骨關節(jié)炎發(fā)病機制及與樹突狀細胞相關性研究進展

馮學花， 黃茸茸， 賈曉益

（1.安徽新華學院 藥學院，安徽 合肥 230088；2.安徽中醫(yī)藥大學 藥學院， 安徽 合肥 230038）

骨關節(jié)炎發(fā)病機制及與樹突狀細胞相關性研究進展

馮學花1， 黃茸茸1， 賈曉益2

（1.安徽新華學院 藥學院，安徽 合肥 230088；2.安徽中醫(yī)藥大學 藥學院， 安徽 合肥 230038）

樹突狀細胞（DC）起源于骨髓造血干細胞，有許多樹突樣或者偽足樣突起，可以遞呈抗原、激活 T 細胞，介導免疫耐受，當機體受到外界侵襲時發(fā)揮重要防御作用.骨性關節(jié)炎發(fā)病的典型表征是軟骨的退行性病變，是目前較為常見的慢性關節(jié)疾病，骨性關節(jié)炎發(fā)病機制與 DC 有著密切的關系.本文就 DC 與骨性關節(jié)炎的相關研究進展進行綜述.

骨關節(jié)炎；DC；軟骨細胞；病因學

骨關節(jié)炎(OA)又稱退行性關節(jié)病、增生性骨關節(jié)炎，主要發(fā)病特征是軟骨退行性喪失，繼而軟骨變性、軟骨下骨破壞、骨質增生邊緣骨贅形成及關節(jié)間隙變窄引發(fā)關節(jié)疼痛及關節(jié)功能障礙，是臨床常見的慢性疾病.據 WHO 統(tǒng)計，全球范圍內，超過 60 歲男性 OA 患者的患病率為 9.6%，女性為 18%，該病的高傷殘率是 53%,所以已成為嚴重影響老年人生活質量和人類的健康重要因素[1].OA 好發(fā)于負重大、活動多的關節(jié)，膝 OA 是其中最常見的一種.OA 的風險因素有很多，包括女性、年齡、肥胖、遺傳、外傷、關節(jié)負重等,但就目前而言其具體機制還不明確.近年來,研究發(fā)現(xiàn)由脂肪細胞分泌的脂肪細胞因子和炎性細胞因子是OA發(fā)病的重要起因.

1 OA發(fā)病機制研究現(xiàn)狀

OA的病理特征是關節(jié)軟骨的原發(fā)性或繼發(fā)性病理改變，由此導致關節(jié)軟骨的退行病變，然后改變軟骨下骨質促使骨板層骨質硬化，軟骨下邊緣形成骨贅，繼而引發(fā)關節(jié)滑膜炎、關節(jié)囊攣縮、關節(jié)間隙狹窄，最終引起關節(jié)功能障礙.有許多因素影響骨關節(jié)炎的發(fā)展，如年齡、性別、激素水平和遺傳[2].除此之外，一些生物因素也很重要，如細胞因子、自由基、基質金屬蛋白酶等.

1.1 應力所致骨內壓增高

關節(jié)軟骨的主要組成是膠原纖維、糖蛋白及透明質酸酯等，一定條件下，可具有緩沖作用，即當關節(jié)受到機械力量而負重時可被其吸收和分散.在正常生理情況下，關節(jié)負重主要依靠關節(jié)軟骨周圍肌肉的收縮來分散分散.另軟骨下網狀分布的骨質量亦是軟骨承受負重的另一重要因素.適當?shù)捏w力運動可以幫助軟骨的構建，在正常生理負荷狀態(tài)，外力可以促進細胞外基質的合成代謝和分解代謝過程，穩(wěn)定和重塑軟骨細胞和基質之間的平衡而不喪失其承重或潤滑的特性[3].當骨內血液淤滯引起骨內壓升高時，可使軟骨下骨發(fā)生壞死，軟骨下骨硬化梯度增加，分散震蕩能力下降，出現(xiàn)受力不均造成局部壓力變大，進而造成軟骨受損；另一方面，環(huán)境的改變如pH值等可以破壞軟骨細胞的正常代謝，導致細胞變性和壞死，骨破壞和修復的不平衡，最終引發(fā)OA.

1.2 細胞因子學說

骨關節(jié)炎患者的軟骨常伴有基質合成和降解的不平衡.軟骨細胞外基質的合成與降解均由關節(jié)軟骨細胞承擔，在骨關節(jié)炎的早期階段，基質蛋白合成增加，進而刺激滑膜和軟骨細胞產生細胞因子如白細胞介素 -1、纖維連接蛋白以及硫酸化的蛋白多糖使其活性增加，降解軟骨細胞，導致炎癥及代謝信號超過了抗炎因子信號，引起 OA[4].

1.3 自由基學說

自由基化學領域也稱為“游離基”，是指外界光熱等使化合物的分子共價鍵均裂，形成具有孤對電子的原子或基團.人體內存在的自由基主要有超氧陰離子自由基、羥自由基、羧自由基、脂氧自由基、一氧化氮自由基及硝基自由基.自由基代謝中與骨關節(jié)炎關系最密切的是內源性活性氧(ROS)的代謝.ROS 水平增加會導致 DNA 損傷，進而影響細胞的活性和基質的產生[5].現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)在骨關節(jié) 炎中增加的 各種炎癥介質如 IL-1，IL-6，IL-8，TNF-α 等，以及其他細胞因子都可以刺激 ROS進一步的產生.

1.4 基質金屬蛋白酶

基質金屬蛋白酶（MMPs）結構中含有鋅離子，其生物活性是參與降解各種細胞外基質蛋白，包括骨組織在內的全身各種組織.在中性條件下 MMPs 可以發(fā)揮活性，如果有鈣離子的參與其活性最大.MMPs 和炎性介質一樣，在炎癥過程中發(fā)揮著重要的作用，正常生理情況下軟骨內局部 MMPs與 MMPs抑制因子形成動態(tài)平衡，維持軟骨正常結構和功能，發(fā)生軟骨損傷時其平衡被打破，MMPs水平升高，在 OA軟骨中 MMPs的表達與 OA 的持續(xù)時間的比例關系.但目前其發(fā)病機制仍不明確，越來越多學者認為OA的發(fā)病與MMP 有著很大的關聯(lián)[6].

1.5 年齡及性別對骨關節(jié)炎的影響

調查顯示,骨關節(jié)炎的患病率通常與年齡的增長成正比,成人的發(fā)病率超過 65 歲高達 30%-50%.骨關節(jié)炎的 X射線調查顯示，臨床上主要以骨贅型較為常見.然而，這些在影像學中呈骨關節(jié)炎的患者中只有一半人有明顯的臨床癥狀.同樣，伴有關節(jié)疼痛癥狀的患者在影像學上沒有指標也占有很大比例.統(tǒng)計調查發(fā)現(xiàn)骨關節(jié)炎的發(fā)病率和嚴重程度存在顯著的性別差異，女性患者的比例明顯高于男性.

2 樹突狀細胞（DC)簡介

最早發(fā)現(xiàn)樹突狀細胞（DC)是在 1973 年由 Steinman 報道的文章中，樹突狀細胞起源于骨髓造血干細胞，因其成熟時伸出許多樹突樣或者偽足樣突起而得名.樹突細胞達到體內多種組織的血液循環(huán)，廣泛分布于全身臟器（除腦和角膜以外），其既可以遞呈抗原、激活 T 細胞，亦可以介導免疫耐受，是保證機體不受外界侵襲的主要防御體.DC 作為目前發(fā)現(xiàn)的功能最強的抗原提呈細胞（APC），能夠誘導特異性的細胞毒性 T 淋巴細胞(CTL)生成[7].DC 在機體抗腫瘤、自身免疫性疾病、抗感染以及移植排斥的預防與治療中發(fā)揮著重要作用.當機體受到病原微生物或自身凋亡細胞刺激機體時，樹突狀細胞便可在識別抗原與誘導免疫反應方面發(fā)揮重要作用.

2.1 樹突狀細胞免疫監(jiān)視功能

機體免疫系統(tǒng)識別、清除體內的突變細胞和病毒感染細胞的功能被稱為免疫監(jiān)視.樹突狀細胞（DC）通過病原體相關分子模式(PAMP)分別識別 DNA 和 RNA 病毒，激活相關信號途徑，大量分泌細胞因子.人體中的 DC 主要包括髓系 DC 和漿系 DC 兩種亞型.漿細胞樣 DC 可活化巨噬細胞、NK 細胞、以及 B 細胞，激活機體的固有免疫和適應性免疫，發(fā)揮針對微生物的免疫監(jiān)視功能,因此其是溝通固有免疫和適 應性免疫的 重要橋梁[8].髓樣 DC 的抗 原呈 遞 能力強 于 漿細胞樣 DC，能直接活化初始 T 淋巴細胞和 B 淋巴細胞，溶解腫瘤細胞.髓樣DC攝取抗原后，進入淋巴結內的初始T細胞循環(huán)池，對抗原特異性細胞毒性 T 淋巴細胞(CTL)產生介導.

2.2 免疫耐受

樹突狀細胞（DC）的免疫應答性質受到其成熟狀態(tài)的影響.一般沒成熟 DC 抗原表達能力很低.在正常生理狀態(tài)下，外周未成熟 DC 連續(xù)吸收抗原和蛋白來調節(jié) T 細胞.；誘導 T細胞凋亡；誘導抗原特異性T細胞失能進而誘導外周耐受.

3 DC與OA關系

近年來，有研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)自身免疫性疾病是由吲哚胺 2，3- 雙加氧酶（IDO)介導的色氨酸代謝異常現(xiàn)象，如多發(fā)性硬化癥、自身免疫性糖尿病、以及關節(jié)炎等.已知 DC 是目前發(fā)現(xiàn)體內最重要的抗原遞呈細胞，并且它也是唯一的一個可激活 T 細胞，在免疫反應的誘導中起重要作用.研究發(fā)現(xiàn)健康成年個體內，具有潛在自身反應活性的 T 細胞，它們可通過誘導細胞凋亡和免疫系統(tǒng)維持其免疫耐受.而在此過程中，免疫調節(jié)酶 IDO 及具有免疫調節(jié)功能的 DC 起了非常重要的作用.IDO 特異性地表達在 DC 和巨噬細胞上.研究證明，DC 的免疫調節(jié)功能與功能 IDO 表達密切相關，調節(jié)性 DC 表達高水平的功能性 IDO[9].在自身免疫性疾病中，高水平的 IDO 可誘導 T 細胞活化和調節(jié)細胞凋亡功能的DC 的表達.IDO 的表達可由免疫炎性介質等所誘導.免疫炎性介質與 DC 的結合是激活樹突狀細胞 IDO 酶活性的必要條件，當這種結合斷開時，IDO 處于無活性狀態(tài).因此免疫炎性介質與 DC 的高度親和力，亦可誘導功能性 IDO 在 DC 的表達，使 T 細胞微環(huán)境色氨酸缺乏，犬尿氨酸積累，從而抑制 T 細胞的增殖和促進淋巴細胞的凋亡[10].

4 結語與展望

對自身免疫病的治療方案應以尋找抗原特異性發(fā)展方向，力求最大限度的降低治療不良反應，但目前還沒有有關骨性關節(jié)炎的發(fā)病機制的結論，其在免疫反應中的多樣性和功能將成為治療骨性關節(jié)炎的有效靶點.因此，結合抗原特異性的方法，勢必成為免疫系統(tǒng)的新研究熱點，具有良好的臨床應用前景.

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R684

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：1673-260X（2016）02-0061-02

2015 年 11 月 7 日

安徽省教育廳自然科學重點項目（NO：KJ2015A317）