脂質(zhì)運載蛋白-2在急性心力衰竭中診斷價值的Meta分析

熊浩偉 郭志剛

脂質(zhì)運載蛋白-2在急性心力衰竭中診斷價值的Meta分析

熊浩偉 郭志剛

目的采用Meta分析評估脂質(zhì)運載蛋白-2(Lipocalin-2，LCN-2)在急性心力衰竭患者中的表達水平及特點，進一步揭示LCN-2在急性心力衰竭方面的診斷價值。方法檢索數(shù)據(jù)庫中與“LCN-2、NGAL、急性心衰”等相關(guān)的文獻，根據(jù)標準進行篩選，提取文獻數(shù)據(jù)。建立分析模型，并探索異質(zhì)性的來源。結(jié)果采用隨機效應模型發(fā)現(xiàn)實驗組的LCN-2水平高于對照組。采用地區(qū)亞組分析發(fā)現(xiàn)，歐美人群中實驗組的LCN-2水平高于對照組。結(jié)論急性心衰合并主要心血管事件(Major Adverse Cardiac Events，MACEs)人群的LCN-2水平高于急性心衰無MACEs人群，LCN-2可以作為預測急性心衰合并MACEs事件的指標。

脂質(zhì)運載蛋白-2，心力衰竭;急性;MACEs

脂質(zhì)運載蛋白-2(Lipocalin-2，LCN-2)又名中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白(Neutrophil gelatinase-associated Lipocalin，NGAL)，是由脂肪細胞和多種上皮細胞分泌的一種分泌蛋白，分子量約為25 kDa［1］。既往研究多集中于LCN-2在急、慢性腎損傷中的表達和診斷應用。腎近曲小管細胞在損傷后可在腎皮質(zhì)小管和血液中高表達LCN-2，提示LCN-2對急、慢性腎損傷的發(fā)生具有早期診斷價值［2］。

心力衰竭(Heart Failure，HF)是指由各種原因引起的心室充盈和射血能力受損，并導致心室泵血能力降低的一種臨床綜合征。心衰是多種神經(jīng)內(nèi)分泌機制、炎癥因子和心室重構(gòu)等因素共同作用的結(jié)果［3］。因此，選擇準確、合適的生物標記物有利于對心衰的診斷和治療提供臨床指導。

LCN-2除了在腎損傷中作為診斷指標外，研究還顯示，LCN-2的水平與心力衰竭的發(fā)生與轉(zhuǎn)歸關(guān)系密切，在急性心力衰竭(Acute Heart Failure，AHF)中，LCN-2水平顯著升高［4］。目前存在的問題是:LCN-2與急性心力衰竭的關(guān)系仍不明確，關(guān)于LCN-2在臨床心衰中表達含量和診斷價值的報道存在一定的差異。所以本文通過電子檢索國外相關(guān)研究，采用系統(tǒng)方法探討LCN-2在急性心衰中的表達水平及診斷價值，為臨床工作提供新的依據(jù)和參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

依據(jù)“流行病學中觀察性研究的Meta分析指南(MOOSE)”制定的策略進行檢索［5］。分別由兩位獨立的研究者進行文獻檢索。在線文獻檢索范圍包括:PubMed、Embase、Cochrane、ScienceDirect等數(shù)據(jù)庫，檢索時間截止到2016年6月30日。檢索詞包括:①與LCN-2相關(guān):“Lipocalin-2”or“LCN-2”or“Neutrophil Gelatinase-associated Lipocalin”or“NGAL”。②與心衰相關(guān):“Heart Failure”or“HF”or“Acute Heart Failure”or“Chronic Heart Failure”or“Cardiac”。此外，由三名獨立的研究者檢索入選文章的參考文獻，并取消了檢索文獻出版形式和語言的限制，從而可以獲取更全面的文獻資料。

1.2 納入和排除標準

1.2.1 急性心衰納入標準 ①實驗組臨床確診為急性心衰［6］合并主要心血管事件(Major Adverse Cardiac Events，MACEs)［7］。②對照組為急性心衰無MACEs事件。③兩組均測定血清 LCN-2(NGAL)，單位是ng/mL。④研究人群年齡≥18歲。⑤隨訪時間≥1個月。⑥均為前瞻性隊列研究。

1.2.2 急性心衰排除標準 ①利用相同數(shù)據(jù)重復發(fā)表的文獻，排除重復文獻中較早發(fā)表或小樣本量的文獻。②研究對象例數(shù)過少，其中實驗組AHF≤10例。③文獻中無法提取有效、準確的研究數(shù)據(jù)。

1.3 文獻質(zhì)量評價

兩位獨立的研究者分別使用QUADAS-2［8］進行文獻質(zhì)量評價，如出現(xiàn)不一致的結(jié)果，則需通過課題組協(xié)商解決。

1.4 文獻數(shù)據(jù)提取

以上兩位獨立的研究者確定納入的文獻后，使用預制的表格提取以下信息:第一作者、發(fā)表時間、國家地域、樣本量、平均年齡、實驗組和對照組的LCN-2數(shù)值、隨訪時間等。

1.5 統(tǒng)計學處理

采用Revman5.2軟件進行統(tǒng)計分析。采用I2檢驗法進行異質(zhì)性檢驗，如P＞0.1，I2＜50%時認為各項研究具有同質(zhì)性，選用固定效應模型進行分析;如P≤0.1，I2≥50%時認為各項研究具有異質(zhì)性，選用隨機效應模型進行分析。根據(jù)樣本存儲條件和水平，進行敏感性分析以檢驗結(jié)果的穩(wěn)定性。以P＜0.05為有統(tǒng)計學差異。

2 結(jié)果

2.1 急性心衰納入文獻的基本特征

2.1.1 文獻檢索結(jié)果 初步得到545篇文獻，排除29篇重復文獻后，通過閱讀文章摘要，剔除505篇文獻，主要原因為:與急性心衰無關(guān)及缺乏相應的MACEs。仔細閱讀剩下的11篇文獻全文，進一步排除5篇文獻。主要原因為:2篇無法提取有效LCN-2數(shù)據(jù)，2篇入選人群包括＜18歲，1篇對照組包括心功能I級的輕度心衰人群。最終納入6項文獻［9-14］進行Meta分析。兩位獨立的文獻閱讀者均對研究納入結(jié)果沒有分歧。納入研究的急性心衰文獻基本特征見表1。

2.1.2 文獻研究特點 ①最終納入6項研究，共826名參與者，其中實驗組291人，對照組535人。②實驗組為急性心衰合并MACEs［15］。對照組為急性心衰無 MACEs。③3項研究來自美國［9，11-12］，2項研究來自歐洲［10，13］，1項研究來自亞洲［14］，其中歐美人群占研究人群的87.8%。④隨訪時間最短1個月［9］，隨訪時間最長2年［10］。

表1 納入研究的急性心衰文獻基本特征(±s)

表1 納入研究的急性心衰文獻基本特征(±s)

研究 年齡(實驗組 vs對照組)隨訪Alan S2011 68.2±15.3 vs70.8±14.1 USA 29 131.25±77.0 159 102.25±34 1國家 實驗組(心衰有MACEs) 對照組(心衰無MACEs)數(shù)量 LCN-2 數(shù)量LCN-2個月Arne Yndestad2009 56±12 vs56±7 Norway 108 101±24 128 90±22 2年Benedetta B2014 75.6±9.9 vs74.2±12 USA 26 248±170 75 179±151 3個月Katherine B2014 53±11.2 vs53.5±11 USA 40 158.7±74.8 40 137.3±66.3 4.8個月Margarida A2011 77.8±12 vs73.1±12.8 Portugal 53 120.50±73.33 67 95.75±58.52 3個月Masamichi I2015 72.9±10.4 vs66.2±13.4 Japan 35 332.8±327.7 66 173.1±136.8 6個月

2.1.3 納入文獻的質(zhì)量評價 使用QUADAS-2進行文獻質(zhì)量評價，結(jié)果顯示，病例納入是產(chǎn)生偏倚(異質(zhì)性)的主要原因，待評價試驗是產(chǎn)生偏倚的次要原因。

2.2 文獻統(tǒng)計分析結(jié)果

2.2.1 LCN-2濃度分析 共納入符合要求的研究6個。檢驗異質(zhì)性結(jié)果表明:納入的研究存在異質(zhì)性(=11.45，P≤0.1，I2=56% ＞50%)，故采用隨機效應模型進行Meta分析。合并效應量發(fā)現(xiàn)，SMD=25.29(95%CI=7.77～42.8)。兩組間存在統(tǒng)計學差異(Z=2.83，P＜0.05)。說明實驗組LCN-2水平高于對照組，見圖1。

2.2.2 亞組分析 為了探究異質(zhì)性發(fā)生的原因，本研究根據(jù)文獻研究人群所在地區(qū)進行亞組分析，分為亞洲(如JAPAN)人群和歐美(USA＆Euro)人群。在歐美人群中，實驗組LCN-2含量與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義(SMD=17.21，95%CI=6.84～27.57，P＜0.05)，見圖2。

2.2.3 敏感性分析 在6篇文獻中，剔除每一篇文獻前后的合并效應量均無顯著變化，這說明本研究得出的結(jié)果比較穩(wěn)定。

圖1 急性心衰中LCN-2水平的Meta分析

圖2 急性心衰中LCN-2水平亞組分析的森林圖(地區(qū)亞組)

3 討論

自從1993年Kjeldsen等［16］在中性粒細胞次級顆粒中分離出一種新型脂質(zhì)運載蛋白—LCN-2以來，它在腫瘤和腎臟疾病等方面的表達特征受到廣泛關(guān)注，并對腎臟和腫瘤等疾病的早期診斷具有一定的臨床價值［17-18］。

LCN-2在心血管疾病中的應用越來越受到廣泛關(guān)注。在動脈粥樣硬化患者中，血LCN-2水平比健康人群顯著升高，且LCN-2水平與頸動脈、股動脈、髂動脈內(nèi)-中膜厚度呈正相關(guān)［19］。在此過程中，LCN-2可能通過二硫鍵與MMP-9形成復合物，增加蛋白水解活性，使斑塊不穩(wěn)定;并增加炎癥因子(如IL-6、CRP)活性，起到促動脈硬化的作用。

本研究通過文獻檢索并根據(jù)納入和排除標準共入選6篇文獻826名參與者進行Meta分析。結(jié)果顯示，急性心衰合并MACEs組的LCN-2水平高于急性心衰無MACEs組。因I2=56%＞50%，提示存在較大的異質(zhì)性，故采用亞組分析探討急性心衰部分異質(zhì)性的來源?？紤]到地域、人種差異可能造成研究異質(zhì)性，所以根據(jù)研究人群所在地域進行亞組分析。在歐美人群的5篇文獻中，急性心衰合并MACEs組的LCN-2水平高于急性心衰無MACEs組，且異質(zhì)性較低，說明了結(jié)論的可靠性。對納入的急性心衰文獻進行敏感性分析表明，文獻數(shù)據(jù)均較穩(wěn)定，此為急性心衰部分Meta分析的準確性提供保證。

BNP(或NT-proBNP)被公認為是預測心衰危險程度和預后事件的指標之一［20］。目前有研究認為LCN-2和BNP類似，可以預測心衰的MACEs事件。心衰患者多合并其他心血管疾病，如缺血性心臟病、原發(fā)性心肌病、瓣膜疾病或肺栓塞等，使用BNP聯(lián)合LCN-2可以提高預測心衰MACEs事件的準確性。與BNP主要由心室受到牽拉刺激分泌不同，LCN-2是腎小管損傷的標志物，GALLANT研究［9］發(fā)現(xiàn)兩者聯(lián)合不但可以提高心血管事件的預測準確率，還可以預測心衰中常見的心腎綜合征的程度和預后。推測原因，一方面是在心衰患者中，LCN-2可以反映患者腎小管受損的情況和心腎綜合癥的嚴重程度，這和心衰預后密切相關(guān);另一方面，LCN-2和MMP-9共同作用，造成斑塊不穩(wěn)定，增加心肌梗死的發(fā)生率，加速心室重構(gòu)，對患者的預后產(chǎn)生重大的影響［21］。因此，在急性心衰中，不論是否合并腎功能不全，LCN-2都可以作為預測急性心衰MACEs事件的指標。

本研究Meta分析仍存在一定的不足之處。首先，經(jīng)檢索而納入的文獻未排除病例-對照類研究，這樣可能造成了一定的偏倚。其次，納入研究的人群隨訪時間仍較短，這樣可能存在一定的統(tǒng)計學誤差。再次，不能對每一個研究對象的病情資料作出詳細的調(diào)查，排除干擾因素，這樣無法避免一定的偏倚。

綜上所述，本研究通過對LCN-2在急性心力衰竭人群中表達水平進行Meta分析。結(jié)果顯示:急性心衰合并MACEs人群的LCN-2水平高于急性心衰無MACEs人群，說明LCN-2可以作為預測急性心衰合并MACEs事件的可靠指標之一，這為臨床上心力衰竭的診斷和治療提供有力參考。

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R541.6

:Adoi:10.3969/j.issn.1671-332X.2016.12.002

廣東省自然科學基金(編號:S2013010014739)

熊浩偉:民航廣州醫(yī)院 廣東廣州 510406

郭志剛:南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院 廣東廣州 510400