度洛西汀聯(lián)合氯氮平治療精神分裂癥陰性癥狀的臨床應用

周 舟 李梅花 劉少華 王魁元 鄒 幸 王海麗 汪小慶

度洛西汀聯(lián)合氯氮平治療精神分裂癥陰性癥狀的臨床應用

周 舟 李梅花 劉少華 王魁元 鄒 幸 王海麗 汪小慶

目的觀察度洛西汀聯(lián)合氯氮平治療精神分裂癥陰性癥狀的療效和不良反應。方法將40例以陰性癥狀為主的慢性精神分裂癥住院患者隨機分為研究組(氯氮平聯(lián)合度洛西汀治療)和對照組(單用氯氮平治療)，療程8周，陽性和陰性綜合征量表(PANSS)評定療效，治療中需處理的不良反應采用癥狀量表(TESS)評定安全性。結(jié)果治療后第8周末，PANSS各項評分的組間差異，除陽性因子分的差值分(P=0．640)無統(tǒng)計學意義外，其余陽性因子分(P=0．001)，陰性因子分(P＜0．001)及其差值(P＜0．001)、一般精神病理分(P=0．014)及其差值(P= 0.038)和總分(P＜0．001)及其差值(P＜0．001)均為研究組優(yōu)于對照組，評分的差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0．05或P＜0．01)。治療后兩組PANSS各項評分較治療前均有降低，組內(nèi)差異顯著(P＜0．01)。兩組的不良反應發(fā)生率和治療后TESS量表評分的差異無統(tǒng)計學意義(P＞0．05)。結(jié)論度洛西汀聯(lián)合氯氮平治療精神分裂癥陰性癥狀的療效比單用氯氮平好，并且不增加不良反應。

度洛西汀;氯氮平;陰性癥狀;精神分裂癥

精神分裂癥的陰性癥狀僅單用抗精神病藥物治療效果并不理想，有文獻報道聯(lián)合應用抗抑郁制劑可取得更好的療效［1－2］。氯氮平是非典型抗精神病藥物，不但能治療精神分裂癥的陽性癥狀，還可改善陰性癥狀，亦為聯(lián)合用藥方案的常見及推薦用藥［3］。度洛西汀是一種新型抗抑郁劑(選擇性5－HT與NE雙重再攝取抑制劑)，有研究指出不僅治療抑郁癥狀效果好，且能改善精神分裂癥的陰性癥狀［4］。筆者對單用氯氮平或聯(lián)用度洛西汀治療精神分裂癥陰性癥狀的療效進行了臨床對照研究，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1．1 研究對象

所有病例均來自贛州市第三人民醫(yī)院2014年7月－2016年6月住院患者。入組標準:①符合《國際疾病與相關(guān)健康問題統(tǒng)計分類》(International Sta－tistical Classification of Diseases and Related Health Problems，ICD－10)［5］的精神分裂癥診斷標準;②入組前陽性和陰性綜合征量表(PANSS)總分≥60分，陰性因子分＞20分;③排除既往有類似藥物過敏者、妊娠或哺乳期婦女、酒精藥物依賴或濫用者、有嚴重軀體疾病、腦器質(zhì)性疾病、癲癇、帕金森氏綜合征。

采用隨機數(shù)字表法將患者隨機分為研究組和對照組，其中，研究組20例，對照組20例。共40例患者納入本研究:男27例，女13例;未婚23例，已婚14例，離異3例;受教育程度:小學及以下26例，初中11例，高中及以上3例;年齡22～46歲，平均(32．79±6．86)歲;病程18～161月，平均(84．02± 38．68)月;本研究方案經(jīng)贛州市第三人民醫(yī)院倫理委員會批準。所有患者均簽署知情同意書。

1．2 方法

1．2．1 治療方法 藥品來源:氯氮平由江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)(國藥準字:H32022963，規(guī)格: 25 mg，片劑);鹽酸度洛西汀腸溶片(奧思平)由上海中西制藥有限公司生產(chǎn)(國藥準字:H20061261，規(guī)格:20 mg，片劑);均為口服給藥。研究組和對照組均使用氯氮平，根據(jù)患者個體情況，常規(guī)加量，研究組使用的有效劑量為(268.49±74.96)mg/d，對照組為(253.84±101.39)mg/d，兩組藥物用量差異無統(tǒng)計學意義(Z=－0.433，P=0.678)。研究組加用度洛西汀治療8周。根據(jù)個體的癥狀變化和軀體耐受性，2周內(nèi)達到有效治療劑量，劑量范圍40～60 mg/d。兩組患者治療期間均不合并使用其他抗精神病藥物，觀察8周。

1．2．2 療效評價 在治療前及治療后第8周末分別用PANSS量表和PANSS量表分的差值評定療效并比較。量表評定由兩名高年資醫(yī)師加上主管醫(yī)師共同進行，試驗開始前進行評分一致性培訓。

1．2．3 安全性評價 治療中需處理的不良反應用癥狀量表(TESS)評價藥物安全性。

1．2．4 統(tǒng)計學方法 所有統(tǒng)計學分析采用SPSS19．0進行。由于是小樣本數(shù)據(jù)，本研究是通過非參數(shù)檢驗進行。連續(xù)數(shù)據(jù)表示為平均值±標準差:性別、婚姻狀況、受教育程度、不良反應發(fā)生率的組間比較采用Fisher精確檢驗;其余各項目，組間比較采用Mann－Whitney U檢驗;組內(nèi)差異比較采用Wilcoxon rank－sum檢驗。檢驗水準α為0．05。

2 結(jié)果

2．1 研究組和對照組基線特征

兩組社會人口學及臨床資料見表1，研究組和對照組在性別(P=0．500)、婚姻狀況(P=0．826)、受教育程度(P=0.806)、年齡(Z=－1.542，P= 0.127)、病程(Z=－0.676，P=0.512)、氯氮平藥量(Z=－0.433，P=0.678)的差異均無統(tǒng)計學意義。

2．2 PANSS量表評分

治療前兩組PANSS量表各項評分的差異不顯著，均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05);治療8周后兩組各項評分的組內(nèi)差異(aZ=－5.511、bZ=－5.517、cZ=－5.522、dZ=－5.512，P＜0.001)，均具有統(tǒng)計學意義(P＜0.01);治療8周后各項評分的組間差異，除陽性因子分的差值分(Z=－0.487，P= 0.640)無統(tǒng)計學意義外，其余陽性因子分(Z= －3.281，P=0.001)，陰性因子分(Z=－4.008，P＜0.001)及其差值(Z=－3.900，P＜0.001)、一般精神病理分(Z=－2.424，P=0.014)及其差值(Z= －2.085，P=0.038)和總分(Z=－5.377，P＜0.001)及其差值(Z=－4.168，P＜0.001)均為研究組優(yōu)于對照組，評分的差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05或P＜0.01)。見表2。

表1 研究對象基本資料均衡分析 (n=20，±s)

表1 研究對象基本資料均衡分析 (n=20，±s)

組別 性別 婚姻 教育程度男 女 未婚 已婚 離異 小學及以下 初中 高中及以上年齡(歲)病程(月)氯氮平藥量(mg/day)研究組 13 7 12 7 1 13 6 1 31．33±6．60 80．28±42．02 268．49±74．96對照組 14 6 11 7 2 13 5 2 34．26±6．97 87．75±35．72 253．84±101．39 Z －1．542 －0．676 －0．433 P 0．500 0．826 0．806 0．127 0．512 0．678

表2 兩組治療前后PANSS量表評分比較 (±s)

表2 兩組治療前后PANSS量表評分比較 (±s)

注:Wilcoxon rank－sum test:1)Z=－5.511，P＜0.001;2)Z=－5.517，P＜0.001;3)Z=－5.522，P＜0.001;4)Z=－5.512，P＜0.001

PANSS 量表 研究組對照組 Mann－Whitney U－test(P) 0周 8周 差值/d 0周 8周 差值/d 0周 8周 差值/d陽性因子分1) 27．63±2．36 7．20±1．40 －20．43±3．02 29．30±2．87 9．45±2．19 －19．85±3．51 0．056 0．001 0．640陰性因子分2) 22．95±1．47 5．30±1．53 －17．65±1．60 22．70±2．52 10．95±4．74 －11．75±5．5 0．883 ＜0．001 ＜0．001一般精神病理因子分3) 50．00±9．89 20．00±10．71 －30．00±14．11 49．50±8．02 28．25±7．36 －21．75±10．01 0．799 0．014 0．038總分4) 101．20±9．83 26．10±5．23 －75．01±10．79 98．05±10．26 39．15±3．91 －58．90±10．23 0．289 ＜0．001 ＜0．001

2．3 不良反應

兩組不良反應均較輕微，未出現(xiàn)其他嚴重不良反應。對照組3例在治療期間出現(xiàn)失眠，2例在治療不同階段出現(xiàn)頭痛、惡心、口干、便秘、胃腸道不適;研究組5例患者出現(xiàn)輕度頭痛、頭昏、惡心;4例在治療期間出現(xiàn)口干、便秘，2例在治療不同階段出現(xiàn)胃腸道不適。1例出現(xiàn)頭昏。兩組患者不良反應的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P=0.741)。兩組治療后TESS量表評分比較:研究組為(3.37±2.35)，對照組為(2.59±1.85)，兩組間比較差異無顯著性(P=0.254)。

3 討論

思維貧乏、情感淡漠、意志減退、動作遲緩和社會退縮等癥狀是精神分裂癥患者陰性癥狀的主要臨床表現(xiàn)［6］。當部分以陰性癥狀為主的精神分裂癥患者單用抗精神病藥物治療難以取得較好療效時，可考慮與抗抑郁劑聯(lián)合治療，特別是與選擇性5－ HT再攝取抑制劑(Selective Serotonin Reuptake Inhibitor，SSRI)聯(lián)用。國外的相關(guān)研究指出DA功能降低和5－HT功能亢進的不足可能是精神分裂癥陰性癥狀的發(fā)生機制，而選擇性5－HT再攝取抑制劑能通過特殊的5－HT受體和酪氨酸羥化酶的介導促進前額葉DA的釋放，使其陰性癥狀能夠得以改善［7］。

本研究中兩組患者資料在性別、婚姻、教育程度、年齡、病程、氯氮平藥量各項社會人口學及臨床資料比較的差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，匹配性相對較好。本研究結(jié)果顯示:兩組患者PANSS量表各項評分在8周后均下降，與治療前相比，組內(nèi)的各項量表分的差異均顯著(P＜0.001)，說明隨著治療時間的延續(xù)，單用氯氮平或聯(lián)合應用度洛西汀均能不同程度地緩解精神分裂癥患者的各項臨床癥狀。

治療8周后各項評分的組間差異，除陽性因子分的差值無統(tǒng)計學意義外(P＞0.05)，其余陽性因子分，陰性因子分、一般精神病理分和總分及其差值均為研究組優(yōu)于對照組，評分的差異具有顯著性(P ＜0.05)。說明氯氮平聯(lián)合應用度洛西汀治療精神分裂癥患者各項癥狀的效果優(yōu)于單用氯氮平的對照組，尤其對陰性癥狀改善效果的差異特別顯著(P＜0.01)。這與國外Abbasi S H等［8］的類似聯(lián)合用藥的研究結(jié)果相一致，我們認為這與抗精神病藥物聯(lián)用抗抑郁劑對陰性癥狀確有較好療效有關(guān)，其可能的機制是抗精神病藥作用于5－HT受體，新型抗抑郁劑也作用于5－HT受體，兩類藥物聯(lián)合能發(fā)揮協(xié)同增效作用［9］。不同于國內(nèi)亓高超［10］報道的類似聯(lián)合用藥僅對陰性癥狀改善效果的差異顯著，本研究的聯(lián)合用藥組除了在陰性因子分及其差值的差異特別顯著外，陽性因子分、一般精神病理分和總分及其差值的差異亦有統(tǒng)計學意義，也均優(yōu)于對照組，這可能與病例選擇、用藥及劑量等因素有關(guān)。

兩組不良反應發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，TESS評分差異不顯著(P＞0.05)。提示度洛西汀合并氯氮平治療精神分裂癥陰性癥狀不但療效比單用氯氮平好，而且不增加不良反應，可以成為治療精神分裂癥陰性癥狀的有效方法。

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749.3

A

10．3969/j．issn．1671－332X．2016．09．010

贛州市科技計劃項目(編號:GZ2014ZSF341)

周 舟 李梅花 劉少華 王魁元 鄒 幸 王海麗 汪小慶:贛州市第三人民醫(yī)院 江西贛州 341000