大象為何不易患癌癥？

芬子

當今的人們幾乎聞癌色變。但人是從動物進化而來，人們當然希望搞清楚：動物也會罹患癌癥嗎？也許從中可以找到防癌乃至治癌的方法。事實上，這也是許多科學(xué)家的研究課題。

多細胞動物都可能患癌

腫瘤的根本特性是“額外”和“異?！钡募毎?，也就是多余的不正常的細胞或細胞群。對于多細胞生物，其體內(nèi)的細胞應(yīng)該遵守一定的機制進行新陳代謝，也就是該“死”的要及時“死”掉，不該“生”出來的不能出現(xiàn)。如果該死掉的沒有死掉，不該出現(xiàn)的出現(xiàn)了，也就是多余了，那么這些沒死的，或者多余的細胞與細胞群就被稱為腫瘤。

如果因為這些“沒死”和“多余”的細胞造成了人體內(nèi)環(huán)境失衡，甚至造成死亡，那么這種腫瘤就是生物學(xué)行為惡劣的腫瘤，也就是惡性腫瘤。

腫瘤細胞和正常細胞都來自細胞分裂。關(guān)鍵是細胞分裂是不是受調(diào)控，是不是遵守一定的機制進行分裂。這個“一定的機制”很復(fù)雜，特別對于高等動物而言，體內(nèi)往往有數(shù)以百億計的細胞，這么多的細胞自然需要非常復(fù)雜的調(diào)控機制。

所以可以說，對于高等動物，或者從根本上講，對于所有多細胞生物，多余的細胞和該死沒死的細胞都是很普遍的。也就是從理論上說，所有多細胞生物都會患腫瘤。對于細胞數(shù)量比較少的生物而言，因為一點額外或多余的細胞就會造成很大影響，這個生物很快就滅亡了，所以反倒不多見。而高等生物體內(nèi)的細胞數(shù)以百億計，一些“額外”與“多余”的細胞也可能影響不大，還能活著，從而容易見到了。

總之，沒有任何多細胞生物可以不患腫瘤，沒有不患癌癥的動物，不患癌癥是違背現(xiàn)代生物學(xué)基本法則的。

關(guān)于癌癥發(fā)生率的皮托悖論

然而，如果所有細胞都存在類似的DNA復(fù)制出錯或癌變概率，那么與人及鼠類相比，鯨魚和大象這種細胞數(shù)量更巨大的動物，發(fā)生癌癥的概率應(yīng)該更高。但是奇怪的是，癌癥發(fā)生率和動物身體質(zhì)量沒有正相關(guān)關(guān)系。大象體內(nèi)的細胞數(shù)是人類細胞數(shù)的100倍，然而根據(jù)最新的數(shù)據(jù)分析表明，大象因癌去世的概率還不到5%，而人類因癌去世的概率為11%～25%。也就是說，鯨魚和大象發(fā)生癌癥的概率反而非常低。這種體重和癌癥概率不符合邏輯的現(xiàn)象被稱為皮托悖論，因為這一現(xiàn)象是英國牛津大學(xué)流行病學(xué)家理查德·皮托（Richard Peto）在1970年代發(fā)現(xiàn)的。

皮托指出，癌癥發(fā)生率和壽命與動物平均體重沒有關(guān)系。所有動物細胞的大小類似，按照簡單的數(shù)學(xué)規(guī)律，動物體重越大，細胞數(shù)量越多，大型動物和長壽動物的細胞的分裂次數(shù)應(yīng)該比小動物和壽命短的動物多很多。細胞基因發(fā)生突變和分裂次數(shù)相關(guān)，那么長壽動物和體重大的動物發(fā)生癌癥的概率應(yīng)該更大。但實際上并非如此，這是為什么呢？

大象不易患癌癥的原因何在？

最新的兩項研究給皮托悖論提供了一種解釋：大象基因組中擁有高達20個拷貝的p53基因。而人類和許多哺乳動物只有1個拷貝的p53基因。

p53基因是著名的抑癌基因。p53基因編碼的蛋白質(zhì)是一種轉(zhuǎn)錄因子，控制細胞周期的啟動。許多有關(guān)細胞健康的信號向p53蛋白發(fā)送，是否開始細胞分裂就由這個蛋白決定。如果細胞受損，又不能得到修復(fù)，則p53蛋白將參與啟動細胞凋亡過程，使這個細胞死去。有p53缺陷的細胞沒有這種控制，甚至在不利條件下繼續(xù)分裂。像所有其他腫瘤抑制因子一樣，p53基因在正常情況下對細胞分裂起著減慢或監(jiān)視的作用。細胞中抑制癌變的基因p53會判斷DNA變異的程度，如果變異較小，這種基因就促使細胞自我修復(fù)，若DNA變異較大，p53就誘導(dǎo)細胞凋亡。p53是重要的腫瘤抑制基因，在1979年被首次報道。人們最初認為p53基因是一種致癌基因，但隨著近十年研究的深入，p53作為抑癌基因的功能逐漸被揭示出來。在人類50%以上的腫瘤組織中均發(fā)現(xiàn)了p53基因的突變，這是腫瘤中最常見的遺傳學(xué)改變，說明該基因的改變很可能是人類腫瘤產(chǎn)生的主要發(fā)病因素。

4年前，美國鹽湖城猶他大學(xué)兒童癌癥學(xué)家斯齊夫曼（Schiffman）在一次進化生物學(xué)學(xué)術(shù)會議上第一次聽到皮托悖論，美國亞利桑那州立大學(xué)馬萊教授介紹了他發(fā)現(xiàn)非洲大象基因組有更多p53基因。

斯齊夫曼是兒童癌癥治療專家，他非常熟悉p53基因，因為他治療的患者就是因為p53基因發(fā)生突變導(dǎo)致的癌癥。聽了馬萊教授關(guān)于大象基因的研究，他想能否通過研究大象找到治療人類癌癥的線索。于是他和馬萊教授聯(lián)手，并請鹽湖城動物園幫助提供一些大象血液，研究大象血液中的p53蛋白是否會影響其他哺乳動物腫瘤細胞。

就在同一個時間，大約2012年6月，芝加哥大學(xué)進化遺傳學(xué)家林奇也正在準備一次關(guān)于皮托悖論的報告，他對這一現(xiàn)象產(chǎn)生了興趣，他檢索發(fā)現(xiàn)大象基因組中竟然有20個p53拷貝。

兩個小組獨立發(fā)表了他們的發(fā)現(xiàn)，斯齊夫曼小組的研究成果在美國著名的JAMA雜志上，林奇的論文發(fā)表在bioRxiv.org預(yù)印網(wǎng)站上，現(xiàn)在正接受專家的評審。

斯齊夫曼小組首先對動物園內(nèi)保留的從條紋草老鼠到大象等36類哺乳動物的尸體標本進行解剖，證明體重和癌癥發(fā)病率確實沒有關(guān)系，其中大象發(fā)生癌癥的概率只有3%。研究發(fā)現(xiàn)，大象細胞能產(chǎn)生更多p53蛋白，大象血液細胞對輻射導(dǎo)致的DNA損傷極其敏感。與人類細胞相比，大象細胞非常容易因為DNA損傷啟動凋亡自殺程序。斯齊夫曼認為，大象之所以不容易發(fā)生癌癥，是因為大象細胞更多利用自殺機制，而不是利用DNA損傷修復(fù)來維持組織的健康?？磥碜詺⒈让銖娀钕聛砀欣谡w健康。這里他突然想到，人們早就發(fā)現(xiàn)大象生活中有所謂“象?！保敶笙蟾杏X到自己快死時，會自己到象冢等死，這是否和p53這種自殺基因有關(guān)？

利用取自圣地亞哥動物園的非洲象和亞洲象皮膚細胞，林奇小組也發(fā)現(xiàn)了類似現(xiàn)象。他們也發(fā)現(xiàn)有另外兩種哺乳動物，海牛和巖貍也有超過12個p53基因拷貝，但是林奇認為只有大象有這種效應(yīng)可能與體重有關(guān)系。當然也可能存在其他原因。

英國癌癥生物學(xué)家格萊夫思認為，p53基因不可能是唯一因素。大象這種大型動物相對比較懶惰，這樣造成代謝率和細胞分裂速率變慢，這種保護機制并不能解決所有問題，假如大象也有抽煙或不良飲食等惡劣生活習(xí)慣，是不是也能避免癌癥的發(fā)生？言外之意，人類癌癥發(fā)生的原因很多，基因和遺傳因素只是一個方面，惡劣的生活習(xí)慣和生活環(huán)境也必須重視。

另外，大象體內(nèi)存在更強的天然防御機制，可殺死有癌變風(fēng)險的受損細胞。在這種防御機制中，大象單個細胞的活躍性是人類細胞的2倍。研究人員希望，他們對大象p53基因高度復(fù)制可抑制癌癥的研究成果可以為人類癌癥治療提供新的方法。

為什么體型小的動物更易得癌癥？

同時，也有不少科學(xué)家致力于研究：為什么體型小的動物更易得癌癥？ 2014年的一項研究結(jié)果顯示，小體型哺乳動物的基因組里含有更多的病毒，研究者們認為這可能就是它們患癌率較高的原因之一。其研究論文發(fā)表在2014年的《公共科學(xué)圖書館·病原學(xué)》雜志上。

來自英國牛津大學(xué)的演化生物學(xué)教授阿里斯·卡祖拉其斯并沒有直接研究動物中癌癥的發(fā)病率。他所感興趣的是，為什么過去的1000萬年間，小鼠的基因組中積累了比人類多10倍的小RNA病毒，即內(nèi)源逆轉(zhuǎn)錄病毒。于是，他與英國普利茅斯大學(xué)和格拉斯哥大學(xué)的研究者們組成團隊，試圖在鼱鼩、人類、狗、海豚等一系列哺乳動物的基因組中搜尋逆轉(zhuǎn)錄病毒。研究者們隨后還研究了哺乳動物壽命和成熟速度的不同是否會影響體內(nèi)所帶的內(nèi)源逆轉(zhuǎn)錄病毒數(shù)量。

研究團隊在38種不同的哺乳動物基因組中確認了2.7萬個獨特的病毒序列。他們在其中發(fā)現(xiàn)了一個明顯的模式——小型哺乳動物帶有比大型哺乳動物更多的內(nèi)源逆轉(zhuǎn)錄病毒。小鼠有超過3000個，而海豚只有55個。人類則以348個居中。卡祖拉其斯說，大型動物的細胞數(shù)量比小型動物多得多，理論上來說應(yīng)該帶有更多的內(nèi)源逆轉(zhuǎn)錄病毒，而實驗結(jié)果卻正相反。這說明大型動物體內(nèi)有一套有效地的病毒清除機制。同時也說明，內(nèi)源逆轉(zhuǎn)錄病毒可能會對宿主造成危害。

那么內(nèi)源逆轉(zhuǎn)錄病毒對宿主的危害體現(xiàn)在何處呢？卡祖拉其斯懷疑，它們中的一些可以引起癌癥。由于內(nèi)源逆轉(zhuǎn)錄病毒會將病毒基因整合到生物體的基因組中來復(fù)制自身。隨后，這些基因副本會從基因組中分離，并隨機插入到宿主基因組的不同位點上。這些病毒大多數(shù)時候是無害的，不過有時病毒基因的隨機插入可能會將一個健康的宿主細胞轉(zhuǎn)化成癌細胞。著名的克隆羊多莉（Dolly）就是患上了由綿羊肺腺瘤病毒引發(fā)的肺癌而過早去世?？ㄗ胬渌拐J為，小型動物體內(nèi)含有更多的內(nèi)源逆轉(zhuǎn)錄病毒，可能這正是它們癌癥發(fā)病率較高的原因。

英國牛津大學(xué)的流行病學(xué)家理查德·皮托是著名的皮托悖論的發(fā)現(xiàn)者，他本人沒有參與這項新研究，但他評價道：“很高興看到能有確鑿的研究結(jié)果來幫助解釋體型小、壽命短的動物和體型大、壽命長的動物之間，在癌癥易感性方面的巨大差異。”

不過，英國國家醫(yī)學(xué)研究院的病毒學(xué)家喬治·卡斯歐迪斯認為，雖然這項研究找到了一個可以解釋癌癥發(fā)生率差異的機制，但并不能推廣到所有的癌癥類型。他解釋說，雖然人體內(nèi)的內(nèi)源逆轉(zhuǎn)錄病毒較少，但我們還是會得癌癥，所以內(nèi)源逆轉(zhuǎn)錄病毒可能只是引起癌癥的眾多因素之一。