胸腺神經內分泌腫瘤手術治療及預后因素

陳野野，劉洪生，李單青，黃 誠，李 力，秦應之

中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院胸外科，北京100730

胸腺神經內分泌腫瘤手術治療及預后因素

陳野野，劉洪生，李單青，黃 誠，李 力，秦應之

中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院胸外科，北京100730

目的 探討胸腺神經內分泌腫瘤 (neuroendocrine tumors of the thymus，NETT)的臨床特點、手術為主的綜合治療經驗及相關預后因素。方法 2004年12月至2013年12月在北京協(xié)和醫(yī)院診治并經手術病理證實為NETT的患者26例，其中男性18例，女性8例，回顧性分析其臨床表現(xiàn)、影像學資料、手術為主的綜合治療方案、圍術期并發(fā)癥及隨訪情況。結果 26例患者就診時中位年齡為46歲 (13～75歲)，中位病程為3.5個月 (1～84個月)。起病隱匿，臨床癥狀不特異，7例合并庫欣綜合征，1例合并多發(fā)性內分泌腺瘤病1型。胸部增強CT可見胸腺區(qū)占位。所有患者均接受開胸手術切除治療，22例腫瘤大體完整切除。無圍術期死亡病例，出現(xiàn)并發(fā)癥3例。16例患者術后行輔助治療。術后病理類型為高分化的神經內分泌癌20例 (典型類癌8例，不典型類癌12例)，低分化的神經內分泌癌6例 (小細胞神經內分泌癌5例，大細胞神經內分泌癌1例)。Masaoka-Koga分期為Ⅰ期4例，Ⅱ期3例，Ⅲ期12例，Ⅳ期7例。長期隨訪結果示中位生存期為51.0個月，3年、5年生存率為71.0%和44.6%。多因素分析結果示腫瘤分化程度 (P=0.039)及分期 (P= 0.012)是影響預后的因素。結論 NETT是一種罕見的侵襲性極強的惡性病變，臨床表現(xiàn)不特異，早期診斷及治療存在很大難度，早期行增強CT有助于發(fā)現(xiàn)病變及評估手術可行性。腫瘤分化程度及分期可能是影響預后的主要因素。

神經內分泌腫瘤;胸腺;手術治療;預后

Med J PUMCH，2016，7(3):190－194

胸腺神經內分泌腫瘤 (neuroendocrine tumors of the thymus，NETT)是一類極為罕見的惡性腫瘤。自1972年被首次報道，至今全球僅報道數百例［1-3］。NETT既往多被稱為胸腺類癌 (thymic carcinoid)，2004年正式命名為NETT并將其病理分型更新為高分化的神經內分泌癌，包括典型類癌 (typical carcinoid)和不典型類癌 (atypical carcinoid)，以及低分化的神經內分泌癌，包括小細胞和大細胞神經內分泌癌［4］。NETT臨床表現(xiàn)較為復雜，可為散發(fā)病例，也可合并多發(fā)性內分泌腺瘤病1型 (multiple endocrine neoplasia type 1，MEN-1)［5］，另外文獻報道約有10%～30%的病例可分泌促腎上腺皮質激素 (adrenocorticotropic hormone，ACTH)，從而導致庫欣綜合征 (Cushing's syndrome)［6-7］。由于其為罕見疾病，且臨床表現(xiàn)較為復雜，涉及多學科，目前尚缺乏診治經驗及臨床治療指南。文獻報道手術完整切除是目前最佳治療方案。本文回顧性分析北京協(xié)和醫(yī)院自2004年后近10年間在新病理分型指導下經手術切除治療且病理明確診斷的26例NETT資料，旨在總結以手術為主的綜合治療療效，并分析其潛在的預后因素。

資料和方法

一般資料

2004年12月至2013年12月在北京協(xié)和醫(yī)院診治、術前評估為可切除病灶并經手術病理證實為NETT的患者共26例，其中男性18例，女性8例 (2.25∶1)，中位年齡46歲 (13～75歲)。本組患者占同期因胸腺腫瘤在本院胸外科行手術切除治療患者的4.2% (26/612)。所有患者均行胸部增強CT進行術前診斷及手術可行性評估。

治療方法

對患者采取以手術為主輔以放化療的綜合治療。手術方式根據腫瘤的部位、大小、是否侵及上腔靜脈系統(tǒng) (雙側無名靜脈、上腔靜脈主干)等具體情況不同而采用正中開胸或側開胸，無胸腔鏡切除病例。術中切除腫瘤及胸腺、縱隔脂肪組織及腫大淋巴結，腫瘤侵犯的部分臟器組織如縱隔胸膜、血管、心包、肺組織等予以一并切除，以期達到完整切除，必要時需要行無名靜脈或上腔靜脈人工血管重建術。腫瘤分期參考Masaoka-Koga分期標準［8］。術后根據情況行輔助治療并于門診隨診。

統(tǒng)計學處理

應用SPSS 19.0軟件進行數據分析，符合正態(tài)分布的計量資料采用均數±標準差表示，非正態(tài)分布采用中位數表示。應用Kaplan-Meier生存曲線及Log-rank單因素檢驗分析生存時間及預后相關因素。生存期計算為自手術日期到患者死亡或末次隨診日期。選擇年齡 (中位年齡為界)、性別、腫瘤大小 (最大徑線中位值為界)、分化程度 (高分化與低分化)、是否合并庫欣綜合征、Masaok-Koga分期 (Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期為一組，Ⅳ期為一組)以及術后是否接受輔助治療等變量因素，應用Log-rank檢驗進行單因素分析其對生存期是否存在影響，并將單因素分析中P＜0.25的變量代入Cox回歸模型行多因素分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結果

臨床癥狀及影像學表現(xiàn)

26例患者中位病程為3.5個月 (1～84個月)。3例 (11.5%)患者無任何癥狀，常規(guī)體格檢查發(fā)現(xiàn)。7例 (26.9%)因庫欣綜合征就診查出胸腺占位，1例 (3.8%)因MEN-1行進一步檢查發(fā)現(xiàn)胸腺病變，2例 (7.7%)因神經系統(tǒng)癥狀檢出胸腺腫瘤，無并發(fā)重癥肌無力的患者。13例患者有局部癥狀主訴，包括胸痛6例 (23.1%)，胸悶氣短4例 (15.4%)，咳嗽2例 (7.7%)，咽部異物感1例 (3.8%)。胸部增強CT發(fā)現(xiàn)病變位于胸腺區(qū)，有的表現(xiàn)為邊界清楚的類圓形結節(jié) (圖1A)，也有為分葉狀腫物，邊界不清、膨脹生長或侵襲性生長 (圖1B)，病變可見增強。胸部增強CT可初步評估是否為侵襲性并判斷手術可行性。

手術方法及術中情況

手術采用正中開胸切口18例，側開胸切口6例，因腫瘤巨大采用正中開胸+側開胸切口2例。22例(84.6%)腫瘤大體完整切除，4例可見殘留。腫瘤中位最大徑為5.5 cm(2.5～18.0 cm)。術中除切除腫瘤組織外，合并肺組織切除11例，心包部分切除9例，單側膈神經切除2例，上腔靜脈側壁切除修補1例，上腔靜脈或無名靜脈切除人工血管置換3例 (表1)。無圍術期死亡病例，術后并發(fā)癥3例，1例為Ⅱ型呼吸衰竭，呼吸機支持治療2周后好轉;1例為右側無名靜脈血栓形成，抗凝治療后好轉;1例為傷口感染。

術后輔助治療

術后接受單純放療5例，單純化療2例，放化療結合治療9例，未行輔助治療10例。

圖1 可發(fā)現(xiàn)胸腺病變并評估手術可行性的增強CT圖像A.胸腺區(qū)橢圓形結節(jié) (箭頭)，邊界尚光整。術中探查病變有包膜，未侵犯縱隔胸膜。術后病理為典型類癌，Masaoka-KogaⅡ期;B.胸腺區(qū)分葉、不規(guī)則腫物 (箭頭)，不均勻增強，邊界不清晰，左側胸膜、心包及左側無名靜脈受累。術中探查病變外侵，切除受累胸膜、心包、左側無名靜脈并行左無名-右心房人工血管搭橋術。術后病理為不典型類癌，Masaoka-KogaⅢ期

表1 26例胸腺神經內分泌腫瘤的手術方式、切除范圍、分期及病理情況

圖2 胸腺神經內分泌腫瘤患者Kaplan-Meier生存曲線示中位生存期為51.0個月(95%CI:48.5～53.5)

病理結果及分期

病理類型為高分化的神經內分泌癌20例 (典型類癌8例，不典型類癌12例)，低分化的神經內分泌癌6例 (小細胞神經內分泌癌5例，大細胞神經內分泌癌1例)。Masaoka-Koga分期為Ⅰ期4例，Ⅱ期3例，Ⅲ期12例，Ⅳ期7例 (表1)。

生存期及預后因素

隨訪結果顯示NETT患者總中位生存期為51.0個月 (95%CI:48.5～53.5)(圖2)。3年和5年生存率分別為71.0%及44.6%。11例患者死亡，其中1例術后15個月時死于化療毒副作用，1例術后50個月時死于心臟疾病，另9例死于腫瘤進展。Log-rank單因素分析結果顯示，對NETT患者預后有顯著影響的因素為分期(Ⅰ～Ⅲ期比Ⅳ期，P=0.009);其他因素包括性別(P= 0.690)、年齡 (P=0.307)、腫瘤大小 (P=0.147)、分化程度 (P=0.228)、是否完整切除(P=0.174)、是否合并庫欣綜合征 (P=0.076)以及術后是否行輔助治療 (P=0.477)均對生存期無顯著影響。將單因素分析中腫瘤大小、分期、分化程度、是否完整切除、是否合并庫欣綜合征及術后是否行輔助治療幾個因素 (P＜0.25)代入Cox模型行多因素分析，發(fā)現(xiàn)分化程度高的NETT及Ⅰ～Ⅲ期NETT的生存期有顯著優(yōu)勢 (P=0.039，P=0.012)(表2)。

討論

胸腺腫瘤是前上縱隔最常見腫瘤，占所有腫瘤病變的0.2%～1.5%，為少見病，而NETT在胸腺腫瘤中僅占2%～5%，屬罕見疾?。?］，美國報道其年發(fā)病率約為5.25/10萬［1，3］。NETT為較新的病種，1972年才被首次報道，由于病例數稀少，且常合并副腫瘤綜合征(文獻報道20%～40%)如異位ACTH綜合征、MEN-1等，涉及多學科診療，臨床經驗總結及指南匱乏，診療難度很大，預后較差［7，10］。首次報道至今約40年，文獻多為病例報告或小規(guī)模病例總結，國內外單中心報道最大病例數也僅為28例，多中心最大樣本量報道來自美國流行病監(jiān)督及最終結果資料庫 (Surveillance，Epidemiology，and End Results，SEER)，共160例患者，男∶女為2.63∶1(116/44)，中位年齡57歲，中位生存期64個月［1，3，7，10-11］。因2004年重新制定了病理分型標準，本研究回顧性選取2004年12月后按新標準分型診治的病例。男女性別比2.25∶1，中位年齡46歲，占同期胸腺腫瘤比例4.2%，其中合并異位ACTH綜合征7例 (26.9%)，合并MEN-1 1例 (3.8%)，中位生存期51.0個月。與既往文獻報道數據基本相符。

NETT除具罕見性外，其特點還有呈侵襲性生長，文獻報道胸腺來源的神經內分泌腫瘤較其他部位來源的神經內分泌腫瘤侵襲性更強，更容易出現(xiàn)外侵及轉移［12-13］。NETT臨床癥狀隱匿，多為非特異性表現(xiàn)，局部癥狀多為胸部悶痛、氣短、咳嗽等，亦或初始發(fā)病時表現(xiàn)為副腫瘤綜合征如庫欣綜合征、MEN-1等，導致臨床醫(yī)師常難以考慮到胸腺疾病而進行胸部CT檢查，有時在例行檢查中應用普通胸部X線片，但縱隔其他臟器如心臟大血管以及中軸骨性結構的重疊導致早期病變難以在X線片上辨識，因此此類疾病早期發(fā)現(xiàn)較為困難，容易漏診、誤診，也是此類疾病僅有部分患者能夠接受手術切除的原因。本組高達73.1% (19例)的患者腫瘤侵犯到縱隔胸膜或縱隔以外臟器，說明此類腫瘤具有極強的外侵性。胸部增強CT對胸腺疾病的診斷較為重要，可較為清楚地顯示腫瘤形態(tài)及與周圍臟器的關系，并評估手術可切除性，因此當患者臨床存在庫欣綜合征或懷疑存在胸腺病變時應及早進行胸部增強CT檢查。但胸部增強CT并不能確定腫瘤的良惡性，NETT的CT表現(xiàn)與胸腺瘤常難以鑒別，其最終診斷依賴病理。

表2 胸腺神經內分泌腫瘤預后因素的Log-rank單因素分析和Cox多因素分析結果

手術仍然是目前治療NETT的最佳方案，甚至有學者提出其為唯一有效的治療方法，手術切除患者生存期明顯優(yōu)于非手術患者［1，3，10］。文獻報道在病理明確診斷的患者中，接受手術的患者比例約68.1% ～78.0%，而手術大體切凈率約80% ～100%［3，7，10］。本組患者大體切凈率達到84.6%，術中為了達到整體切除，常常會連同受累胸膜、肺組織、心包、大血管(主要為無名靜脈及上腔靜脈)、膈神經等一并切除。

由于NETT外侵率高，術后常需要輔助治療。但目前文獻報道對于NETT而言，多數化療藥物有效性均較差［14-15］，也有文獻報道部分有遠處轉移已無法手術切除的病例對替莫唑胺及鉑類藥物有一定反應［3，16］，但還需更多病例數據證實。另外，放療對于NETT的敏感性也存在爭議，部分文獻報道放療可以減少NETT患者術后復發(fā)率，但對遠期生存無改善作用［1，7］。放化療療效的不確定性以及腫瘤自身極強的外侵性決定目前治療效果不令人滿意。

NETT總體治療效果欠佳，文獻報道其3年、5年和10年生存率分別為50%～66%、33%～53%和0～10%［1，11，17-18］，也有個別中心報道5年、10年生存率可達到約80%及60%［7］。本組患者3年及5年生存率分別為71.0%及44.6%，因研究年限因素，暫無10年生存率數據。在相關預后因素的分析中，不同研究結果存在較大差異。美國SEER數據庫的研究認為腫瘤大小(5 cm為界)、外侵程度以及腫瘤的惡性程度是影響預后的主要因素，而放化療對預后似乎沒有顯著影響，但這組數據同時包含手術與未手術患者［1］。而在以手術治療為主的病例總結中，Cardillo等［7］認為腫瘤小于7 cm以及Ki-67指數小于10%為改善預后的因素，而腫瘤的高惡性程度 (大細胞腫瘤)、分期為Ⅳ期、存在副腫瘤綜合征以及術后放療等為預后的不良因素。

在本研究中，筆者經多因素分析發(fā)現(xiàn)高分化與低分化的NETT相比生存期有顯著差異，腫瘤的分化程度應為影響預后的因素之一;另外應用Masaoka-Koga分期Ⅰ～Ⅲ期為一組，Ⅳ期為一組時，其生存期存在顯著差異。分析認為，本組患者中，Ⅳ期主要為縱隔淋巴結出現(xiàn)轉移，考慮淋巴結轉移與預后可能有一定關系，但目前在胸腺腫瘤手術中，淋巴結切除范圍一直處于爭論的熱點，還沒有統(tǒng)一的范圍界定及分組，在26例患者中只有15例病理中有可評估淋巴結，因此淋巴結轉移是否一定與預后相關還不得而知。而其他因素如腫瘤大小、是否合并副腫瘤綜合征以及術后是否進行輔助治療等因素對預后無顯著影響。對于NETT的分期系統(tǒng)爭議較大，至今還沒有被廣泛接受的分期系統(tǒng)。目前仍以經Koga修訂后的Masaoka-Koga分期系統(tǒng)為主［8］。在本組病例中，Ⅰ期及Ⅱ期患者分別為4例 (15.4%)及3例(11.5%)，Ⅲ期及Ⅳ期患者分別為12例 (46.2%)及7例 (26.9%)，Ⅲ、Ⅳ期患者比例超過70%的情況也說明此類病變具有極強的侵襲性，并在一定程度上反映了診治的疑難程度，也可能是本組患者3年、5年生存率偏低的原因之一。

綜上，NETT為一種罕見的惡性病變，外侵性極強，臨床癥狀不特異，難以早期發(fā)現(xiàn)，胸部增強CT是發(fā)現(xiàn)此類病變并評估手術可行性的重要方法。早期手術切除是目前NETT治療的關鍵，腫瘤分化程度以及分期可能是影響預后的因素。放化療等輔助治療的作用尚不確定，有待進一步研究。

［1］Gaur P，Leary C，Yao JC．Thymic neuroendocrine tumors:a SEER database analysis of 160 patients［J］．Ann Surg，2010，251:1117-1121．

［2］Rosai J，Higa E，Davie J．Mediastinal endocrine neoplasm in patients with multiple endocrine adenomatosis．A previously unrecognized association［J］． Cancer， 1972， 29: 1075-1083．

［3］Crona J，Bj rklund P，Welin S，et al．Treatment，prognostic markers and survival in thymic neuroendocrine tumours．A study from a single tertiary referral centre［J］．Lung Cancer，2013，79:289-293．

［4］Travis WD，Brambilla E，Müller-Hermelink HK，et al．Pathology and Genetics of Tumours of the Lung，Pleura，Thymus and Heart(WHO Classification of Tumours)［M］．Lyon，F(xiàn)rance:IARC Press，2004:145-247．

［5］Goudet P，Murat A，Cardot-Bauters C，et al．Thymic neuroendocrine tumors in multiple endocrine neoplasia type 1:a comparative study on 21 cases among a series of 761 MEN1 from the GTE(Groupe des Tumeurs Endocrines)［J］．World J Surg，2009，33:1197-1207．

［6］Ruffini E，Oliaro A，Novero D，et al．Neuroendocrine tumors of the thymus［J］．Thorac Surg Clin，2011，21:13-23．

［7］Cardillo G，Rea F，Lucchi M，et al．Primary neuroendocrine tumors of the thymus:a multicenter experience of 35 patients［J］．Ann Thorac Surg，2012，94:241-246．

［8］Detterbeck FC，Nicholson AG，Kondo K，et al．The Masaoka-Koga stage classification for thymic malignancies:clarification and definition of terms［J］．J Thorac Oncol，2011，6:1710-1716．

［9］Yao JC，Hassan M，Phan A，et al．One hundred years after“carcinoid”:epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35，825 cases in the United States［J］．J Clin Oncol，2008，26:3063-3072．

［10］Cardillo G，Treggiari S，Paul MA，et al．Primary neuroendocrine tumours of the thymus:a clinicopathologic and prognostic study in 19 patients［J］．Eur J Cardiothorac Surg，2010，37:814-818．

［11］Tiffet O，Paul MA，Ladas G，et al．A clinicopathologic study of 12 neuroendocrine tumors arising in the thymus［J］．Chest，2003，124:141-146．

［12］Modlin IM，Lye KD，Kidd M．A 5-decade analysis of 13，715 carcinoid tumors［J］．Cancer，2003，97:934-959．

［13］Oberg K，Jelic S．Neuroendocrine bronchial and thymic tumors:ESMO clinical recommendation for diagnosis，treatment and follow-up［J］．Ann Oncol，2009，20:147-149．

［14］Oberg K．Chemotherapy and biotherapy in the treatment of neuroendocrine tumours［J］．Ann Oncol，2001，12:111-114．

［15］Oberg K，Hellman P，F(xiàn)erolla P，et al．Neuroendocrine bronchial and thymic tumors:ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis，treatment and follow-up［J］．Ann Oncol，2012，23:120-123．

［16］Ekeblad S，Sundin A，Janson ET，et al．Temozolomide as monotherapy is effective in treatment of advanced malignant neuroendocrine tumors［J］．Clin Cancer Res，2007，13: 2986-2991．

［17］Moran CA，Suster S．Neuroendocrine carcinomas(carcinoid tumor)of the thymus．A clinicopathologic analysis of 80 cases［J］．Am J Clin Pathol，2000，114:100-110．

［18］Fukai I，Masaoka A，F(xiàn)ujii Y，et al．Thymic neuroendocrine tumor(thymic carcinoid):a clinicopathologic study in 15 patients［J］．Ann Thorac Surg，1999，67:208-211．

Neuroendocrine Tumors of the Thymus:Outcomes after Surgical Resection and Prognostic Factors

CHEN Ye-ye，LIU Hong-sheng，LI Shan-qing，HUANG Cheng，LI Li，QIN Ying-zhi

Department of Thoracic Surgery，Peking Union Medical College Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences＆Peking Union Medical College，Beijing 100730，China

LIU Hong-sheng Tel:010-69154038，E-mail:liuhsh@pumch．cn

Objective To discuss the clinical manifestations，surgery-based therapy of neuroendocrine tumors of the thymus(NETT)and the potential prognostic factors．Methods We selected 26 consecutive cases diagnosed，treated，and confirmed as NETT by postoperative pathology between December 2004 and December 2013 in Peking Union Medical College Hospital，including 18 males and 8 females．Their clinical manifestations，imaging findings，surgery-based therapy，perioperative complications，and follow-up were retrospectively analyzed．Results The median age of the 26 cases was 46(13－75)years and the median duration of disease was 3.5(1－84)months．Early detection of NETT was difficult due to occult onset and nonspecific clinical manifestations．Seven cases were complicated with Cushing's syndrome and 1 case with multiple endocrine neoplasia type 1．Thoracic contrast-enhanced computed tomography showed mass in the region of thymus．All the cases received thoracotomy and 22 cases got macroscopically radical resection，with 3 cases developing complications and no perioperative death．Sixteen cases received adjuvant therapy after the surgery．Pathologically，there were 20 well differentiated cases(8 typical carcinoids and 12 atypical carcinoids)，and 6 poorly differentiated cases(5small cell and 1 large cell neuroendocrine tumors)．There were 4 Masaoka-Koga stageⅠ cases，3 stageⅡ cases，12 stageⅢcases，and 7 stageⅣ cases．After long-term follow-up，the median survival was 51.0 months，and 3-and 5-year survival rates were 71.0%and 44.6%，respectively．Multivariate analysis showed that degree of tumor differentiation(P=0.039)and staging(P=0.012)had impact on prognosis．Conclusions NETT is a rare malignancy with tremendous aggressiveness．Early confirmed diagnosis and therapy is still a big challenge due to nonspecific clinical manifestations．Thoracic contrast-enhanced CT could help detect the tumor and evaluate the possibility of surgery．Stage and differentiation of the tumor might be major prognostic factors．

neuroendocrine tumors;thymus;surgery;prognosis

劉洪生 電話:010-69154038，E-mail:liuhsh@pumch．cn

R736.3

A

1674-9081(2016)03-0190-05

10.3969/j.issn.1674-9081.2016.03.006

2015-08-29)