骨的霍奇金淋巴瘤病理診斷及臨床分析

李鎖嚴(yán)，張景義

（赤峰學(xué)院　醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古　赤峰　024000）

骨的霍奇金淋巴瘤病理診斷及臨床分析

李鎖嚴(yán)，張景義

（赤峰學(xué)院醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古赤峰024000）

目的：骨霍奇金淋巴瘤極少見，通過對4例骨首發(fā)霍奇金淋巴瘤的臨床病理總結(jié)及文獻(xiàn)的復(fù)習(xí)，提高對本病的認(rèn)識.方法：對4例以骨癥狀為首發(fā)的霍奇金淋巴瘤進(jìn)行臨床病理、免疫表型的檢測及文獻(xiàn)復(fù)習(xí).結(jié)果：（1）臨床情況：4例患者分別于2008-2015年進(jìn)行病理檢查，其中男性3例，女性1例，發(fā)病年齡從16～33歲，中位年齡21歲.4人以無明顯誘因出現(xiàn)椎骨疼痛為主.起病相對緩慢并逐漸加重（約半年），CT、MRI顯示椎骨有破壞取病理活檢，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院2例診斷骨結(jié)核，1例診斷骨的嗜酸細(xì)胞性肉芽腫，1例診斷骨的炎癥性改變及淋巴瘤等不同意見，但治療效果不佳.（2）免疫組化：經(jīng)多家免疫組化室間重復(fù)最終結(jié)果CD30+、CD15-、CD20-、PAX5弱+、ALK-、S-100少數(shù)+、CD1a少數(shù)+、CD68-、CD3-、Ki-67不定.（3）經(jīng)國內(nèi)淋巴造血專家會診提示為淋巴造血腫瘤，檢查有無淋巴結(jié)病變后，進(jìn)行全身檢查，發(fā)現(xiàn)頸部及縱隔淋巴結(jié)腫大，腫大淋巴結(jié)活檢最終確診為霍奇金淋巴瘤.結(jié)論：骨的霍奇金淋巴瘤非常少見，形態(tài)復(fù)雜，易漏診和誤診，診斷時注意檢查淋巴結(jié)縱隔等處有無病變.

霍奇金淋巴瘤；骨病變；免疫表型；鑒別診斷

霍奇金淋巴瘤自Thomas Hodgkin1832年正式命名霍奇金氏?。℉odgkin’s disease，HD）以來，由于其病理形態(tài)的多樣性，以及瘤組織中存在混雜的反應(yīng)性細(xì)胞，瘤細(xì)胞（Reed-Sternberg cell，RS）的性質(zhì)和起源存在爭議，直到1994年Martin-Leo Hansmann，和1995年Harald Stein分別在霍奇金淋巴瘤患者瘤組織中分離出的RS細(xì)胞檢測到免疫球蛋白重鏈基因重排和免疫球蛋白可變區(qū)（IgV）的高度突變，證實了霍奇金腫瘤細(xì)胞來源于生發(fā)中心階段的克隆性B細(xì)胞，1997年WHO將霍奇金氏病（HD）正式改稱為霍奇金淋巴瘤（HL）［1］，由于HL其復(fù)雜的組織學(xué)形態(tài)改變常常被誤診，特別是結(jié)外的HL更易誤診.在我國霍奇金淋巴瘤占淋巴瘤的9.4%，主要發(fā)生在淋巴結(jié)，其中以頸部、腋下及腹股溝為最多見（60%），結(jié)外的HL文獻(xiàn)中僅有極少病例報道，許多病例原診斷結(jié)外HL實為結(jié)內(nèi)HL擴(kuò)散，或經(jīng)免疫組化及隨訪結(jié)果證實為非霍奇金淋巴瘤［2］.而HL骨轉(zhuǎn)移發(fā)生機(jī)率很少，即使是在晚期其它器官有轉(zhuǎn)移，骨的轉(zhuǎn)移也只有9-35%.有骨質(zhì)破壞時易于骨結(jié)核相混淆［3］.

1　材料與方法

1.1材料

收集赤峰學(xué)院附屬醫(yī)院2008到2014年7月外檢病理及會診病理，只有4例以骨癥狀為首發(fā)的霍奇金淋巴瘤病例.

1.1.1臨床病理資料

例1女，22歲.無明顯誘因左臀部疼痛，檢查發(fā)現(xiàn)骶尾部骨有破壞，在赤峰市某醫(yī)院骨活檢病理診斷：骨嗜酸細(xì)胞肉芽腫，骨髓活檢未見異常.治療后效果不佳并出現(xiàn)藥物過敏，經(jīng)激素治療后出現(xiàn)咳嗽，胸悶.后經(jīng)附屬醫(yī)院會診，不除外HL，建議檢查淋巴結(jié)，臨床檢查發(fā)現(xiàn)右頸部淋巴結(jié)腫大3.0*2.0* 1.0cm，取淋巴結(jié)活檢確診HL，結(jié)節(jié)硬化型.骨病變加染免疫組化除外嗜酸細(xì)胞肉芽腫，確診為HL.該患者經(jīng)隨訪于4年后死亡.

例2男，20歲.患者無明顯原因的腰部疼痛，疼痛呈間歇性，勞累后加重，1年后CT檢查T12～L5椎體破壞考慮為結(jié)核伴膿腫形成.穿刺病理活檢，組織壞死較多考慮為結(jié)核.抗結(jié)核治療無效，患者發(fā)熱無改善，后來發(fā)現(xiàn)左頸部淋巴結(jié)腫大，患者不能行走，大小便需人護(hù)理，1.5年后手術(shù)切除T12，病理會診HL.現(xiàn)患者骨掃描顯示椎骨破壞嚴(yán)重，臨床懷疑晚期HL.

例3男，22歲，08年12月發(fā)現(xiàn)腰部疼痛，為持續(xù)性木疼，發(fā)現(xiàn)T12破壞，09年2月檢查發(fā)現(xiàn)上縱隔腫物取活檢進(jìn)行病理活檢，在當(dāng)?shù)丶氨本?家三級醫(yī)院會診意見不一致，結(jié)論分別是：炎癥增生、Langerhans細(xì)胞增生癥、間變性大細(xì)胞淋巴瘤和HL.患者行ABVD方案化療和25次放療，縱隔腫物消失，但胸椎病灶殘留，2013再次腰痛、下肢麻木，現(xiàn)患者在北大醫(yī)學(xué)部淋巴瘤研究室被確診為HL.

例4男，34歲.于2012年底無明顯誘因感覺骶尾部疼痛，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院CT檢查示椎間盤突出，對癥治療效果不佳，并于2013年3月出現(xiàn)每日下午低熱，退熱治療效果欠佳.于2013年5月來附屬醫(yī)院治療，CT、MRI，顯示S1～S3有骨質(zhì)破壞，考慮為結(jié)核.抗結(jié)核治療無效.行骨隨穿刺檢查示骨髓增生活躍，并先后兩次骶骨活檢，最終診斷為“考慮為淋巴造血細(xì)胞腫瘤，形態(tài)上符合HL，但原發(fā)于骨的HL極為罕見，請注意有無淋巴結(jié)病變”提示后仔細(xì)檢查淋巴結(jié)，發(fā)現(xiàn)右頸部淋巴結(jié)腫大，切除腫大淋巴結(jié)診斷霍奇金淋巴瘤，富于淋巴細(xì)胞型.骶骨經(jīng)免疫組化證實為HL.

1.2方法

將4例會診病例蠟塊重新切片HE染色，觀察組織學(xué)特點(diǎn)，并進(jìn)行免疫表型檢測.選用抗體為Dako公司，運(yùn)用免疫組織化學(xué)SP法，所用抗體均設(shè)有陽性對照，PBS緩沖液代替一抗作空白對照.

2　結(jié)果

4例病例骨組織均較破碎.形態(tài)學(xué)比較復(fù)雜仔細(xì)查找才能發(fā)現(xiàn)個別體積較大的細(xì)胞，核有固縮似有核仁.病例1中明顯的嗜酸細(xì)胞浸潤，組織細(xì)胞樣細(xì)胞增生明顯，病例2中壞死較嚴(yán)重，病例3中細(xì)胞更加復(fù)雜，大細(xì)胞比其它要多，病例4壞死和炎癥反應(yīng)比較重.免疫組化：大細(xì)胞CD30（+），PAX-5（少數(shù) +），LCA、CD15、CD20、CD3、CD1a、S-100、CD68、Keratin、Vim、CD43、LAK、LMP-1均陰性，Ki-67表達(dá)陽性率不等.淋巴結(jié)及縱隔腫物免疫組化CD30（+）、CD15（+）、CD20（-）CD3（-）、LMP-1（-）.4例淋巴結(jié)及縱隔病變的形態(tài)呈典型霍奇金淋巴瘤表現(xiàn)，骨組織經(jīng)免疫組化標(biāo)記支持霍奇金淋巴瘤的診斷.

3　討論

HL是惡性淋巴瘤的一個獨(dú)特類型，是青年人中最常見的惡性腫瘤之一.病變主要發(fā)生在淋巴結(jié)，以頸部淋巴結(jié)和鎖骨上淋巴結(jié)最為常見，其次是縱隔、腹膜后、主動脈旁淋巴結(jié).病變從一個或一組淋巴結(jié)開始，很少開始就是多發(fā)性，逐漸由臨近的淋巴結(jié)向遠(yuǎn)處擴(kuò)散.晚期可以侵犯血管，累及脾、肝、骨髓和消化道等處.HL與其他惡性淋巴瘤不同，具有以下特點(diǎn)：

（1）病變往往從一個或一組淋巴結(jié)開始，逐漸由臨近的淋巴結(jié)向遠(yuǎn)處擴(kuò)散；原發(fā)于淋巴結(jié)外的霍奇金淋巴瘤少見.由于骨組織乏淋巴管，骨轉(zhuǎn)移主要是通過血液轉(zhuǎn)移的.

（2）瘤組織成分多種多樣，含有一種獨(dú)特的瘤巨細(xì)胞即Reed－Sternberg細(xì)胞（R-S細(xì)胞）.瘤組織中常有多種炎癥細(xì)胞浸潤和纖維化.鏡下觀：淋巴結(jié)的正常結(jié)構(gòu)被破壞消失，由瘤組織取代，瘤組織內(nèi)細(xì)胞成分多樣由腫瘤性成分和反應(yīng)性成分組成，腫瘤性成分主要是R-S細(xì)胞，反應(yīng)性成分由炎細(xì)胞及間質(zhì)組成，R－S細(xì)胞具有診斷性意義.典型的Reed-Sternberg細(xì)胞是一種雙核或多核瘤巨細(xì)胞，體積大，直徑20～50μm或更大，雙核或多核，細(xì)胞核圓或橢圓形，因為核大，可以為雙葉或多葉狀，染色質(zhì)常圍繞核膜聚集成堆，核膜厚.核中央有一大的嗜酸性核仁，直徑約3～4μm，周圍有一透明暈，最典型的R－S細(xì)胞的雙核面對面的排列，都有嗜酸性核仁，形似鏡中之影，形成所謂的鏡影細(xì)胞，這種細(xì)胞在診斷此病上具有重要意義，故稱為診斷性R－S細(xì)胞.HL的腫瘤細(xì)胞除了典型的R－S細(xì)胞外，還有一些瘤細(xì)胞，形態(tài)與R-S細(xì)胞相似，但只有一個核，內(nèi)有大形核仁，稱為單核R－S細(xì)胞或者霍奇金細(xì)胞，這種細(xì)胞可能是R－S細(xì)胞的變異型.單有這種細(xì)胞不足以作為診斷HL的依據(jù).其他變異的R－S細(xì)胞常見于本病的一些特殊亞型：①陷窩細(xì)胞，②“爆米花”細(xì)胞，③多形性或未分化的R－S細(xì)胞，④固縮型R-S細(xì)胞，又稱木乃伊細(xì)胞或干尸細(xì)胞之稱.各型的R-S細(xì)胞在HL中很少單一出現(xiàn)，而是以某一類型為主［4］.由于R-S細(xì)胞僅占所有細(xì)胞的極少數(shù)0.1%～10%且細(xì)胞常常不典型，又有較復(fù)雜的背景混雜，容易造成漏診或誤診.

（3）免疫表型：HL分結(jié)節(jié)型淋巴細(xì)胞為主型和經(jīng)典型.結(jié)節(jié)型淋巴細(xì)胞為主型HL推薦的免疫組化為CD3、CD15、CD20、CD30、CD45、CD57.典型的結(jié)果為：大細(xì)胞CD20+、PAX-5+、CD30-、CD15-、CD45+，背景小細(xì)胞為CD3+并可見CD57小淋巴細(xì)胞圍繞大細(xì)胞形成花環(huán).經(jīng)典型HL推薦的免疫組化染色為CD3、CD15、CD20、CD30、CD45，典型的免役表型為：CD30+、CD15+、CD20-/+、CD3-、CD45-［5］.淋巴細(xì)胞占優(yōu)勢型可能混入富含T-細(xì)胞的B-細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤；結(jié)節(jié)硬化型，混合細(xì)胞型和淋巴細(xì)胞消減型HL可能混入CD30的間變性大細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤.經(jīng)過活檢并在特異性的組織學(xué)檢查中發(fā)現(xiàn)R-S細(xì)胞放可診斷.無淋巴結(jié)病的霍奇金病極其少見.可通過骨髓，肝或其他實質(zhì)性組織的活檢確定診斷.目前研究表明經(jīng)典型HL于EBV感染有關(guān)，特別是兒童的HL及HIV相關(guān)HL關(guān)系更為密切，因此加染與EBV相關(guān)的LMP-1抗體，以協(xié)助診斷.結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型HL幾乎與EBV無關(guān).此外PAX-5，R-S細(xì)胞一般呈陽性，在HL診斷和鑒別診斷中具有重要的意義［6］

（4）本病發(fā)生于骨易于骨髓炎相混淆，由于反應(yīng)細(xì)胞較多又可見壞死，瘤細(xì)胞相對較少，常常被掩蓋，國內(nèi)外均有報道被診斷骨髓炎或結(jié)核的病例［7］［8］，骨受累可產(chǎn)生疼痛并有椎骨成骨細(xì)胞病損（“象牙”椎骨）；罕見的是溶骨性病變伴有壓縮性骨折.偶見由于骨髓受侵犯而使全血細(xì)胞減少，一般見于淋巴細(xì)胞消減型.在疾病晚期可引起細(xì)菌、真菌、病毒和原蟲的感染.由于炎癥表現(xiàn)比較突出，臨床上常常不考慮HL，病理形態(tài)又不典型故易引起誤診.免疫組化炎癥性改變常常T、B及CD68、S-100混合性表達(dá)能.

（5）本病還易和骨的郎格漢斯細(xì)胞（LC）組織細(xì)胞增生癥（Langerhans cellhistotytosis，LCH）細(xì)胞組織細(xì)胞增生相混淆，骨的Langerhans細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥好發(fā)于青少年，組織學(xué)上由特征性的Langerhans細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞組成，典型的LC細(xì)胞（咖啡豆核）是LCH診斷的特征性細(xì)胞.免疫組織化學(xué)檢測Langerhans細(xì)胞表達(dá)CD1a及S-100蛋白，而不表達(dá)CD15、AAT、aACT［9］.該病治療主要是手術(shù)刮除病灶及放療，大多數(shù)患者預(yù)后良好.

（6）間變性大細(xì)胞淋巴瘤（anaplastic lagre cell lymphoma，ALCL），因其強(qiáng)烈表達(dá)細(xì)胞因子受體Ki-1（CD30），2001年新的WHO淋巴瘤分類將ALCL定義為：間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL）是一種T細(xì)胞淋巴瘤，表現(xiàn)廣闊的細(xì)胞形態(tài)譜，然而，所有病例可包括不等量的怪異核，馬蹄鐵或腎形核伴有核旁的嗜酸性區(qū)域的細(xì)胞.這些細(xì)胞被認(rèn)為是標(biāo)志性細(xì)胞，細(xì)胞形態(tài)待殊，類似R-S細(xì)胞，有時可與HL在形態(tài)上有重疊的部分，淋巴結(jié)僅部分受累的ALCL可能有模糊的結(jié)節(jié)狀結(jié)構(gòu)并可出現(xiàn)硬化和HL的結(jié)節(jié)硬化型更容易混淆，但大多數(shù)HL是B細(xì)胞腫瘤，而ALCL是T細(xì)胞腫瘤.瘤細(xì)胞CD30陽性，大多數(shù)病例表達(dá)細(xì)胞毒性顆粒相關(guān)蛋白如TIA-1、Gramzyme B、perforin和EMA.大多數(shù)病例ALK陽性，但也有ALK陰性病例，臨床常有皮膚侵犯，瘤細(xì)胞主要是竇內(nèi)浸潤，常呈巢狀、片狀，一般表達(dá)LCA，不表達(dá)CD15.HL不表達(dá)LCA、ALK而表達(dá)CD15［10］.WHO分類（2008）將ALK+的ALCL作為獨(dú)立疾病，而ALK-的ALCL為暫定名.

（7）容易導(dǎo)致誤診的原因還有切片的質(zhì)量，骨的切片需要脫鈣，脫鈣的好壞直接影響觀察.脫鈣時間短會導(dǎo)致制片破碎、切片較厚不易觀察清楚，脫鈣時間過長會導(dǎo)致細(xì)胞著色不好，嗜酸性增強(qiáng)，分不清核漿.其次淋巴瘤是病理學(xué)比較難診斷的一門學(xué)科，非專業(yè)人員往往缺乏對它的準(zhǔn)確認(rèn)識，從而導(dǎo)致抗體的選擇不當(dāng)，已造成誤診.再次首發(fā)骨的HL非常少見，這也是造成不敢確診的重要原因，我們所遇到的4例其中3例是在有明確的淋巴結(jié)診斷之后才做出的最后診斷.

綜上所述骨的HL極其少見，容易漏診和誤診，診斷骨的HL時要充分注意到臨床表現(xiàn)，影像學(xué)表現(xiàn)、病理形態(tài)特征和免疫組化的統(tǒng)一性.當(dāng)診斷骨的HL時一定要注意有無淋巴結(jié)和縱隔等部位的病變.

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