膽汁淤積性肝病的病因

沈斐斐，陸倫根

·專家論壇·

膽汁淤積性肝病的病因

沈斐斐，陸倫根

膽汁淤積；膽汁淤積性肝病；病因

膽汁主要由肝細胞和膽管細胞分泌產(chǎn)生，其形成機制十分復(fù)雜。膽汁淤積是由于肝細胞或膽管細胞水平上的膽汁生成障礙、分泌障礙和（或）流動障礙所導(dǎo)致的膽汁流無法正常流入十二指腸，而反流入血液循環(huán)中的一種病理狀態(tài)[1]。臨床上可有黃疸、瘙癢、乏力、尿色加深等癥狀?；颊咴缙谕ǔ２怀霈F(xiàn)以上癥狀，僅表現(xiàn)為血清堿性磷酸酶（alkalinephos phatase，ALP）和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（gammaglutamy ltransferase，GGT）水平升高。隨著病情的進展，可出現(xiàn)高膽紅素血癥、肝衰竭，甚至死亡[1，2]。臨床上，引起膽汁淤積的原因有很多，任何能夠引起肝細胞、膽管細胞損害或者膽道梗阻的因素都可能導(dǎo)致膽汁淤積的發(fā)生。由各種原因使肝臟發(fā)生病變，并導(dǎo)致以膽汁淤積為主要表現(xiàn)的肝膽疾病統(tǒng)稱為膽汁淤積性肝病。

1 膽汁淤積性肝病的流行病學(xué)

由于膽汁淤積的診斷標準未能統(tǒng)一，根據(jù)不同標準獲得的結(jié)果也不盡相同。因此，在肝臟疾病中，膽汁淤積性肝病的發(fā)生率目前尚無確切的統(tǒng)計數(shù)據(jù)。Bortolini et al[3]于1992年在排除機械性膽道梗阻及膽道手術(shù)史的情況下，對血清總膽紅素（total serum bilirubin，TSB）＞18μmol/L、直接膽紅素（serum direct bilirubin，SDB）＞4μmol/L及ALP＞2 ukat（kat：酶的國際活性單位）的初次診斷為慢性肝病患者，就其膽汁淤積情況進行了多中心調(diào)查，結(jié)果顯示，在2520例初診為慢性肝病的患者中，有882例（35%）患者出現(xiàn)了肝內(nèi)膽汁淤積。與慢性活動性肝炎和慢性遷延性肝炎相比，膽汁淤積在自身免疫性肝病如原發(fā)性膽汁性膽管炎（primary biliary cholangitis，PBC）、原發(fā)性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）中更容易出現(xiàn)。曹旬旬等[4]以ALP水平大于1.5倍正常值上限（upper limit of normal，ULN），GGT水平大于3 ULN作為膽汁淤積的診斷標準，就上海市慢性肝病患者膽汁淤積患病率進行了研究，結(jié)果表明，在4660例慢性肝病患者中，膽汁淤積的總發(fā)生率為10.26%（78/4660），并且隨年齡的增長而有上升趨勢。在不同病因的慢性肝病中，膽汁淤積發(fā)生率較高的有PSC（75.00%）、各種原因?qū)е碌母斡不?7.76%）和PBC（42.86%），其他依次還為肝腫瘤（35.97%）、自身免疫性肝炎（30.77%）、藥物性肝損傷（28.31%）、酒精性肝炎（16.46%）和非酒精性脂肪性肝?。?.70%）。

2 膽汁淤積性肝病的分類

按照發(fā)生部位，膽汁淤積性肝病可分為肝內(nèi)膽汁淤積和肝外膽汁淤積。通常，將存在肝細胞功能障礙或者毛細膽管、細膽管及小葉間膽管發(fā)生病變或阻塞所導(dǎo)致的膽汁淤積稱肝內(nèi)膽汁淤積[5，6]；間隔膽管、區(qū)域膽管、節(jié)段膽管、左右肝管、膽總管至壺腹部的病變或阻塞所導(dǎo)致的膽汁淤積稱為肝外膽汁淤積[6，7]。大多數(shù)膽汁淤積性疾病均為肝內(nèi)膽汁淤積，但是，由于PSC可累及大小肝內(nèi)/肝外膽管，因此部分患者可能同時存在肝內(nèi)和肝外膽汁淤積[6，7]。

3 膽汁淤積性肝病的病因

3.1 肝外膽汁淤積肝外膽汁淤積主要由于膽總管或肝內(nèi)大膽管機械性阻塞所引起，如膽管結(jié)石、膽管寄生蟲病、膽總管/胰腺囊腫、慢性胰腺炎、腫瘤（膽管癌、壺腹部癌、胰腺癌等）、先天性肝外膽管閉鎖、膽總管/Oddi括約肌狹窄等疾病引起，待梗阻解除后，膽汁淤積可隨之緩解。

3.2 肝內(nèi)膽汁淤積根據(jù)細胞損傷部位可將肝內(nèi)膽汁淤積分為肝細胞性膽汁淤積、膽管性膽汁淤積以及混合性膽汁淤積。

3.2.1 肝細胞性膽汁淤積各種原因?qū)е碌母斡不⒉技泳C合征、靜脈閉塞性疾病等血管性疾病、先天性管壁發(fā)育異常、浸潤性疾?。ǖ矸蹣幼冃?、肉芽腫性肝炎、霍奇金病、轉(zhuǎn)移性腫瘤等）和紅細胞生成性原卟啉癥等均能引起肝細胞性膽汁淤積。其主要病因包括：1，感染性疾病：非膽源性膿毒癥患者膽汁淤積的發(fā)生率為1%～34%，常見的感染包括肺炎、心內(nèi)膜炎、腹腔內(nèi)感染等。感染所致的膽汁淤積與內(nèi)毒素和促炎癥因子干擾膽紅素轉(zhuǎn)運、增加膽道的通透性以及膽汁流和膽汁酸的攝取減少有關(guān)[8]。內(nèi)毒素可引起Na+-K+ATP酶活性下降，膽汁酸鹽和有機陰離子攝取和排出減少，并導(dǎo)致毛細膽管膜有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白（cMOAT/cMRP/MRP2）表達下調(diào)。內(nèi)毒素的這些作用受炎性細胞因子調(diào)節(jié)，腫瘤壞死因子（TNF-α）和白介素（IL-6）均可抑制膽酸的攝取，TNF-α還可抑制ATP依賴的膽酸轉(zhuǎn)運。2，病毒性肝炎：膽汁淤積是急性病毒性肝炎中常見的組織學(xué)表現(xiàn)，甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎和巨細胞病毒感染常有持續(xù)性膽汁淤積，多與肝細胞壞死相關(guān)[10]。病毒性肝炎引起的膽汁淤積發(fā)病機制尚不明確，可能與特發(fā)性免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)有關(guān)，細胞因子（如IL-1、TNF-α）的釋放也是可能的因素。3，酒精或非酒精性脂肪性肝炎：短期反復(fù)大量飲酒的患者多發(fā)生酒精性脂肪性肝炎，平均每日飲用含乙醇50～80 g的酒超過10年可發(fā)展為酒精性肝硬化。酒精性脂肪性肝炎膽汁淤積的發(fā)生機制尚未明確。既往研究表明，酒精相關(guān)性膽汁淤積可能與肝細胞腫脹、肝內(nèi)膽汁基團受壓或膽小管通透性增加有關(guān)。脂肪性肝病主要以肝細胞脂肪過度貯積和脂肪變性為特征，乙醇、肥胖、2型糖尿病、高脂血癥、腸道炎癥等均可單獨或共同成為脂肪性肝病的常見病因。Sorrentino et al[11]研究表明NAFLD患者膽汁淤積與膽管炎、膽管上皮細胞腫脹、膽管缺失相關(guān)。

4，藥物相關(guān)性肝損傷：藥物相關(guān)性肝損傷發(fā)病率很低，在萬分之一到十萬分之一之間，但在這些患者中有30%存在膽汁淤積。其發(fā)生機制復(fù)雜，常因干擾肝血竇內(nèi)皮細胞及肝細胞的代謝、損傷線粒體或變態(tài)免疫反應(yīng)所導(dǎo)致，其作用機制可能與藥物本身及其代謝產(chǎn)物抑制轉(zhuǎn)運體的功能與表達和藥物特異質(zhì)反應(yīng)產(chǎn)生過敏性炎癥，抑制轉(zhuǎn)運體功能，造成膽汁酸鹽分泌障礙有關(guān)。5，全胃腸外營養(yǎng)（total parenteral nutrition，TPN）：TPN導(dǎo)致膽汁淤積的機制尚不清楚，可能與以下三種原因相關(guān)：高濃度葡萄糖溶液和氨基酸減少膽汁流量；缺乏經(jīng)口進食，膽汁酸排泄減少；需要TPN的患者原發(fā)疾病伴隨的腸道細菌過生長、膿毒癥和藥物毒性。6，妊娠相關(guān)膽汁淤積（ICP）：妊娠相關(guān)膽汁淤積是常見的妊娠并發(fā)癥，常導(dǎo)致早產(chǎn)和死胎，圍產(chǎn)兒死亡率遠高于正常妊娠者。其主要特點為妊娠期出現(xiàn)伴或不伴有黃疸的瘙癢，妊娠終止后膽汁淤積緩解，具有明顯的復(fù)發(fā)性，此病在國內(nèi)少見，歐洲多發(fā)。引起膽汁淤積的病因未明，可能與妊娠后母胎免疫失調(diào)有關(guān)。ICP患者的MRP2轉(zhuǎn)運活性下降，造成膽汁酸鹽非依賴性膽汁流減少，與BSEP、MDR3、MRP2基因突變以及細胞色素P450酶活性下降等有關(guān)。此外，雌激素和黃體激素也在ICP的發(fā)生機制中發(fā)揮重要作用，引起膽汁淤積的機制可能是其改變了膜脂成分及其流動性，導(dǎo)致酶、離子通道、轉(zhuǎn)運體功能變化。還有研究表明肝臟的磷酸化能力在妊娠和口服雌激素時下降，而磷酸化是雌激素的重要代謝途徑，也使膽酸失活，因此磷酸化能力下降將導(dǎo)致膽酸在肝內(nèi)的積聚。7，遺傳性疾?。喝邕M行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積（progressive familial intrahepatic cholestasis，PFIC）、良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積（benign recurrent intrahepatic cholestasis，BRIC）等。PFIC是常染色體隱性遺傳的在嬰幼兒中一種較為嚴重的膽汁淤積性疾病。目前有4種形式的PFIC已被闡明。1型PFIC（Byler?。┳儺惻c18q21-22染色體上ATP8Bl基因突變相關(guān)。這種變異導(dǎo)致FIC1缺陷，使小管膜磷脂不對稱性丟失，對疏水性膽汁酸鹽抵制作用減弱，同時可能存在膽汁酸鹽轉(zhuǎn)運障礙；2型PFIC是由于膽汁酸鹽輸出泵基因（BSEP/ABCBII）突變導(dǎo)致；3型PFIC3與定位在染色體7q21的編碼毛細膽管磷脂輸出泵的MDR3基因突變相關(guān)。磷脂輸出障礙是其發(fā)生的重要機制；4型PFIC-4可能與膽汁酸鹽合成途徑缺陷有關(guān)。BRIC是一組非常罕見的常染色體隱性遺傳病，其臨床特征是青少年起病，反復(fù)發(fā)作的無法用其他原因解釋的嚴重肝內(nèi)膽汁淤積，每次持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年后自行緩解，兩次發(fā)作期間可具有長間隔的無癥狀期。其基因缺陷與PFIC一致，但基因突變可能不完全，仍存部分活性。3.2.2膽管細胞性膽汁淤積自身免疫性肝?。≒BC、PSC及合并自身免疫性肝炎重疊綜合征）、特發(fā)性成人肝內(nèi)膽管缺失癥、藥物性膽管病、移植物抗宿主病、管壁發(fā)育異常和各種膽石病、缺血性膽管病、艾滋病和其他類型的免疫抑制相關(guān)的感染性膽管炎等引起的繼發(fā)性硬化性膽管炎都會導(dǎo)致膽管細胞性膽汁淤積。其主要疾病和病因包括：1，PBC：是一種常見的原因不明的進行性膽汁淤積性肝病，以非化膿性炎癥和小葉間膽管損傷為組織學(xué)特征，與環(huán)境和遺傳因素密切相關(guān)。其膽汁淤積形成原因可能與BSEP和MDR3基因突變，AE2表達下調(diào)和功能降低、炎性因子使轉(zhuǎn)運體表達下調(diào)、緊密連接結(jié)構(gòu)破壞、細胞通透性增加，膽汁返流入血，膽汁酸鹽分泌滲透梯度降低等相關(guān)。2，PSC：是一種以炎癥、纖維化和彌漫性肝內(nèi)外中、大型膽管狹窄為特征、原因不明的進行性膽汁淤積癥。男性發(fā)病率較高，病程較長。其發(fā)病機制目前被假設(shè)為基因或免疫性因素、非免疫性因素，如門靜脈菌血癥、病毒感染、接觸毒素及缺血性損傷兩大類。約26%～85%PSC患者血中核周抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體（pANCA）陽性。研究表明與人類MDR3同源的嚙齒類動物MDR2缺陷可導(dǎo)致類似于人類PSC的變化；CFTR敲除小鼠可產(chǎn)生膽管損傷。然而，MDR3和CFTR缺陷與PSC發(fā)生的相關(guān)性尚未得到證實。還有研究表明MDR3與CFTR可能作為修飾基因，與臨床表型密切相關(guān)。MRP2等表達下調(diào)可使得膽汁酸鹽和膽紅素分泌減少，與膽汁淤積形成有密切關(guān)系。3，囊性纖維化：是一種見于兒童甚至青年的常染色體隱性遺傳病。囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)運調(diào)節(jié)蛋白（cystic fibrosis transmembrane regulator，CFTR）調(diào)控頂端膜的氯離子轉(zhuǎn)運。大多數(shù)囊性纖維化患者出現(xiàn)CFTR基因異常。CFTR突變導(dǎo)致Cl-和水分泌異常，引起膽汁流動障礙、膽管梗阻，從而導(dǎo)致纖維化。但囊性纖維化患者膽汁淤積非常少見，常見的肝臟表現(xiàn)有肝脾腫大，輕度肝功能異常，膽汁性肝硬化和門脈高壓。4，原發(fā)性成人膽管消失綜合征：該病罕見，目前只有少數(shù)病例報告，多為男性，病因不明，病理特點為小葉間和50%以上門管區(qū)膽管缺失。5，移植物抗宿主病：可發(fā)生于骨髓、胚胎、脾臟、胸腺、小腸、肝、腎移植后。主要損傷為肝內(nèi)小膽管上皮細胞，診斷依據(jù)皮膚活組織檢查或行人類白細胞抗原（HLA）配型等。

3.2.3 混合性膽汁淤積肝細胞和膽管細胞均有損害的膽汁淤積被稱為混合性膽汁淤積。

4 小結(jié)

引起膽汁淤積的病因眾多，發(fā)生機制復(fù)雜，還有很多膽汁淤積的發(fā)生機制尤其是其分子機制尚未闡明，在目前對膽汁淤積認識的基礎(chǔ)上，還有待更進一步研究和分析不同慢性肝病膽汁淤積的分子機制，以期找到更好的治療方法。

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（收稿：2016-09-10）

（本文編輯：陳從新）

Etio logy of cholestatic liver diseases

Shen Feifei，Lu Lungen.
Department of Gastroenterology，F(xiàn)irst People's Hospital，JiaoTong University School of Medicine，Shanghai 200080，China

Cholestasis；Cholestatic liver diseases；Etiology

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.06.002

200080上海市上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科

沈斐斐，女，27歲，博士研究生。主要從事消化系統(tǒng)疾病診斷與治療學(xué)研究。E-mail:fayesff@126.com

陸倫根，E-mail:lungenlu1965@163.com