四肢骨巨細(xì)胞 瘤的治療進(jìn)展

鄭金洋 莫日格樂(lè) 王躍文

四肢骨巨細(xì)胞 瘤的治療進(jìn)展

鄭金洋 莫日格樂(lè) 王躍文*

四肢骨巨細(xì)胞瘤是一種潛在惡性病變，以往采用刮除植骨術(shù)或骨水泥填充為主要治療手段，其中磷酸鈣骨水泥被認(rèn)為是一種理想的填充材料。對(duì)于腫瘤巨大，保留關(guān)節(jié)困難者采用瘤段切除人工假體置換術(shù)可使局部復(fù)發(fā)率得到有效控制。藥物方面，雙膦酸鹽類(lèi)藥物和狄諾塞麥的使用使其治療出現(xiàn)巨大進(jìn)展。狄諾塞麥作為一種最新上市藥物，對(duì)于骨巨細(xì)胞瘤的治療效果良好，使用該藥有望進(jìn)一步控制骨巨細(xì)胞瘤手術(shù)前后復(fù)發(fā)，提高治愈率。對(duì)于腫瘤巨大，難以保留關(guān)節(jié)者，今后是否可采用刮除植骨+狄諾塞麥治療的方式，保留關(guān)節(jié)，減少人工關(guān)節(jié)的使用，提高效費(fèi)比，值得期待。

骨巨細(xì)胞瘤；治療；進(jìn)展

骨巨細(xì)胞瘤（Giant cell tumor,GCT）是常見(jiàn)的原發(fā)性骨腫瘤。1940年Jaffe等[1]首次描述該腫瘤，根據(jù)巨細(xì)胞數(shù)量及基質(zhì)細(xì)胞的組織學(xué)特征，將 GCT分為Ⅰ級(jí)，良性腫瘤；Ⅱ級(jí)，中間型；Ⅲ級(jí)，惡性?；谠撃[瘤局部侵襲性強(qiáng)，具有潛在惡性?xún)A向，組織學(xué)無(wú)惡變即可發(fā)生轉(zhuǎn)移，用病理組織學(xué)來(lái)指導(dǎo)治療是不可靠的。所以Campanacci等[2]依據(jù)X線(xiàn)表現(xiàn)，將GCT分為：I級(jí)，非活躍；II級(jí)，活動(dòng)性；III級(jí)，侵襲性。WHO骨腫瘤分類(lèi)中將GCT描述為“一種侵襲性的潛在惡性病變”，2013年對(duì)GCT重新分類(lèi)時(shí)分為普通GCT和惡性GCT[3]。隨著研究的進(jìn)展，對(duì)GCT的認(rèn)識(shí)不斷加深，對(duì)其認(rèn)識(shí)上比較一致的是，腫瘤組織由單核的基質(zhì)細(xì)胞與多核巨細(xì)胞以及基質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成[4]。但是該腫瘤的具體來(lái)源尚不清楚，多數(shù)研究?jī)A向于GCT來(lái)源于骨髓中未分化的間充質(zhì)細(xì)胞。

WHO統(tǒng)計(jì)GCT占原發(fā)骨腫瘤的8.36%，占良性骨腫瘤的18%左右。在美國(guó)GCT的發(fā)病率為千萬(wàn)分之一到六，而澳大利亞、日本和瑞典約為百萬(wàn)分之一[5]。我國(guó)積水潭醫(yī)院[6]報(bào)道，GCT占原發(fā)骨腫瘤的16%，好發(fā)年齡20～50歲，50歲以上約占9%～13%，約10%～15%的病例發(fā)生于20歲以?xún)?nèi)，未成年人極少，骨骺未閉者更是罕見(jiàn)。女性發(fā)病率略高，男∶女為1.0∶1.3～1.5[7]。GCT好發(fā)于四肢長(zhǎng)骨的干骺端，常為單發(fā)，尤以股骨遠(yuǎn)端和脛骨近端多見(jiàn)；也可發(fā)生于中軸骨骼（10%）和手腳骨（5%）等部位。

GCT的治療以手術(shù)切除為主，加或不加輔助治療。盡可能完整切除或徹底刮除加輔助治療，達(dá)到治愈腫瘤及保留良好肢體功能的目的。GCT治療后局部復(fù)發(fā)率約18%～50%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率約5%，肉瘤變率約1%～3%[8]。9%～30%[9]的病例在首次就診時(shí)已發(fā)生病理性骨折，增加了術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。手術(shù)治療方法多，沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的方案,臨床上各種方法的選擇主要是根據(jù)術(shù)者的個(gè)人經(jīng)驗(yàn)和習(xí)慣[10]。新的方法不斷涌現(xiàn)，本文就GCT研究和治療的最新進(jìn)展做一簡(jiǎn)述。

1 刮除滅活填塞術(shù)

基于GCT的性質(zhì)，發(fā)病年齡低等因素，為最大限度的保留關(guān)節(jié)，保存患肢功能，刮除滅活填塞治療方案被廣泛接受[11]。但刮除填塞術(shù)后的復(fù)發(fā)率較高，經(jīng)典的簡(jiǎn)單刮除植骨術(shù)不做瘤腔處理，術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá) 20%～50%，尤其是GCT伴病理性骨折的患者，術(shù)后復(fù)發(fā)率更高，大部分在術(shù)后2年內(nèi)復(fù)發(fā)[12]。

隨著研究的進(jìn)展，GCT刮除后瘤腔處理方法的改進(jìn)，如應(yīng)用酚溶液、液氮或無(wú)水乙醇、高速磨切、冷凍或熱治療、射頻消融以及微波滅活等使復(fù)發(fā)率明顯下降。McGough[13]、Lin等[14]研究在病灶刮除后以磨鉆磨除瘤腔內(nèi)壁的方法，使局部復(fù)發(fā)率下降到了12%左右。Saiz等[15]報(bào)道采用刮除、石碳酸處理瘤腔內(nèi)壁的方法治療40例GTC，局部控制率為88%，8%出現(xiàn)并發(fā)癥（關(guān)節(jié)炎2例，骨折1例）；但對(duì)于合并病理性骨折的GCT患者，有文獻(xiàn)報(bào)道，運(yùn)用或者不運(yùn)用液氮、苯酚處理瘤腔后，局部復(fù)發(fā)率仍較高，達(dá)到了12%～65%[16]。Komigams[17]研究報(bào)告：GCT對(duì)高溫非常敏感，60℃持續(xù)10min可以有效殺傷瘤細(xì)胞。利用骨水泥聚合放熱可達(dá)107℃，能夠殺滅瘤細(xì)胞的特點(diǎn)，使用骨水泥填塞瘤腔的方式越來(lái)越受到推崇。朱貞澍等[18]應(yīng)用病灶清除骨水泥填充術(shù)治療病理I、II級(jí)GCT患者55例，經(jīng)5～10年隨訪，除3例復(fù)發(fā)外，余52例無(wú)復(fù)發(fā)，肢體功能得以保留。這個(gè)方法到目前為止仍然是較好治療選擇之一。Hernndez等[19]對(duì)骨水泥填充瘤腔進(jìn)行了多種改進(jìn)，增加了丙烯酸酯類(lèi)骨水泥的生物力學(xué)和生物相容性，但其無(wú)法被吸收的缺點(diǎn)至今仍無(wú)法改變，導(dǎo)致肢體使用過(guò)程中，骨水泥充填的瘤腔壁破裂、骨折、關(guān)節(jié)功能喪失或需二次手術(shù)去除骨水泥，再植骨的缺陷仍然存在。而磷酸鈣骨水泥是一種具有生物活性的骨水泥材料，具有可吸收及誘導(dǎo)成骨的特點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)[20]，磷酸鈣骨水泥在術(shù)后12個(gè)月有64%～77%被新生骨組織替代，與異體骨植入的替代過(guò)程類(lèi)似。目前磷酸鈣骨水泥是一種較理想的填充材料。

2 瘤段切除重建術(shù)

瘤段切除重建術(shù)可完整切除腫瘤，降低復(fù)發(fā)率。重建方式有同種異體骨半關(guān)節(jié)移植術(shù)、人工腫瘤關(guān)節(jié)置換術(shù)。文獻(xiàn)報(bào)道，膝關(guān)節(jié)周?chē)鶪CT伴病理性骨折的治療方案中，瘤段切除，異體關(guān)節(jié)或人工腫瘤型關(guān)節(jié)假體置換術(shù)仍然是較好選擇或最后選擇[21]，其術(shù)后復(fù)發(fā)率僅為 0% ～12%[22]。但是Biau等[23]研究發(fā)現(xiàn)，股骨GCT膝關(guān)節(jié)腫瘤假體置換術(shù)后，假體中位生存期為130個(gè)月，而脛骨近端GCT膝關(guān)節(jié)腫瘤假體中位生存期為117個(gè)月。雖然人工腫瘤關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者能恢復(fù)早期活動(dòng)、關(guān)節(jié)穩(wěn)定及負(fù)重，提高生活質(zhì)量并保持膝關(guān)節(jié)外形。但假體感染、脫位、松動(dòng)、斷裂及假體周?chē)钦鄣?，可顯著降低假體生存率[24]，很多患者面臨假體翻修。同種異體半關(guān)節(jié)移植術(shù)并發(fā)癥多，關(guān)節(jié)生存期短，存在著感染率高，異體骨吸收，爬行替代難，骨折率高等缺點(diǎn)，更因?yàn)楫愺w半關(guān)節(jié)置換后長(zhǎng)時(shí)間外固定等因素，關(guān)節(jié)功能較人工關(guān)節(jié)置換術(shù)差，有棄用的傾向。

3 藥物輔助治療

3.1 雙膦酸鹽

GCT是破骨介導(dǎo)的溶骨性病變，應(yīng)用雙膦酸鹽可抑制破骨細(xì)胞的骨吸收，促進(jìn)病灶中骨形成來(lái)治療 GCT。近年來(lái)，二膦酸鹽對(duì)破骨細(xì)胞介導(dǎo)骨吸收的抑制、延緩破骨細(xì)胞生成、誘導(dǎo)其凋亡等作用已經(jīng)得到臨床證實(shí)[25]。鄭小飛等通過(guò)雙膦酸鹽誘導(dǎo)GCT細(xì)胞凋亡的實(shí)驗(yàn)研究[26]，雙膦酸鹽對(duì)GCT超微結(jié)構(gòu)的影響及細(xì)胞組織化學(xué)變化的研究[27]，唑來(lái)膦酸誘導(dǎo)骨巨細(xì)胞瘤基質(zhì)細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化的實(shí)驗(yàn)研究[28]證實(shí)，第三代雙膦酸鹽-唑來(lái)膦酸鹽在GCT患者中的應(yīng)用可發(fā)揮類(lèi)似輔助化療效果，抑制腫瘤細(xì)胞形成與生長(zhǎng)，進(jìn)而降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。Tse教授[29]報(bào)道24例GCT，術(shù)前2療程及腫瘤切除術(shù)后3個(gè)月的持續(xù)雙膦酸鹽治療，經(jīng)過(guò)平均48個(gè)月的隨訪，其復(fù)發(fā)率由對(duì)照組30%降至治療組的4.2%。3.2狄諾塞麥

2013年1月，Derbel等[30]首次報(bào)道1例38歲男性甲狀軟骨GCT患者經(jīng)應(yīng)用狄諾塞麥治療后獲痊愈的消息。狄諾塞麥?zhǔn)轻槍?duì)包括GCT疾病靶向轉(zhuǎn)化研究的典范。發(fā)表于Lancet雜志上的一項(xiàng)研究表明，狄諾塞麥可以增加腫瘤對(duì)治療的反應(yīng)以及降低手術(shù)治療所帶來(lái)的并發(fā)癥，因此，對(duì)于GCT患者而言，狄諾塞麥可以作為一種新的治療方案；近期一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)研究[31]選擇無(wú)法手術(shù)或接受挽救手術(shù)的 GCT患者作為入組對(duì)象，結(jié)果證實(shí)狄諾塞麥耐受性好，疾病進(jìn)展控制率達(dá)99%，降低了手術(shù)需求。還有報(bào)道[32]顯示，接受狄諾塞麥治療的GCT患者中出現(xiàn)90%腫瘤壞死。這些研究提示，對(duì)于侵襲性GCT病例中不適合手術(shù)或手術(shù)部位較復(fù)雜者，術(shù)前狄諾塞麥治療可以使手術(shù)操作更簡(jiǎn)單。

2013年6月，經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)，狄諾塞麥在美國(guó)開(kāi)始用于不能手術(shù)切除或手術(shù)切除后會(huì)有嚴(yán)重并發(fā)癥的成人以及骨骼發(fā)育成熟的GCT患者[33]。2014年9月，歐洲藥品管理局（EMA）也批準(zhǔn)了狄諾塞麥用于GCT患者的治療[34]。該藥FDA和EMA批準(zhǔn)用于GCT治療的唯一藥物。

狄諾塞麥用于GCT治療的推薦劑量是120mg，每4周一次，在上臂、大腿或腹部皮下注射；在用藥的第1個(gè)月中，第8天和15天應(yīng)額外給予120mg狄諾塞麥。當(dāng)需要治療或預(yù)防低鈣血癥時(shí)應(yīng)給予鈣和維生素D[33,34]。

關(guān)于狄諾塞麥安全性問(wèn)題，在第一階段研究中，89%的患者經(jīng)歷不良事件，最常見(jiàn)的不良事件是下肢疼痛，腰背痛和頭痛，1個(gè)案例中出現(xiàn)顎骨壞死[35]。在第二期研究中，應(yīng)用狄諾塞麥至少1個(gè)劑量患者中，有84%報(bào)告出現(xiàn)1個(gè)不良事件。常見(jiàn)的不良事件包括關(guān)節(jié)痛，頭痛，惡心和疲勞。高鈣血癥的發(fā)生率為5%，其中沒(méi)有一個(gè)被判定為嚴(yán)重，頜骨壞死的發(fā)生率為1%[36]。

目前對(duì)狄諾塞麥用于原發(fā)性GCT年輕患者的最佳用法和長(zhǎng)期影響尚不清楚[37]，進(jìn)一步優(yōu)化使用這一種藥物還需要精心的研究。

4 其他治療

GCT的治療很少采用截肢術(shù)，只有在腫瘤發(fā)生肉瘤變，關(guān)節(jié)假體置換術(shù)后關(guān)節(jié)周?chē)畈扛腥?，無(wú)法徹底控制感染時(shí)才考慮截肢術(shù)。在手術(shù)切除不易操作或切除后殘留以及術(shù)后對(duì)功能影響過(guò)大者（如椎體骨巨細(xì)胞瘤），可采用放射治療，有一定療效。報(bào)告顯示，放療5年局部控制率約為80%和62%～90%不等[38,39]。值得關(guān)注的是，放療可誘導(dǎo)（二次）惡性轉(zhuǎn)化，惡性轉(zhuǎn)化的報(bào)道風(fēng)險(xiǎn)在0%～5%[40,41]。

5 總結(jié)及展望

綜上，在刮除腫瘤手術(shù)中聯(lián)合采用物理方法擴(kuò)大切除范圍，應(yīng)用物理或化學(xué)方法滅活瘤腔，可明顯提高療效，降低復(fù)發(fā)率。瘤段切除，人工假體或異體半關(guān)節(jié)置換術(shù)應(yīng)用于瘤體直徑大，伴有骨折，腫瘤侵入關(guān)節(jié)的病例，有降低復(fù)發(fā)率的優(yōu)點(diǎn)，是一個(gè)不錯(cuò)的選擇，但其缺陷仍然巨大，不能令人滿(mǎn)意。隨著藥物治療研究的進(jìn)展，尤其是狄諾塞麥的應(yīng)用，可望在不久，改變GCT患者的治療模式。使GCT刮除滅活+瘤腔植骨+狄諾塞麥治療這一綜合治療方案在將來(lái)可能成為更好的選擇，應(yīng)該是GCT綜合治療研究及應(yīng)用方向。尤其使人工關(guān)節(jié)的使用范圍趨于縮小，可有效避免人工腫瘤假體置換后的多種并發(fā)癥。根據(jù)患者的年齡，身體條件及臨床和影像學(xué)資料等，考慮復(fù)發(fā)率、術(shù)后關(guān)節(jié)功能、術(shù)后并發(fā)癥等因素，把握手術(shù)適應(yīng)癥，制定個(gè)體化的治療方案，降低復(fù)發(fā)率，減少并發(fā)癥，獲得滿(mǎn)意的治療效果。

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Advances in treatment of giant cell tumor of bone in limbs

ZhengJinyang,Morigele,Wang Yuewen.
Department of Orthopedics,the Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University,Huhhot Inner Mongolia,010050,China

Giant cell tumor(GCT)of bone is a potentially malignant lesions.Curettage with bone graft or bone cement fillingis the mostcontemporaryprocedure totreatGCT.Calcium phosphatebone cement is anidealfilling material.Tumor resection and artifical prosthesis replacement can effectively controlled the local recurrence rate for those huge GCT.Bisphosphonate drugs and Denosumab make tremendous progress in the treatment of GCT.Denosumab is the latest listing of a drug to treatment GCT and have a good effect.Before and after surgery of GCT,using Denosumab can be further controlled relapse,improve the cure rate.Curettage with bone graft unite Denosumab probably is a new treatment pattern for GCT.This pattern can reserve joint,reduce the use of artifical joint and improve cost-effectiveness.

Giant cell tumor;Therapy;Progress

R738.1

B

10.3969/j.issn.1672-5972.2016.04.020

swgk2015-11-00219

鄭金洋（1986-）男，在讀碩士研究生。研究方向：骨外科。

*[通訊作者]王躍文（1962-）男，本科，教授，碩士研究生導(dǎo)師，主任醫(yī)師。研究方向：骨腫瘤研究、骨關(guān)節(jié)研究。

2015-11-02）

內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古呼和浩特010050