低密度脂蛋白膽固醇與跟腱厚度相關(guān)性的初步臨床研究

林玲，王蓓，潘麗麗，何成毓，萬象新，鄭志昂，黃正新，鄒朝寶，符明昌

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低密度脂蛋白膽固醇與跟腱厚度相關(guān)性的初步臨床研究

林玲，王蓓，潘麗麗，何成毓，萬象新，鄭志昂，黃正新，鄒朝寶，符明昌

編者按 本研究觀察低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）與跟腱厚度的相關(guān)性，屬探索性觀察。事實上，既往研究已證實，部分家族性高膽固醇血癥患者因膽固醇在跟腱沉積致炎癥反應(yīng)后可導(dǎo)致跟腱增厚。但在普通人群中，LDL-C是否與跟腱厚度相關(guān)值得探討，本研究為此領(lǐng)域的探索性研究，系本刊刊出本文的初衷。值得指出的是，該研究樣本量過小，缺乏一定數(shù)量的家族性高膽固醇血癥患者的觀察，也未考慮年齡、性別、運動、既往外傷史等諸多因素對跟腱厚度的影響，其局限性顯而易見，其結(jié)果有待大樣本、多中心研究證實。

摘要

關(guān)鍵詞脂蛋白類，LDL；跟腱；黃瘤??；放射攝影術(shù)

作者單位：572000 海南省三亞市，海南省農(nóng)墾三亞醫(yī)院 心內(nèi)科（林玲、潘麗麗、何成毓、黃正新），放射科 （萬象新、鄒朝寶），檢驗科（鄭志昂、符明昌）；廣州醫(yī)科大學(xué) 研究生學(xué)院（王蓓）

Preliminary Research for the Relationship Between Serum Levels of Low Density Lipoprotein Cholesterol and Achilles Tendon Thickness

LIN Ling, WANG Bei, PAN Li-li, HE Cheng-yu, WAN Xiang-xin, ZHENG Zhi-ang, HUANG Zheng-xin, ZOU Chao-bao, FU Ming-chang.
Department of Cardiology, Hainan Province Nongken Sanya Hospital, Sanya (572000), Hainan, China
Corresponding Author: LIN Ling, Email: linl6@163.com

Abstract

Objective: To analyze the relationship between the serum levels of low density lipoprotein cholesterol (LDL-C) and achilles tendon thickness (ATT).

Methods: We studied 154 patients with high serum level of LDL-C (LDL-C ≥ 3.37 mmol/L) from 2014-03 to 2015-03, the patients were at (18-75) years of age.According to 《Guidelines on Prevention and Treatment of Blood Lipid Abnormality in Chinese Adults 2007》, the patients were divided into 2 groups: Borderline high LDL-C (3.3-4.12 mmol /L) group n=50 and High LDL-C (≥4.14 mmol/L) group, n=104; in addition, there was a Normal control group (LDL-C <3.37 mmol/L), n=51.ATT values were measured by standard digital radiography and the results were compared among 3 groups; the relationship between serum levels of LDL-C and ATT was studied.

Results: ATT levels in High LDL-C group (9.42 ± 3.63) mm was higher than Borderline high group (8.24±1.73) mmand Normal control group (6.05±0.28)mm, all P<0.05.The liner correlation coefficient of serum level of LDL-C and the mean ATT was (r=0.346, P<0.001).

Conclusion: Our preliminary research showed that the higher serum level of LDL-C associated with thicker ATT, they had positive correlation.This phenomenon should be further confirmed by large sample and multi-center investigation.

Key words Lipoproteins, LDL; Achilles tendon; Xanthomatosis; Radiography

(Chinese Circulation Journal, 2016,31:132.)

血清膽固醇水平升高會導(dǎo)致皮膚和肌腱黃色瘤的出現(xiàn)[1]，這種表現(xiàn)在家族性高膽固醇血癥（FH）患者中尤為明顯[2-4]。跟腱作為全身最厚最強壯的肌腱[5]，位置表淺，測量方便，跟腱黃色瘤早期表現(xiàn)為跟腱增厚。早在1992年，Ebeling等[6]發(fā)現(xiàn)，雜合子型FH患者中血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平與跟腱厚度（ATT）呈正相關(guān)，日本2012年《FH管理指南》[7]也將ATT作為FH的診斷指標之一。但對于不同分級范圍的血清LDL-C水平與ATT的相關(guān)性研究目前國內(nèi)外尚缺乏數(shù)據(jù)，本研究將對此進行探討。

1　資料與方法

研究對象及分組 ：受試者為2014-03至2015-03期間曾在三甲醫(yī)院診斷為高膽固醇血癥但未服用任何降膽固醇藥物、18～75歲的患者，在我院復(fù)測血脂，154例血清LDL-C水平仍高于正常上限（≥3.37 mmol/L）。根據(jù)《中國成人血脂異常防治指南（2007年）》[8]，空腹血清LDL-C<3.37 mmol/L為合適范圍；3.37 mmol/L≤LDL-C≤4.12 mmol/L為邊緣升高；LDL-C≥4.14 mmol/L為升高?；谝陨蠘藴?，本研究以我院復(fù)測的血清LDL-C水平，將受試者分為LDL-C邊緣升高組（n=50，男性28例，女性22例）和LDL-C升高組（n=104，男性54例，女性50例）；另以血清LDL-C<3.37 mmol/L的受試者作為對照組（n=51，男性26例，女性25例），其年齡、性別與兩個試驗組相匹配。因左右兩側(cè)ATT無統(tǒng)計學(xué)差異，參考國外資料，左右兩側(cè)ATT不再分開統(tǒng)計處理，以ATT平均值為指標進行統(tǒng)計計算。本研究的所有研究對象不包括既往服用降脂藥物、肌腱炎、腱鞘炎、滑囊炎、痛風(fēng)結(jié)節(jié)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、跟腱外傷史或跟腱術(shù)后患者。

血壓及血清LDL-C水平檢測：所有受試者于入院次日清晨在靜息狀態(tài)下，采用汞柱式標準袖帶血壓計進行血壓測量，坐位測量右上臂血壓，以korotkoff第Ⅰ音和第Ⅴ音作為收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP），間隔1～2 min重復(fù)測量，取2次讀數(shù)的平均值記錄。如果SBP或DBP的2次讀數(shù)相差5 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以上，應(yīng)再次測量，取3次讀數(shù)的平均值記錄。抽取受試者晨起空腹肘靜脈血2 ml，采用血漿清除法測定血清LDL-C水平。

ATT測量和標記（圖1）：使用標準化的直接數(shù)字化X線攝影術(shù)ATT測量方法，射線設(shè)定為50 kV，5 mAS，射線源到被拍攝者的距離為120 cm。被拍攝者采取側(cè)臥位，在腳跟側(cè)放置放射測量標尺，雙腳同方向彎曲，下腿骨和足底呈90度角，保持腳底板的中間線和地面呈平行狀。在放射測量標尺上測量根骨突出部分開始向上8 cm范圍內(nèi)跟腱最厚的部位，分別進行左右兩側(cè)ATT的測量，并做標記。

圖1　右側(cè)跟腱厚度的測量及標記示例

統(tǒng)計學(xué)方法：采用 SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，偏態(tài)分布計量資料用中位數(shù)（M）及四分位數(shù)（Q）進行描述。多組間比較：正態(tài)分布計量資料采用單因素方差分析，存在差異者采用最小有意義差異t檢驗（LSD-t檢驗），偏態(tài)分布計量資料采用非參數(shù)檢驗中的Kruskal-Wallis秩和檢驗。相關(guān)性分析：計數(shù)資料采用χ2檢驗，正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用Pearson檢驗。P<0.05認為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

三組受試者臨床資料比較（表1）：將三組受試者的性別、年齡、身高、體重、血壓（SBP 和DBP）及ATT平均值進行單因素方差分析發(fā)現(xiàn)，除三組間ATT平均值差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），三組間其余指標的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。采用LSD-t檢驗對ATT進行兩兩比較，結(jié)果顯示，LDL-C升高組的ATT平均值最高，LDL-C邊緣升高組次之，對照組最低，三組間的差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。對照組、LDL-C邊緣升高組以及LDL-C升高組的代表性病例見圖2～4。

表1　三組受試者臨床資料比較（±s）

表1　三組受試者臨床資料比較（±s）

注：ATT:跟腱厚度；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；*為組間性別差異；與對照組比較△P<0.05；與LDL-C邊緣升高組比較▲P=0.04。1 mmHg=0.133 kPa

組別　例數(shù) (男/女)　年齡 (歲)　身高 (cm)　體重 (kg)　收縮壓 (mmHg)　舒張壓 (mmHg) ATT平均值 (mm)對照組　51 (26/25)　56.90±7.46　 161.80±6.02　 56.55±5.34　 139.50±19.78　 86.00±11.59　 6.05±0.28 LDL-C邊緣升高組　50 (28/22)　51.52±9.57　 160.61±6.54　 59.00±11.28　 128.16±12.95　 80.89±10.34　 8.24±1.73△LDL-C升高組　104 (54/50)　 53.13±10.86　 161.78±7.27　 60.55±10.21　 132.65±14.78　 85.33±10.03　 9.42±3.63△▲F值　1.120*　1.199　0.385　0.765　2.844　2.654　4.648 P值　0.330*　0.305　0.681　0.468　0.062　0.075　0.012

圖2　對照組典型病例的跟腱厚度測量結(jié)果

圖3　低密度脂蛋白膽固醇邊緣升高組典型病例的的跟腱厚度測量結(jié)果

圖4　低密度脂蛋白膽固醇升高組典型病例的跟腱厚度測量結(jié)果

圖5　跟腱厚度平均值與低密度脂蛋白膽固醇的線性相關(guān)分析結(jié)果

ATT平均值與LDL-C的線性相關(guān)分析結(jié)果（圖5）：線性相關(guān)分析顯示，LDL-C與ATT平均值的相關(guān)系數(shù)r=0.346，P<0.001。此外，圖5中存在ATT平均值32 mm 的異常點，查閱原始數(shù)據(jù)，原始數(shù)據(jù)的記錄和輸入無誤，故保留該點。

3　討論

高膽固醇血癥是指血清總膽固醇（TC）水平≥6.22 mmol/L或LDL-C水平≥4.14 mmol/L[8]，一般情況下LDL-C水平與TC水平平行，但TC水平亦受高密度脂蛋白膽固醇水平的影響，以LDL-C取代TC對疾病進行危險性評估更有意義。本研究以LDL-C水平為分組依據(jù)，選取高膽固醇血癥患者（LDL-C≥3.37 mmol/L）154例，其中LDL-C邊緣升高組50例，LDL-C升高組104例，并以血清LDL-C<3.37 mmol/L的51例受試者作為對照組。三組受試者的性別、年齡、身高、體重、血壓（收縮壓和舒張壓）等指標之間的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，且入組前均未服用降脂藥物，具有可比性。

血清TC水平升高會導(dǎo)致黃色瘤的出現(xiàn)[9]。Grewal等[10]在長期高脂飲食小鼠的肌腱中發(fā)現(xiàn)了沉積的氧化LDL-C（ox-LDL-C），并且在研究ox-LDL-C對人類肌腱細胞的功能時發(fā)現(xiàn)，ox-LDL-C輕度升高時可使人類肌腱纖維含量明顯增加，形成肌腱黃色瘤。黃色瘤的主要成分是脂質(zhì)（33%）和膠原蛋白纖維（24%）[11]，主要是由于患者血漿LDL-C增高，脂質(zhì)從血管進入外周組織形成ox-LDL-C，巨噬細胞吞噬ox-LDL-C形成泡沫細胞，泡沫細胞聚集和膠原纖維增生形成，是脂質(zhì)代謝異常的潛在指標之一，與動脈粥樣硬化形成機制相似[12, 13]。肌腱黃色瘤好發(fā)于跟腱及肘關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)等伸肌腱，其中以跟腱黃色瘤最為常見，且與血脂代謝異常關(guān)系最為密切[14]。跟腱增厚可在尚未形成明顯的肉眼可見的結(jié)節(jié)狀黃色瘤前通過影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，ATT可能可為跟腱黃色瘤提供更加具體的量化指標[6]。因此，本研究采用ATT代替跟腱黃色瘤進行臨床觀察。

跟腱增厚可通過臨床查體和影像學(xué)檢查進行診斷。臨床查體包括視診和局部觸診，但為醫(yī)師主觀性判斷，不能準確評估ATT的確切數(shù)值。超聲是目前用來評估ATT的影像學(xué)檢查手段之一，但跟腱周圍沒有明顯的回聲區(qū)域可進行對比，超聲檢查的測量結(jié)果容易受檢查者的手法和角度的影響，可重復(fù)性差[15]。放射性測量方法可測定一定范圍內(nèi)ATT的最厚部位，因此2012年日本《FH管理指南》推薦采用直接數(shù)字化X線攝影術(shù)對ATT進行測量[7]。與其他放射性測量方法相比，直接數(shù)字化X線攝影術(shù)測量的優(yōu)點為：灰階動態(tài)范圍大、密度分辨率相對較高、線性好、層次豐富，從而使組織結(jié)構(gòu)和病灶得到最佳顯示，可進行后期處理，并可作為客觀記錄，便于復(fù)查時對照和會診，不受性別、年齡等因素的影響。因此本研究在國內(nèi)首次采取標準化的直接數(shù)字化X線攝影術(shù)測量方法進行ATT測量。

Ebeling等[6]對FH患者、非FH的高膽固醇血癥患者及血漿TC水平正常者的ATT進行超聲檢查，發(fā)現(xiàn)FH患者的平均ATT高于非FH的高膽固醇血癥患者以及血漿TC水平正常者。但并非所有的FH患者均存在跟腱增厚，因基因突變類型的不同，F(xiàn)H患者的臨床表現(xiàn)也不完全相同。在導(dǎo)致FH的常見致病基因中，LDL受體突變導(dǎo)致的臨床癥狀最為嚴重，跟腱增厚更明顯[16]，載脂蛋白B次之，某些FH的基因突變無特征性臨床表現(xiàn)[17]。因此本研究根據(jù)不同水平的血清LDL-C分組，對各組受試者ATT間的差異進行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)LDL-C升高組的ATT平均值高于LDL-C邊緣升高組和對照組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義，在國內(nèi)外首次發(fā)現(xiàn)ATT在高膽固醇血癥患者中增加，且LDL-C水平與ATT呈正相關(guān)關(guān)系。此外，Ozgurtas等[18]也報道，ATT增加患者的血漿TC和LDL-C水平均高于ATT正常者。已有研究報道，黃色瘤的出現(xiàn)可使FH患者心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險增加3.2倍[19]，是動脈粥樣硬化性和缺血性心臟病的獨立預(yù)測因子[14]，因此對伴有黃色瘤的高膽固醇血癥患者進行強化降脂治療尤為重要。

綜上所述，作為跟腱黃色瘤的量化指標，ATT在高膽固醇血癥患者中可增加，且隨著血清LDL-C水平升高而增加，兩者呈正相關(guān)關(guān)系。但本研究尚存在以下不足：（1）樣本量少，且未考慮受試者高膽固醇血癥持續(xù)時間；（2）病例選擇時未考慮各受試者的家族性因素，部分受試者為FH患者，可能會對研究結(jié)果造成影響；（3）既往研究發(fā)現(xiàn)，不同的運動強度對ATT的影響可能有所不同，從事強體力勞動職業(yè)者的ATT可能會大于普通體力勞動者[20]，但本研究未考慮受試者的職業(yè)及運動情況；（4）未考慮某些藥物對LDL-C水平和ATT的影響等。因此尚需要大規(guī)模的臨床試驗來進一步明確ATT與LDL-C水平之間的關(guān)系。

參考文獻

[1] Beason DP, Hsu JE, Marshall SM, et al.Hypercholesterolemia increases supraspinatus tendon stiffness and elastic modulus across multiple species.J Shoulder Elbow Surg, 2013, 22: 681-686.

[2] 張沛, 支愛華, 戴汝平.家族性高膽固醇血癥累及心血管系統(tǒng)的臨床特點分析.中國循環(huán)雜志，2014, 29: 327-330.

[3] 王蓓, 林玲.家族性高膽固醇血癥的臨床與基因治療新進展.中國動脈硬化雜志，2014, 22: 1287-1291.

[4] Terasaki F, Morita H, Harada-Shiba M, et al.Familial hypercholesterolemia with multiple large tendinous xanthomas and advanced coronary artery atherosclerosis.Intern Med, 2013, 52: 577-581.

[5] Turan A, Teber MA, Yakut ZI, et al.Sonoelastographic assessment of the age-related changes of the Achilles tendon.Med Ultrason, 2015, 17: 58-61.

[6] Ebeling T, Farin P, Pyorala K.Ultrasonography in the detection of Achilles tendon xanthomata in heterozygous familial hypercholesterolemia.Atherosclerosis, 1992, 97: 217-228.

[7] Harada-Shiba M, Arai H, Oikawa S, et al.Guidelines for the management of familial hypercholesterolaemia.J Atheroscler Thromb, 2012, 19：1043-1060.

[8] 中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會.中國成人血脂異常防治指南.中華心血管病雜志, 2007, 35: 390-419.

[9] Reichwaldt I, Zustin J, Wenke K, et al.Differential diagnosis of tendon tumors: xanthomas caused by hyperlipidemia in children.J Pediatr Surg, 2010, 45: E9-E12.

[10] Grewal N, Thornton GM, Behzad H, et al.Accumulation of oxidized LDL in the tendon tissues of C57BL/6 or apolipoprotein E knock-out mice that consume a high fat diet: potential impact on tendon health.PLoS One, 2014, 9: e114214.

[11] Tsouli SG, Kiortsis DN, Argyropoulou MI, et al.Pathogenesis, detection and treatment of Achilles tendon xanthomas.Eur J Clin Invest, 2005, 35: 236-244.

[12] Rekha A, Rai DK.Tendon xanthomas.Foot, 2010, 20: 85-86.

[13] Zak A, Zeman M, Slaby A, et al.Xanthomas: clinical and pathophysiological relations.Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub, 2014, 158: 181-188.

[14] Abboud JA, Beason DP, Soslowsky LJ.Emerging ideas: the effect of hypercholesterolemia on tendons.Clin Orthop Relat Res, 2012, 470: 317-320.

[15] Wearing SC, Grigg NL, Hooper SL, et al.Conditioning of the Achilles tendon via ankle exercise improves correlations between sonographic measures of tendon thickness and body anthropometry.J Appl Physiol, 2011, 110: 1384-1389.

[16] Fahed AC, Safa RM, Haddad FF, et al.Homozygous familial hypercholesterolemia in Lebanon: a genotype/phenotype correlation.Mol Genet Metab, 2011, 102: 181-188.

[17] Huijgen R, Sjouke B, Vis K, et al.Genetic variation in APOB, PCSK9, and ANGPTL3 in carriers of pathogenic autosomal dominant hypercholesterolemic mutations with unexpected low LDL-C Levels.Hum Mutat, 2012, 33: 448-455.

[18] Ozgurtas T, Yildiz C, Serdar M, et al.Is high concentration of serum lipids a risk factor for Achilles tendon rupture? Clin Chim Acta, 2003, 331: 25-28.

[19] Terasaki F, Morita H, Harada-Shiba M, et al.Familial hypercholesterolemia with multiple large tendinous xanthomas and advanced coronary artery atherosclerosis.Intern Med, 2013, 52: 577-581.

[20] 郭軍華, 黃烽, 羅渝昆，等.健康志愿者和職業(yè)運動員跟腱及其肌腱端的高頻超聲表現(xiàn).中國醫(yī)學(xué)影像技術(shù), 2005, 21: 1262-1265.

（編輯：朱柳媛）

讀者·作者·編者

收稿日期：（2015-07-06）

中圖分類號：R54

文獻標識碼：A

文章編號：1000-3614（2016）02-0132-05

doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2016.02.008

作者簡介：林玲 主任醫(yī)師 博士 主要從事心血管疾病相關(guān)研究 Email：linl6@163.com 通訊作者：林玲

基金項目：海南省醫(yī)藥衛(wèi)生科研項目(1421320.24A1005)

目的：研究血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平與跟腱厚度（ATT）之間的相關(guān)性。

方法： 2014-03至2015-03期間收集18～75歲、血清LDL-C水平高于正常上限（≥3.37 mmol/L）的患者154例，根據(jù)《中國成人血脂異常防治指南（2007年）》，分為LDL-C邊緣升高（3.37～4.12 mmol/L）組（n=50）和LDL-C升高（≥4.14 mmol/L）組（n=104）；另以血清LDL-C水平正常（＜3.37 mmol/L）者作為對照組（n=51）。采用標準化的直接數(shù)字化X線攝影術(shù)測量三組受試者的ATT，進行比較，并分析血清LDL-C水平與ATT之間的相關(guān)性。

結(jié)果： LDL-C升高組的ATT平均值[（9.42±3.63）mm]高于LDL-C邊緣升高組[（8.24±1.73）mm]和對照組[（6.05±0.28）mm] ，三組受試者ATT間的差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。線性相關(guān)分析顯示，血清LDL-C水平與ATT平均值的相關(guān)系數(shù)r=0.346（P<0.001）。

結(jié)論：本研究小樣本初步觀察發(fā)現(xiàn)，血清LDL-C水平越高，ATT越厚，血清LDL-C水平與ATT呈正相關(guān)，該現(xiàn)象及其意義有待大樣本多中心研究進一步證實。