半乳糖凝集素家族與腫瘤的研究進(jìn)展

呂宜梅

（中國醫(yī)科大學(xué)在讀碩士研究生，遼寧 沈陽 110122）

·綜 述·

半乳糖凝集素家族與腫瘤的研究進(jìn)展

呂宜梅

（中國醫(yī)科大學(xué)在讀碩士研究生，遼寧 沈陽 110122）

半乳糖凝集素家族是一類與含β-半乳糖苷殘基的多聚糖且具有很高親和力的內(nèi)源性凝集素家族，屬于凝集素家族中的動(dòng)物凝集素。它們與細(xì)胞的生長分化、細(xì)胞間的粘附、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及細(xì)胞凋亡密切相關(guān)。近年來許多研究都證實(shí)了半乳糖凝集素家族的成員在腫瘤的進(jìn)展過程中發(fā)揮著重要的作用，現(xiàn)就半乳糖凝集素家族中Gal-1、Gal-3、Gal-9與腫瘤的關(guān)系進(jìn)行綜述。

半乳糖凝集素家族；腫瘤；Gal-1；Gal-3；Gal-9

半乳糖凝集素（galectin，Gal）家族是一類與含β-半乳糖苷殘基的多聚糖且具有很高親和力的內(nèi)源性凝集素家族，屬于凝集素家族中的動(dòng)物凝集素[1]。至今為止已有15個(gè)凝素家族成員被發(fā)現(xiàn)，它們均具有高度保守的糖識(shí)別結(jié)構(gòu)域（carbohydrate recognition domain，CRD）[2]，在一些非常原始的動(dòng)物如海綿動(dòng)物中可以找到類似半乳糖凝集素的蛋白質(zhì)[3]。迄今為止，根據(jù)它們的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，將包含15中蛋白質(zhì)的半乳糖凝集素家族分成3組[3]。半乳糖凝集素的原型，也被稱為二聚的半乳凝素，包含一個(gè)CRD（半乳糖凝素-1，-2，-5，-7，-10，-11，-13，-14，-15）。半乳糖凝集素的串聯(lián)重復(fù)序列也稱作biCRD包含2個(gè)CRD（半乳糖凝素-4，-6，-8，-9，-12）并且嵌合型的半乳糖凝集素由一個(gè)大N-氨基端區(qū)域和一個(gè)CRD（半乳糖凝素-3）相連而構(gòu)成[3]。Gal最常見的表達(dá)部位是細(xì)胞質(zhì)，它能穿梭于細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核之間，被分泌至細(xì)胞外后表達(dá)于細(xì)胞膜或細(xì)胞外基質(zhì) 上，因?yàn)槿狈Φ湫偷男盘?hào)肽，它們不能通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-高爾基體的典型途徑來分泌，而是以跨細(xì)胞膜或者是進(jìn)入膜被小體的方式通過非典型途徑來分泌[4]。廣泛的研究證實(shí)半乳糖凝集素捆綁到其他蛋白質(zhì)上是通過細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)的相互作用以及外源凝集素與碳水化合物的相互作用。在依賴與獨(dú)立的行為中，細(xì)胞內(nèi)的半乳糖凝集素能夠調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)同樣也能通過影響細(xì)胞中心體生物來調(diào)節(jié)上皮形態(tài)發(fā)生[3]。半乳糖凝集素已經(jīng)被證實(shí)在病原微生物的表面綁定多糖從而識(shí)別自然免疫因素以及作為自然免疫因素的效應(yīng)器。迄今為止，有一系列的試驗(yàn)及臨床證據(jù)來支持Gal的表達(dá)與腫瘤的轉(zhuǎn)變有關(guān)[3]。因此，盡管仍有一些關(guān)于有些腫瘤組織矛盾的資料，但腫瘤與Gal相關(guān)的診斷與預(yù)后已經(jīng)被證實(shí)了。

1 半乳糖凝集素-1（Gal-1）

1.1 Gal-1的概述

Gal-1是一種細(xì)胞自分泌的抑制細(xì)胞生長的因素，它能夠控制細(xì)胞的增殖。Gal-1調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞分化，能夠與CD45，CD3及CD4結(jié)合并且能夠抑制CD45蛋白磷酸酶的活性及抑制淋巴細(xì)胞致活酶的脫磷酸作用。Gal-1和它的配體是作為T細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)和生存、T細(xì)胞免疫紊亂、炎癥和過敏及宿主-病原體相互作用的免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)因子之一，Gal-1在腫瘤及腫瘤周圍的表達(dá)及過度表達(dá)都必須視作一種腫瘤進(jìn)展的現(xiàn)象，這種現(xiàn)象通常與腫瘤細(xì)胞的遠(yuǎn)處播散（轉(zhuǎn)移）有關(guān)，與播散到周圍正常組織以及與免疫逃逸有關(guān)。Gal-1以氧化型的形式在損傷后的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的再生方面發(fā)揮著重要的作用。Gal-1的有目的的過度表達(dá)應(yīng)該被視為一種某些疾病、神經(jīng)退行性疾病和肌肉營養(yǎng)不良的選擇性治療方法。相比之下，有針對性地抑制Gal-1的表達(dá)應(yīng)該作為針對癌癥進(jìn)展的治療應(yīng)用而發(fā)展下來。因此，Gal-1作為新穎的治療工具是一個(gè)有前景的分子靶向，而在人類和老鼠的Gal-1之間有88%的同源性[3]。

1.2 Gal-1與腫瘤的關(guān)系

Gal-1在很多腫瘤的發(fā)展、轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要的作用。研究證實(shí)，Gal-1在很多腫瘤組織中特異性表達(dá)并參與調(diào)節(jié)癌細(xì)胞的多種生物學(xué)活性，比如肝癌、神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、胰腺導(dǎo)管腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、膀胱癌、淋巴癌、黑色素瘤、甲狀腺癌、胃癌等，并且與腫瘤的發(fā)展、轉(zhuǎn)移、侵襲能力及其惡性程度相關(guān)。還有文獻(xiàn)報(bào)道Gal-1還在與腫瘤相關(guān)的微血管中發(fā)揮著重要作用，它能夠調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞間的相互作用，從而增加了腫瘤細(xì)胞的遷移能力[5].何小玲等人[6]應(yīng)用免疫組化的方法檢測遠(yuǎn)癌切端胃組織及胃癌組織中Gal-1的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)胃癌組織中Gal-1蛋白的表達(dá)顯著高于遠(yuǎn)癌切端胃組織中Gal-1蛋白的表達(dá)（P＜0.05），而胃癌組織中Gal-1蛋白的表達(dá)與性別、年齡、腫瘤部位、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分化程度無關(guān)，而在不同的腫瘤浸潤深度、TMN分期的胃癌組織中的Gal-1蛋白的表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。由此說明Gal-1在腫瘤的生長發(fā)展過程中具有明顯的促腫瘤生長的作用并且由于胃癌的分期越晚，Gal-1的表達(dá)越高，這也提示了Gal-1可能成為判斷胃癌惡性程度的指標(biāo)。他們還發(fā)現(xiàn)了胃癌組織中Gal-1 mRNA表達(dá)與性別、年齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分化程度無關(guān)，而在不同腫瘤浸潤深度、TMN分期的胃癌組織中Gal-1的mRNA的表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），這也說明了Gal-1可能成為判斷胃癌惡性程度的指標(biāo)。因此，Gal-1不僅僅有促進(jìn)腫瘤生長的能力，還能指導(dǎo)腫瘤惡性程度的判斷。在這一研究中，何小玲等人得出了胃癌組織中的Gal-1的微血管密度顯著高于遠(yuǎn)癌切端胃組織，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）而Gal-1的微血管密度在不同腫瘤浸潤、TMN分期、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌組織中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），并且還得出了遠(yuǎn)癌切端胃組織中Gal-1 mRNA表達(dá)與微血管密度無明顯相關(guān)性（r=0.106，P＞0.05），遠(yuǎn)癌切端胃組織中Gal-1 蛋白表達(dá)與微血管密度無明顯相關(guān)性（r=0.134，P＞0.05），而胃癌組織中Gal-1 mRNA表達(dá)與微血管密度之間具有相關(guān)性（r=0.360，P＜0.05），胃癌組織中Gal-1 蛋白表達(dá)與微血管密度之間有明顯相關(guān)性（r=0.619，P＜0.05），這說明了Gal-1可能會(huì)通過調(diào)節(jié)腫瘤血管的生長來促進(jìn)腫瘤的發(fā)展[6]。

2 半乳糖凝集素-9（Gal-9）

2.1 Gal-9的概述

Gal-9是一種β半乳糖苷凝集素，最早是從鼠的胚胎腎臟分離出來的。Gal-9像Gal-1，-3，-8一樣，以表達(dá)的不同程度廣泛分布于許多組織中[7]。它作為半乳糖凝集素家族成員之一，包含2個(gè)通過一條可變換長度的肽鏈相連接的CRD[11]。Gal-9的N-氨基端以晶體形式及溶解狀態(tài)形成二聚體，并且它的三圍結(jié)構(gòu)與我們所見的Gal-1、-2規(guī)范的雙重對稱的二聚體結(jié)構(gòu)不同[3]。Gal-9在人體組織中分布廣泛，它不僅較廣的分布于胰腺、胰島細(xì)胞、肝臟、扁桃體、腸管和多種免疫細(xì)胞中[2]，也在許多腫瘤組織中表達(dá)，且在腫瘤的微環(huán)境中Gal-9通過調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞及免疫細(xì)胞的生存、增殖與遷移對腫瘤免疫發(fā)揮著重要的作用[3]。

2.2 Gal-9與腫瘤的關(guān)系

Gal-9的生物學(xué)功能多樣，它具有誘導(dǎo)某些細(xì)胞粘附、聚集以及抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的特性。安寧等人[2]應(yīng)用免疫組織化學(xué)SABC的方法檢測肺腺癌、鱗癌組織及正常肺組織中的Gal-9的蛋白表達(dá)情況，Gal-9主要存在于細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞膜中，正常肺組織呈現(xiàn)強(qiáng)陽性染色（陽性率95%）；而肺癌組織免疫組化染色的陽性率卻比較低（陽性率 48%），x2檢驗(yàn)提示兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而運(yùn)用x2檢驗(yàn)單因素分析顯示Gal-9在肺癌組織中的表達(dá)與患者的年齡、性別、病理類型、不同分化程度及臨床分期等均無顯著相關(guān)，但卻與有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)（P=0.013，P＜0.05），從而得出肺癌組織與正常組織相比較，肺癌組織Gal-9的蛋白表達(dá)低于正常組織；而對于伴有遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)移的肺癌組織中的Gal-9蛋白的表達(dá)要低于不伴有遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)移的肺癌組織。這說明了Gal-9的表達(dá)在腫瘤細(xì)胞中與腫瘤的進(jìn)展呈負(fù)相關(guān)。張豐等人[8]通過應(yīng)用熒光實(shí)時(shí)定量PCR及免疫組織化學(xué)染色方法檢測45例手術(shù)切除的結(jié)直腸癌組織及20例正常結(jié)直腸上皮組織中的Gal-9的基因和蛋白的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌組織中Gal-9基因的檢出率為96%（43/45），相對表達(dá)量為19.80±17.37，而正常結(jié)直腸組織中的Gal-9基因的檢出率為100%，相對表達(dá)量為（45.34±43.81），二者具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.05），結(jié)直腸癌組織中的Gal-9蛋白表達(dá)陽性率為62%（28/45），而在正常組織中的Gal-9的蛋白表達(dá)陽性率為90%（18/20），二者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.05），并且Gal-9蛋白在結(jié)直腸癌組織中的表達(dá)與患者的年齡、性別、腫瘤浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分化程度、TMN分期及腫瘤生長部位無顯著相關(guān)（P＞0.05），而與腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)，發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的Gal-9蛋白的表達(dá)低于未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的腫瘤組織，兩者具有顯著相關(guān)性（P＜0.05），綜上所述，Gal-9在腫瘤組織中呈低表達(dá)，且與腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)，可成為腫瘤判斷進(jìn)展及預(yù)后的標(biāo)志物。

3 半乳糖凝集素-3（Gal-3）

3.1 Gal-3的概述

Gal-3作為細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外的凝集素，是一種31KDa的產(chǎn)物，而這被認(rèn)為是與位于細(xì)胞表面基質(zhì)上的糖蛋白的相互作用。Gal-3在許多細(xì)胞和組織中表達(dá)，例如胃腸道和呼吸道、腎臟及一些感覺神經(jīng)元上被激活的巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞及上皮細(xì)胞，且Gal-3也參與腫瘤形成、血管生成以及腫瘤轉(zhuǎn)移。細(xì)胞外的Gal-3介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，而細(xì)胞內(nèi)的Gal-3則調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和抗細(xì)胞凋亡，且調(diào)節(jié)細(xì)胞粘附功能，從而誘導(dǎo)細(xì)胞移行[9]。

3.2 Gal-3與腫瘤的關(guān)系

Gal-3在許多人類腫瘤細(xì)胞系中高度表達(dá)，例如甲狀腺、乳腺等腫瘤細(xì)胞中。

Pacis[10]等人通過應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法及免疫印跡分析來檢測前列腺癌、正常前列腺及前列腺上皮內(nèi)瘤變組織中Gal-3的表達(dá)，他們發(fā)現(xiàn)幾乎60%-70%的正常組織中檢測到Gal-3的異種表達(dá)，然而，在腫瘤II級(jí)中，前列腺癌及前列腺上皮內(nèi)瘤變組織中的Gal-3的表達(dá)明顯減少，但在這些樣本中僅僅有10.5%表達(dá)Gal-3，在腫瘤III期，盡管這種下調(diào)不是很明顯，但是有35%的前列腺上皮內(nèi)瘤變的組織Gal-3低表達(dá)，而有52%的腫瘤組織低表達(dá)，兩者具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）.這說明了在前列腺癌的組織中Gal-3的表達(dá)是呈負(fù)相關(guān)的，而在腫瘤分級(jí)Gal-3的下調(diào)模式是變化的，這表明了在前列腺癌的進(jìn)展中，Gal-3發(fā)揮著不同的作用。因此，腫瘤細(xì)胞異性程度越高，Gal-3在組織中的表達(dá)越少.

以上介紹了半乳糖凝集素家族中的Gal-1、Gal-3及Gal-9.它們與腫瘤的發(fā)展、轉(zhuǎn)移、侵襲及惡性程度均密切相關(guān)。半乳糖凝集素作為廣泛表達(dá)且高度保守的動(dòng)物凝集素，通過它們對于腫瘤細(xì)胞表面糖配體的結(jié)合活性，在腫瘤細(xì)胞-細(xì)胞間與腫瘤細(xì)胞-基質(zhì)間發(fā)揮著重要的生物學(xué)作用。一些半乳糖凝集素也被證實(shí)了主要通過細(xì)胞內(nèi)的相互作用來影響腫瘤細(xì)胞的生存、信號(hào)轉(zhuǎn)到細(xì)胞的增殖。在正常組織和腫瘤組織中半乳糖凝集素的不同表達(dá)水平開創(chuàng)了使用這些蛋白質(zhì)作為檢測癌癥進(jìn)展及決定患者的臨床預(yù)后的生物標(biāo)記的可能，且它們也有助于臨床工具的發(fā)展，以決定哪些患者最可能從治療中獲益。

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