASH指在肝臟脂肪變基礎(chǔ)上出現(xiàn)氣球樣肝細(xì)胞損傷伴或不伴肝纖維化[2]，NASH發(fā)生肝纖維化、肝硬化、肝細(xì)胞癌風(fēng)險明顯增高，而NAFL則很低[2]，NASH是NAFL發(fā)生肝硬化的必經(jīng)階段[3]。

1 NAFLD的流行病學(xué)

在中國各種原因引起的肝病中，NAFLD以49.3%的比例占據(jù)了主導(dǎo)地位[4]。因為沒有進(jìn)行前瞻性的研究，所以NAFLD在全球的發(fā)病率仍然不清楚，而且在全世界范圍內(nèi)，NAFLD在不同階段的點發(fā)病率不易確定，基于診斷標(biāo)準(zhǔn)和從研究人群獲取的信息不同，NAFLD的點發(fā)病率差別很大[4,5]。中國人口NAFLD患病率在10%～20%之間，同樣也缺乏全國性的流行病學(xué)資料，不同省市/地區(qū)的患病率存在差異，同一地區(qū)不同職業(yè)人群患病率也存在差異[4]。具有肥胖、2型糖尿病、血脂異常及代謝綜合征等疾病的人是發(fā)生NAFLD的高危人群。

2 NAFLD的發(fā)病機(jī)制

目前認(rèn)為NAFLD發(fā)病包括兩個重要事件，在胰島素抵抗或者肥胖的情況下，脂類聚集在肝細(xì)胞是第一事件，隨后的氧化應(yīng)激和壞死性炎的二次打擊是第二事件。在IR的情況下，通過周圍脂肪組織的過度酯解，增加游離脂肪酸（FFAs）流入肝臟。如果肝臟不能充分將FFAs合成甘油酸酯，F(xiàn)FAs的脂毒性和其產(chǎn)生的活性氧就會引起肝細(xì)胞損傷，導(dǎo)致NASH發(fā)生。如果肝臟能充分地將FFAS合成甘油三脂，個體將進(jìn)入良性病程，除非在脂肪因子、細(xì)胞因子、內(nèi)毒素、藥物和病毒的二次打擊下，肝臟才進(jìn)入炎癥階段。NAFLD氧化應(yīng)激抑制了成熟肝細(xì)胞的復(fù)制，引起肝臟前體細(xì)胞（Oval cells）群的擴(kuò)增，過多的肝細(xì)胞壞死和前體細(xì)胞不恰當(dāng)?shù)卦鲋硡⑴c了NASH的纖維化形成[6]。此外，炎癥反應(yīng)激活炎癥細(xì)胞，釋放血小板源性生長因子（PDGF）、轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）和IL-1等炎癥因子，這些炎癥因子通過啟動細(xì)胞內(nèi)信號的級聯(lián)反應(yīng)引起肝星狀細(xì)胞（HSC）的活化和增殖，并向肝肌成纖維細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化，從而導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)合成增多，引起肝纖維化。如果此過程不能得到有效的抑制，最終發(fā)展成肝硬化并引起肝臟相關(guān)并發(fā)癥的出現(xiàn)[7]。

3 NAFLD的臨床診斷

目前，雖然肝臟穿刺活檢仍然是NAFLD診斷及病理分型的金標(biāo)準(zhǔn)，但美國2012年NAFLD診療指南進(jìn)行了某些變動，強(qiáng)調(diào)以下幾點：①要排除過量飲酒，男性小于210 g/周，女性小于140 g/周。對過量飲酒的界定比中國NAFLD診療指南明顯放寬松；②強(qiáng)調(diào)了無創(chuàng)性檢查特別是肝臟的影像學(xué)檢查對NAFLD的診斷意義。指出對于影像學(xué)確診為肝臟脂肪變性的患者，沒有臨床癥狀且血清生化指標(biāo)正常，不建議進(jìn)行肝臟穿刺活檢。強(qiáng)調(diào)了臨床應(yīng)慎重進(jìn)行肝臟活檢，但是為了排除其他原因?qū)е碌母闻K疾病或需要對NAFLD進(jìn)行病理學(xué)分型時，或病人患有NASH或肝纖維化的風(fēng)險增加時可以進(jìn)行肝活檢；③不推薦系統(tǒng)性的篩查NAFLD病人的家庭成員；④強(qiáng)調(diào)診斷NAFLD要排除其他脂肪變性的病因及共存的常見慢性肝病[8]。

中國NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①無飲酒史或飲酒折合乙醇量＜140 g/周（女性＜70 g/周）；②排除其他可以導(dǎo)致脂肪肝的特定疾??；③肝臟組織病理學(xué)檢查改變符合脂肪性肝病的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。由于肝臟活檢的侵入性和難以普遍實行，臨床實際工作中對于影像學(xué)確診為脂肪肝而且又能排除導(dǎo)致脂肪肝的其他特定性疾病和（或）有代謝綜合征相關(guān)組分的患者出現(xiàn)不明原因的血清ALT和（或）AST和GGT持續(xù)升高半年以上，也可做出診斷。減肥和改善IR后，異常酶譜和影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)脂肪肝改善甚至恢復(fù)正常者可明確NAFLD診斷[1]。

4NAFLD的自然史

與正常人群比，NAFLD人群生存期縮短。NAFLD病人的第一死因為心血管疾病，其次是惡性腫瘤，然后才是肝臟疾病[9]。NAFLD病人死于心血管疾病的幾率是死于肝臟自身疾病幾率的2倍，甚至病人伴有肝硬化，心血管疾病仍是第二死因[10]，這可能與NAFLD本身是代謝紊亂的標(biāo)志，會加重2型糖尿病和代謝綜合癥有關(guān)。不管疾病的預(yù)后情況，NAFLD本身是一個慢性疾病過程，NAFL被認(rèn)為是穩(wěn)定不發(fā)展的，但是NASH病人中有超過25%在4年內(nèi)，或超過50%在6年內(nèi)進(jìn)展為肝纖維化[10]。纖維化進(jìn)一步可發(fā)展為肝硬化。一項研究發(fā)現(xiàn)，在超過14年的隨訪時間內(nèi)，13%F2期纖維化和25%F3期纖維化進(jìn)展為肝硬化。從長遠(yuǎn)來看，25%NASH病人會進(jìn)展為肝硬化[11]。

NAFLD病人甚至在沒有肝硬化的情況下也可以進(jìn)展為肝細(xì)胞癌（HCC）。

一些僅患有NAFL而沒有NASH或纖維化的病人也被發(fā)現(xiàn)有肝癌的發(fā)生。最近一項對17個研究的系統(tǒng)回顧顯示，在超過20年的隨訪期間，沒有肝硬化的人群HCC發(fā)生率為3%，肝硬化患者3到12年HCC發(fā)生率為2.4%～12.8%。事實上，NAFLD相關(guān)肝硬化發(fā)生的HCC占到HCC患者的15%～ 30%[12,13]。

5NAFLD與肝硬化

西方國家很多研究表明NAFLD，尤其是NASH是隱源性肝硬化（Cryptogenic cirrhosis，CC）最常見的病因。與其他慢性肝病相似，NAFLD/NASH開始可能無癥狀，后期可能出現(xiàn)CC甚至HCC。在肝硬化階段的病人，很難確定肝硬化是否由NAFLD/NASH引起，因為隨著纖維化的增多，肝臟脂肪減少，即使進(jìn)行病理學(xué)活檢，NAFLD/NASH的特征性改變也不明顯。有研究表明在CC接受肝移植的患者中，33%病人在他們?nèi)〕龅母闻K中發(fā)現(xiàn)NAFLD的證據(jù)[14]。比較具有說服力的關(guān)于CC中NAFLD高發(fā)病率的證據(jù)來自于印度的肝移植中心，他們在103例具有不同類型慢性肝病的成人肝移植患者中，發(fā)現(xiàn)30例患者在肝移植之前診斷為CC，其中19例（63.3%）最終確定為NAFLD相關(guān)性肝硬化[15]。亞洲其他國家關(guān)于NASH是CC病因的數(shù)據(jù)較少。來自日本的一項研究發(fā)現(xiàn)在沒有明確病因的肝硬化患者中，其中40%患者具有NASH的組織病理學(xué)或者代謝紊亂特征，只有60%患者是真正的CC。所以，在沒有明確病因的肝硬化患者中，NASH至少占了40%，甚至更高，因為隨著組織病理學(xué)改變的惡化，脂肪消失，可能掩蓋了NASH的發(fā)病率[16]。大約30%NAFL病人發(fā)展為NASH，其中又有30%～40%NASH病人進(jìn)展到肝纖維化和肝硬化，后者10年病死率達(dá)25%，其中有5%病人進(jìn)展到包括HCC在內(nèi)的終末期肝病。因此，在NAFLD進(jìn)展過程中，從NAFL到NASH是最有挑戰(zhàn)性和最關(guān)鍵的一步。事實上，炎癥反應(yīng)的存在就強(qiáng)烈預(yù)示著NASH朝向肝纖維化和肝硬化的發(fā)展。過去一些年，越來越明顯的現(xiàn)象是在診斷為肝硬化和CC的病人中，50%有NASH相關(guān)肝硬化?？紤]到在肝硬化階段，NASH的特異性組織學(xué)表現(xiàn)可能消失，這一比例可能更高[17]。

6NAFLD進(jìn)展到肝硬化的危險因素

既然NAFLD可以進(jìn)展到肝硬化，那么哪些危險因素可以影響此進(jìn)程呢？一般認(rèn)為，以下是NAFLD進(jìn)展到肝硬化的相關(guān)危險因素，即年齡大于45～50歲，2型糖尿病且體質(zhì)指數(shù)大于28～30kg/m2，高血壓，胰島素抵抗程度，AST/ALT比值＞1，增高的血清鐵蛋白水平[18]。

7NAFLD的危險因素

既然NAFLD在全球范圍內(nèi)發(fā)病率逐年增高，那么哪些是NAFLD的高危因素呢？①年齡：隨著年齡的增加，患NAFLD的幾率增加；②代謝綜合征：70%～90%代謝綜合征患者有NAFLD，而且它是NAFLD進(jìn)展到肝纖維化的獨立預(yù)測因子；③性別：男性患NAFLD更常見，但是女性NAFLD患者有高度進(jìn)展為纖維化的風(fēng)險；④種族：西班牙人是高危人種，黑種人是低危人群；⑤飲食習(xí)慣：食用含高膽固醇和飽和脂肪的食物，攝入高果糖、低碳水化合物飲食是高危因素，但咖啡因可能有保護(hù)作用；⑥2型糖尿病[19]。另外，多坐少動的生活方式，胰島素抵抗，肥胖癥，體質(zhì)指數(shù)和腰圍的增加也與NAFLD的發(fā)病密切相關(guān)。

8NAFLD肝纖維化的評估

NAFLD肝纖維化評估包括有創(chuàng)性和無創(chuàng)性評估。有創(chuàng)性一般為組織病理學(xué)檢查，觀察有無NAFLD的組織學(xué)特征性改變，推薦組織學(xué)診斷及臨床療效評估可參照美國國立衛(wèi)生研究院NASH臨床研究網(wǎng)病理工作指南，常規(guī)進(jìn)行NAFLD活動度積分和肝纖維化分期，在此不再詳細(xì)敘述。需要強(qiáng)調(diào)NAFLD活動度評分大于5分并伴有脂肪變性和肝細(xì)胞氣球樣變時，通常診斷為NASH。如果出現(xiàn)脂肪變性和肝細(xì)胞氣球樣變，病人也可以有低的NAFLD活動度評分。我們在此重點強(qiáng)調(diào)非創(chuàng)傷性的NAFLD肝纖維化評估的有效性。

8.1肝功能測定NAFLD常見的肝功能異常表現(xiàn)為輕度升高的轉(zhuǎn)氨酶（ALT＞AST）和/或γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶，但是80%NAFLD病人ALT正常，而且ALT水平與組織學(xué)檢查結(jié)果沒有關(guān)聯(lián)，對NAFLD的診斷及判定疾病嚴(yán)重程度沒有幫助，但是AST/ALT＞1可作為NAFLD進(jìn)展為肝硬化的危險因子。

8.2影像學(xué)評估超聲、CT、磁共振（MRI）、質(zhì)子磁共振波譜分析（1H-MRS）、受控衰減參數(shù)（CAP）等影像學(xué)檢查可以用于NAFLD的檢查，其中超聲最常用，肝細(xì)胞脂肪變大于33%即可診斷為肝臟脂肪變，但是不能排除輕度的肝臟脂肪變。其中1H-MRS被認(rèn)為是最準(zhǔn)確的脂肪變性的非創(chuàng)傷性檢查方法[20]，但這些影像學(xué)檢查都不能區(qū)分單純性脂肪肝與NASH。CAP也可以準(zhǔn)確地檢測肝臟脂肪變性，其診斷輕度脂肪變性的受試者特征曲線下面積（AUROC）為0.8，中度為0.86，重度為0.88。

8.3 NAFLD纖維化評分①BARD score，包括BMI，AAR，T2DM等指標(biāo)，評分小于2分時，其陰性預(yù)測值（NPV）達(dá)到95%～97%；②NAFLD fibrosis score，包括年齡、高血糖、BMI、血小板計數(shù)、白蛋白和AAR，應(yīng)用低截斷點（cut-off value）記分（＜-1.445）時的NPV達(dá)93%。對733例NAFLD病人進(jìn)行評估，結(jié)果其診斷3～4期纖維化的AUROC為0.88[21]；③FIB-4 score：包括年齡、AST、ALT三個指標(biāo)，計分小于1.3時其診斷3～4期纖維化的NPV達(dá)90%，而計分大于2.67時，其陽性預(yù)測值（PPV）達(dá)到80%。上述簡單非侵入性的纖維化評分有很好的陰性排除率，對于低計分患者可以排除進(jìn)展期纖維化。目前，中國和美國都建議用代謝綜合征和NAFLD fibrosis score來評估患者發(fā)展為脂肪性肝炎和進(jìn)展性肝纖維化的風(fēng)險。

8.4肝纖維化掃描儀（Fibroscan）鑒于彈性剪切波速度的平方與肝臟的硬度成正比，其彈性數(shù)值越大，表示肝組織硬度值越大，而CAP值越大，表示脂肪變數(shù)值越大，能較好地反映肝臟硬度和脂肪變性。一項研究顯示Fibroscan對2期、3期纖維化和肝硬化的診斷具有較高的AUROC（分別為0.84、0.93和0.95），優(yōu)于簡單的非侵入性的纖維化分期評分，在截斷點為7.9 kPa時，診斷3期纖維化的NPV為96%，但其PPV只有52%。在9.6 kPa時，其PPV為72%。當(dāng)肝硬度較低時，可有效地排除進(jìn)展期肝纖維化[22]。

8.5超聲支持的聲輻射力脈沖成像（Acoustic radiation force impulse）彈性檢測技術(shù)它是一種有潛力成為肝纖維化非侵入性評估的影像學(xué)診斷技術(shù)，采用該方法對54例NAFLD病人進(jìn)行評估，結(jié)果診斷3期、4期纖維化的AUROC為0.97[23]。

8.6 增強(qiáng)的肝纖維化測試（Enhanced liver fibrosis test，ELFT ）它是一種商業(yè)性基質(zhì)代謝標(biāo)志物面板，包含TIMP1、透明質(zhì)酸、PIIINP。對中度和嚴(yán)重纖維化的評估優(yōu)于NAFLD肝纖維化評分，兩者診斷中度纖維化的AUROC分別為0.90和0.86，診斷嚴(yán)重纖維化的AUROC分別為0.93和0.89。兩者結(jié)合診斷中度纖維化的AUROC為0.93，診斷重度纖維化的AUROC為0.98[24]。

8.7細(xì)胞角蛋白-18（CK-18）血清CK-18水平作為NAFLD病人出現(xiàn)脂肪性肝炎的新的生化指標(biāo)已經(jīng)被廣泛研究。Wieckowska et al檢測了44例可疑為NAFLD而進(jìn)行肝活檢病人的血漿CK-18，結(jié)果NASH患者血漿CK-18較NAFL病人或正常人顯著升高，認(rèn)為可獨立預(yù)測NASH[25]。這一研究結(jié)果也被隨后的一系列研究所證實，但是目前中國和美國并沒有將其正式列入可應(yīng)用于臨床，在NAFLD的診療指南中也沒有推薦將CK-18作為NAFLD常規(guī)檢查的生化指標(biāo)。

9NAFLD肝纖維化的治療

首要目標(biāo)是改善IR、防止代謝綜合征及其相關(guān)終末期器官病變，從而改善患者生活質(zhì)量和延長生存時間；其次是針對肝纖維化進(jìn)行治療。次要治療目標(biāo)包括減少肝臟脂肪沉積，避免因“二次打擊”而出現(xiàn)NASH和肝功能失代償。NASH患者則需要阻止肝病進(jìn)展，減少或防止肝硬化、肝癌及其并發(fā)癥的發(fā)生。具體的治療原則包括：①針對患者進(jìn)行健康宣教，改變生活方式；②控制體質(zhì)量，減少腰圍，降低體質(zhì)指數(shù)；③改善IR，糾正代謝紊亂；④減少附加打擊，以免加重肝臟損害；⑤根據(jù)具體情況，應(yīng)用保護(hù)肝細(xì)胞和對抗炎癥反應(yīng)的藥物，防治肝炎和纖維化；⑥針對肝硬化和肝癌等并發(fā)癥采取的個體化治療；⑦終末期NAFLD肝纖維化可進(jìn)行肝臟移植。

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（收稿：2016-01-01）

（本文編輯：陳從新）

Nonalcoholic fatty liver disease and liver cirrhosis Ma

Zhenzeng,Lu Lungen.
Department of Gastroenterology，Shanghai General Hospital，JiaoTong University School of Medicine,Shanghai 200080,China

Nonalcoholic fatty liver disease;Liver cirrhosis;Natural history;Epidemiology;Evaluation; Treatment

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.02.003

200080上海市交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院消化科

馬振增，男，36歲，博士研究生，主治醫(yī)師。主要從事肝纖維化的發(fā)病機(jī)制研究。E-mail:mazhenzeng1979@163.com.

陸倫根，E-mai:lungenlun1965@163.com