子癇前期的預(yù)測

龔 晗，曾曉玲*，雷后康

（貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，貴州 貴陽 550001）

子癇前期的預(yù)測

龔 晗，曾曉玲*，雷后康

（貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，貴州 貴陽 550001）

子癇前期是妊娠期特有的疾病，臨床表現(xiàn)有高血壓、蛋白尿等，容易引起孕婦妊娠不良，甚至?xí){到母子的安全。因此，對(duì)子癇前期有效預(yù)測并進(jìn)行預(yù)防具有重要意義。眾多學(xué)者致力于預(yù)測子癇前期的研究，以期早預(yù)測、早干預(yù)，降低母嬰的發(fā)病率及病死率。本文從臨床評(píng)估、血清學(xué)指標(biāo)、分子生物學(xué)、超聲多普勒等方面綜述各種指標(biāo)在子癇前期篩查中的應(yīng)用價(jià)值。

子癇前期；血清學(xué)；超聲；預(yù)測

目前關(guān)于子癇前期的病因尚未查明，部分學(xué)者將其稱之為“胎盤病”，認(rèn)為引起疾病的病因包括炎癥免疫過渡活性化、宮內(nèi)血管組織出現(xiàn)破損、遺傳因素導(dǎo)致以及孕婦營養(yǎng)不良等。本病是孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒病死率升高的的主要原因，早期預(yù)測及一級(jí)預(yù)防能有效降低妊娠后期發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。本文預(yù)測指標(biāo)包括臨床評(píng)估、血清學(xué)指標(biāo)、分子生物學(xué)、超聲多普勒指標(biāo)等。

1 子癇前期的預(yù)測

1.1 臨床評(píng)估

子癇前期危險(xiǎn)因素包括初次妊娠、既往子癇前期病史、分娩間隔時(shí)間≥10年、年齡≥40歲、體重指數(shù)（BMI）≥35、子癇前期家族史（母親或姐妹）、舒張壓≥80 mmHg（首次產(chǎn)檢登記）、孕早期尿蛋白定量≥0.3 g/24 h或持續(xù)存在[隨機(jī)尿蛋白≥（+）2次及以上]、多胎妊娠、潛在的內(nèi)科疾病包括高血壓、腎臟疾病、糖尿病史、抗磷脂抗體陽性及自身免疫性疾病等。因此應(yīng)對(duì)該類人群加強(qiáng)孕前及孕期保健[1]。故臨床防范子癇前期要認(rèn)真分析影響發(fā)病的母體因素和孕期因素。

1.2 母體血清生物學(xué)標(biāo)記物

1.2.1 PE篩查中唐氏篩查指標(biāo)的應(yīng)用價(jià)值

目前唐氏篩查已經(jīng)普遍被運(yùn)用在孕婦產(chǎn)前常規(guī)檢查中。瓦爾德曾對(duì)卵巢疾病進(jìn)行了詳細(xì)的對(duì)照研究分析，其內(nèi)容為在孕期15～20周期采取孕婦的血清樣本，研究結(jié)果表明病患組中的子癇前期患者血清中的聯(lián)合抑制素A與β-HCG都出現(xiàn)了明顯的升高，相反uE3值則出現(xiàn)了明顯的降低，最后AFP值則未出現(xiàn)明顯的變化，通過對(duì)以上四個(gè)指標(biāo)作為篩選子癇前期的篩選指標(biāo)，可以發(fā)現(xiàn)其假陽性率為6%、敏感性則為35%。β-HCG作用機(jī)制如下：PE患者由于細(xì)胞滋養(yǎng)層及滋養(yǎng)細(xì)胞數(shù)量顯著分化，導(dǎo)致胎盤血流灌注不足、缺血缺氧，并引起滋養(yǎng)細(xì)胞層增生，且這些細(xì)胞迅速變?yōu)楹象w滋養(yǎng)細(xì)胞，促使β-HCG產(chǎn)生增多[3]。綜上所述將唐氏篩選作為子癇前期的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，具有高效、便捷的巨大作用。

1.2.2 PE篩查中胰島素抵抗指標(biāo)的應(yīng)用價(jià)值

很多學(xué)者都普遍認(rèn)為TNF-α導(dǎo)致的胰島素水平紊亂是EP患者前期的主要癥狀。里爾在其研究中曾經(jīng)發(fā)現(xiàn)EP患者前期的TNF-α濃度在孕期12～15周會(huì)顯著的提升。SHBG即性激素結(jié)合蛋白，其主要功能為調(diào)節(jié)人體內(nèi)的性激素平衡以及對(duì)胰島素分泌起到抑制的作用，因此SHBG水平與胰島素的水平有密切的關(guān)系，EP患者出現(xiàn)SHBG水平偏低的狀況則表明其體內(nèi)胰島素抑制水平降低，也是PE篩選的重要指標(biāo)。但是SHBG水平在孕期13～15周并不具有明顯的篩選價(jià)值。

1.2.3 PP13在PE篩查中的應(yīng)用價(jià)值

胎盤蛋白13（PP13）是1983年生物學(xué)家Bohn在胎盤組織中發(fā)現(xiàn)的蛋白，其發(fā)現(xiàn)讓PP13成為胎盤蛋白中的第56種蛋白質(zhì)，研究表明PP13可以有效的促進(jìn)胎盤細(xì)胞增殖與構(gòu)建胎盤微環(huán)境方面有著十分重要的作用。子宮螺旋小動(dòng)脈的損壞是EP患者的致病因素之一，關(guān)于PP13的研究表明，其主要由胎盤內(nèi)的合體細(xì)胞生成，而且對(duì)子宮螺旋血管的重鑄有著十分重要的功能。因此PP13可以作為胎盤異性的表達(dá)蛋白，PP13出現(xiàn)異常則表明子宮螺旋血管重鑄功能出現(xiàn)異常，是EP篩選中的重要指標(biāo)之一。Spencer等[6]發(fā)現(xiàn)，在孕晚期發(fā)生PE的婦女，在孕期12～13周之其PP13含量要明顯的低于普通孕婦，而在孕期13周之后逐漸的回升到正常水平。Khalil等[7]通過巣式對(duì)照試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，EP高?；颊咂銹P13濃度明顯的要低于正常孕婦的濃度，當(dāng)MOM值為0.54時(shí)作為PP13的分割時(shí)期，當(dāng)假陽性率為11%，預(yù)測早期EP患者的敏感度為70%，38周之前預(yù)測EP患者的敏感度為60%，39周之前預(yù)測EP患者的敏感度為43%，40周之前預(yù)測EP患者的敏感度為50%，這表明PP13可以作為EP篩選的指標(biāo)之一，特別是前期預(yù)測有著十分顯著的效果。

1.2.4 sFlt-1在PE篩查中的應(yīng)用價(jià)值

部分研究表明，孕婦胎盤在缺氧的狀況之下，可能會(huì)刺激大量的可溶性血管皮因子的受體1（sFlt-1）。sFlt-1可以與胎盤生長因子（PIGF）及血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）相互組合而產(chǎn)生功能，其共同阻斷VEGF的生物活性，抑制血管的修復(fù)生存對(duì)血管皮內(nèi)組織的存活有著十分重要的作用，而這些生物活性物質(zhì)有可能導(dǎo)致胎盤血管功能出現(xiàn)失常。關(guān)于sFlt-1與VEGF功能關(guān)系的研究，已經(jīng)在國內(nèi)外如火如荼的進(jìn)行。Nagamatsu等[8]通過實(shí)驗(yàn)檢測EP患者胎盤與血清當(dāng)中的sFlt-1水平，并與正常的孕婦進(jìn)行比較分析，發(fā)現(xiàn)EP患者的胎盤與血清當(dāng)中的sFlt-1表達(dá)水平比普通孕婦有著明顯的提高，因此sFlt-1可以作為PE篩選的指標(biāo)之一。

1.2.5 PAPP-A在PE篩查中的應(yīng)用價(jià)值

妊娠相關(guān)性血漿蛋白A（PAPP-A）即胎盤合體滋養(yǎng)細(xì)胞所分泌的蛋白質(zhì)，在孕期4～6周可以在孕婦的胎盤當(dāng)中檢測出來，隨著孕期的增長PAPP-A的含量也會(huì)逐漸的升高，其可作為預(yù)測和診斷PE的一個(gè)生化指標(biāo)。Anderson等[9]通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，EP患者的PAPP-A的含量比正常孕婦含量要高出血多，其作為預(yù)測前期PE患者的敏感度高度25%，如果在結(jié)合其他預(yù)測指標(biāo)，其前期預(yù)測PE患者的敏感度將會(huì)達(dá)到80%左右。

1.3 miRNA在PE篩查中的應(yīng)用價(jià)值

miRNA即由人體內(nèi)生的長度約為20～25個(gè)的核苷酸小型RNA，其對(duì)人體內(nèi)細(xì)胞的調(diào)節(jié)有著豐富的作用。每一個(gè)miRNA都會(huì)有多種靶基因，但是 多個(gè)miRNA可以共同調(diào)節(jié)一個(gè)基因。Pineles BL[10]通過研究實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，用特定的PCR技術(shù)發(fā)現(xiàn)PE患者體內(nèi)的miRNA表現(xiàn)出異常的表達(dá)。幾年之后在Zhang Y[11]的研究實(shí)驗(yàn)中進(jìn)一步重復(fù)驗(yàn)證了這一結(jié)果，而且發(fā)現(xiàn)PE患者體內(nèi)的miRNA異常表達(dá)與PE嚴(yán)重程度有著密切的關(guān)系，PE患者的病情越重，其miRNA的異常表達(dá)越嚴(yán)重，這表明miRNA可以作為PE曬雪的指標(biāo)之一。miRNA通過調(diào)控靶基因表達(dá)的具體作用尚未讀出較為明確的研究結(jié)果，所以miRNA作為PE篩選的指標(biāo)屬于一個(gè)新的領(lǐng)域，國內(nèi)外的學(xué)者通過長時(shí)間的研究試圖闡明miRNA調(diào)控靶基因的表達(dá)在PE篩選中的具體作用。

1.4 多普勒超聲檢查在PE篩查中的應(yīng)用價(jià)值

多普勒超聲檢查是一種侵入母體的一種血液動(dòng)力學(xué)檢查手段。多普勒超聲檢測中的彩色多普勒可以快速的分析出母體子宮內(nèi)的血管指標(biāo)與波動(dòng)峰值，所檢查出的指數(shù)包括，子宮動(dòng)脈血管的舒張、收縮、流速以及搏動(dòng)指數(shù)、抵抗指數(shù)（RI）或血流頻譜中的舒張?jiān)缙谇雄E特征性波形。使用多普勒超聲檢測可以客觀準(zhǔn)確的測量出母體子宮動(dòng)脈血管的血流阻力指數(shù)，對(duì)母體胎盤的供血指數(shù)做出客觀的評(píng)估。大量的研究表明，孕婦妊娠之前子宮內(nèi)的活性與血管的重功能有著十分密切的關(guān)系，胎兒的生命狀況也與母體對(duì)胎盤的供血 量有著十分密切的關(guān)系，胎盤血管的血流阻力狀況是維持胎盤微環(huán)境的重要因素。EP患者的子宮動(dòng)脈血管的重建功能與正常孕婦相比，前者功能明顯的下降，胎盤合體滋養(yǎng)細(xì)胞對(duì)子宮螺旋血管的侵蝕作用也冥想的下降，其僅僅停留在對(duì)表層肌體組織的侵蝕，并未對(duì)肌層進(jìn)行深入的纖維進(jìn)行深入的改造；在加上全身小動(dòng)脈的痙攣以及血管的狹窄，更加容易導(dǎo)致子宮血管血流受阻，在子宮血管舒張期間其流速會(huì)明顯的下降，PE患者的子宮動(dòng)脈血管的流速呈現(xiàn)高阻低排的特點(diǎn)，這導(dǎo)致PE患者子宮動(dòng)脈血管的舒張、收縮、流速以及搏動(dòng)指數(shù)明顯的上升。大量的臨床研究表明，使用多普勒超聲檢查可以有效的預(yù)測PE的發(fā)生。甄子怡等[12-13]研究發(fā)現(xiàn)，孕20～24周時(shí)高危組的子宮動(dòng)脈S/D、PI和RI值較對(duì)照組明顯增高。

2 結(jié) 語

綜上所述，子癇前期發(fā)病與胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞淺著床及全身血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷相關(guān)，但是PE病因的多樣性與復(fù)雜性并不能通過單一的篩選方式進(jìn)行具體的診斷。目前關(guān)于PE的臨川診斷中，被廣泛使用的篩選手段包括妊娠聯(lián)合高危因素、多普勒超聲檢測以及母體血清指標(biāo)組合在一起的預(yù)測篩選模型，而且之一模型對(duì)早期PE的預(yù)測較為準(zhǔn)確。這也與EP病因復(fù)雜的病歷改變理論保持了高度的一致性。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，關(guān)于PE的研究也會(huì)更加的深入，PE篩選的指標(biāo)也在不斷的增多，希望不久能找到更加理想的預(yù)測子癇前期方法。

[1] 楊 孜.子癇前期綜合征胎盤介導(dǎo)相關(guān)因素預(yù)警、早期發(fā)現(xiàn)及臨床處理選項(xiàng)[J]. 中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志,2016,32(4):302-308.

[2] Wald NJ, Bestwick JP, George LM ,et al. Screening for preeclampsia using serum placental growth factor and en-doglin with Down's syndrome Quadruple test markers[J].J Med Screen,2012, 19(2):60-67 .

[3] 李 勤,朱麗君,余臘梅.孕晚期孕婦血清β-HCG與早發(fā)型重度子癇前期關(guān)系研究[J].中國婦幼保健,2012,27(18):2734-2736.

[4] Ho H N. Circulating Angiogenic Factors and the Risk of Preeclampsia-NEJM[J]. New England Journal of Medicine, 2014.

[5] Mütze S, Rudnik-Sch?neborn S, Zerres K, et al. Genes and the preeclampsia syndrome.[J]. Journal of Perinatal Medicine, 2015, 36(1):38-58.

[6] Sircar M, Thadhani R, Karumanchi S A. Pathogenesis of preeclampsia.[J]. Current Opinion in Nephrology & Hypertension, 2015, 24(2):131-8.

[7] Karumanchi W P M S A. Molecular mechanisms of preeclampsia[J]. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine, 2015, 5(10):298343-298343.

[8] Redman C W, Sargent I L, Staff A C. IFPA Senior Award Lecture: making sense of pre-eclampsia - two placental causes of preeclampsia?[J]. Placenta, 2014, 35(2):20–25.

[9] Anderson UD, Olsson MG ,Kristensen KH,Akerstrom B, Hansson SR. Review: Biochemical markers to predict preeclampsia. Placenta. 2012:42-47.

[10] Garg A X, Nevis I F, Mcarthur E, et al. Gestational hypertension and preeclampsia in living kidney donors.[J]. New England Journal of Medicine, 2015, 372(2):1468-70.

[11] Y.Zhang,M.Fei,G.Xue et al.Elevated levels of hypoxia-inducible microRNA-210 in pre-eclampsia: new insights into molecular mechanisms for the disease. J Cell Mol Med,2012,16(2):249-259.

[12] 甄子怡,龔 煒.彩色多普勒檢測子宮動(dòng)脈預(yù)測妊高征的價(jià)值研究[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志,2009,17( 11):60-61.

[13] Aljameil N, Aziz K F, Fareed K M, et al. A Brief Overview of Preeclampsia[J]. Journal of Clinical Medicine Research,2014,6(6):1-7.

本文編輯：徐 陌

R714.244

A

ISSN.2095-8803.2016.20.115.02

貴陽市科技局課題（筑科合同【2012103】30號(hào)）

曾曉玲，E-mail：76690085@qq.com