非布司他治療尿酸性腎病的臨床療效觀察

何志紅 易建偉 袁 峰 胡 文 錢小軍

非布司他治療尿酸性腎病的臨床療效觀察

何志紅 易建偉 袁 峰 胡 文 錢小軍

目的觀察非布司他治療尿酸性腎病的臨床療效。方法選取我院2014年10月－2016年2月收治的66例患者，隨機(jī)平行分為對照組和治療組。對照組采用別嘌醇片治療，治療組采用非布司他片治療，按照非布司他給藥量不同，治療組隨機(jī)分兩組，治療A組(40 mg)與B組(80 mg);對比組間指標(biāo)變化及不良反應(yīng)情況。結(jié)果

非布司他;尿酸性腎病;臨床療效

隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和生活條件的改善，原發(fā)性高尿酸血癥(HUA)發(fā)病率呈不斷上升趨勢。臨床上通常選用別嘌醇(Allopurinol)作為抑制尿酸生成的藥物，其臨床效果尚可，然而，具有一定的局限性，包括采用常規(guī)劑量SUA不能達(dá)標(biāo)，有時能引起危及生命的皮疹和(或)嚴(yán)重的多系統(tǒng)別嘌醇超敏反應(yīng)綜合征及腎毒性［1－2］。非布司他(Febuxostat)是一新型強(qiáng)效的非嘌呤類選擇性XO抑制劑，可用于慢性痛風(fēng)患者持續(xù)高尿酸血癥的長期治療，同時非布司他主要經(jīng)肝臟代謝，代謝產(chǎn)物經(jīng)尿液和糞便排出，輕度至中度腎功能不全患者的服藥劑量無須調(diào)整［3］。為此，本次研究選取近年來我院收治的66例尿酸性腎病患者，探究其通過非布司他治療的效果。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1．1 一般資料

選取我院2014年10月－2016年2月收治的66例尿酸性腎病患者作為本次研究的對象。入選患者隨機(jī)分治療組(A組、B組)及對照組(別嘌醇組)，組間基本資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0．05)，均具有可比性，見表1。

表1 組間基本資料比較 (±s)

表1 組間基本資料比較 (±s)

項(xiàng)目 A組 B組 對照組年齡(歲)41．20±3．4 42．5±4．8 43．4±5．6 男/女(n) 12/10 11/11 12/10 UA(umol/L) 553．48±59．16 548．68±57．24 549．57±57．56 Cr(umol/L) 167．08±15．79 172．38±6．80 173．92±6．00 ALB(g/L) 36．79±3．50 37．22±2．86 38．09±3．74 HB(g/L) 109．79±12．14 105．13±10．16 106．32±15．6 eGFR 86．21±11．50 85．22±9．56 83．14±11．26體重(kg) 66．21±13．17 65．22±11．12 63．14±10．23尿蛋白定量(g/d)1．21±0．50 1．22±0．56 1．14±0．46

1．2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

①年齡18～75歲門診或住院就診患者，性別不限;②符合尿酸性腎病的診斷標(biāo)準(zhǔn):確定原發(fā)性高尿酸血癥，并排除腫瘤(白血病，淋巴瘤等)、藥物(利尿劑等)、鉛中毒、脫水狀態(tài)等疾病所致的繼發(fā)性高尿酸血癥;③除外其他腎臟損害因素，并具有下列腎損害表現(xiàn)之一:持續(xù)性尿檢異常(血尿和蛋白尿)，腎小球?yàn)V過率(eGFR)＞30 ml/(min·1.73 m2);④所有患者病情穩(wěn)定，近3個月無手術(shù)、出血、輸血史;⑤近期2個月未服用研究藥品;⑥臨床無急性發(fā)作癥狀或痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎非發(fā)作期。所有入選的患者均自愿參加本研究，并簽署知情同意書。

1．3 病例排除標(biāo)準(zhǔn)

①無法或不愿意遵守研究者認(rèn)可的實(shí)驗(yàn)方案;②肝功能不全顯示:ALT、AST超過正常上限2倍以上;③痛風(fēng)急性發(fā)作期;④目前或以往有:存在影響藥物吸收的嚴(yán)重消化道疾病，如活動性潰瘍、慢性腹瀉、胃腸道術(shù)后等;吸毒及酗酒;嚴(yán)重或藥物不能有效控制的高血壓(血壓≥180/110 mmHg);心力衰竭、惡性腫瘤及合并應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、腸道吸附劑及與藥物藥理作用相似的藥物者;妊娠期、哺乳期或未避孕的婦女;對非布司他、別嘌醇成分過敏者。

1．4 治療方法

所有入選患者均給予低鹽、低脂、優(yōu)質(zhì)低蛋白、低嘌呤飲食，并給予降壓、糾正貧血和改善微循環(huán)等治療，需注意的是觀察期間其他藥物根據(jù)病情變化相應(yīng)調(diào)整。對照組方法:給予300 mg別嘌醇治療，若患者腎功能損傷則將藥量調(diào)整為200 mg或100 mg;治療組給予患者非布司他治療，根據(jù)使用劑量不同，分為A組與B組，A組給予40 mg非布司他治療，B組給予80 mg非布司他治療，每日一次。并于治療2個月后對患者的相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行檢測觀察。

1．5 觀察指標(biāo)

觀察比較治療組與對照組的血尿酸(UA)、血肌酐(Scr)、24 h尿蛋白定量與腎小球?yàn)V過率(eGFR)，分析對比兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。并對治療組中A、B兩組各指標(biāo)變化及不良反應(yīng)發(fā)生率情況分析比較。

1．6 檢測方法

血尿酸(UA):采用全自動生化儀檢測，酶比色法檢測，試劑盒由寧波美康生物制藥有限公司提供。血肌酐(Scr):采用全自動生化儀檢測，肌酐酶法檢測，試劑盒由日本積水朱式會社提供。24 h尿蛋白定量:采用全自動生化儀檢測，比色法檢測，試劑盒由上海豐匯醫(yī)學(xué)科技有限公司提供。腎小球?yàn)V過率(eGFR):采用Cockcroft－Gault公式進(jìn)行評估。觀察時間:用藥0、2、4、8周后檢驗(yàn)上述各項(xiàng)指標(biāo)，觀察其變化。

1．7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2．1 組間觀察指標(biāo)的比較

治療8周后血尿酸(UA)、血肌酐(Scr)、24 h尿蛋白定量與腎小球?yàn)V過率(eGFR)指標(biāo)變化比較，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 組間治療前后測定結(jié)果比較 (±s)

表2 組間治療前后測定結(jié)果比較 (±s)

注:治療后與對照組比較，1)P＜0．05;與A組比較，2)P＜0．05;各組治療前后比較，3)P＜0．05

UA(umol/L) Cr(umol/L) eGFR 尿蛋白定量(g/d) A組 治療前 553．48±59．16 167．08±15．79 86．21±11．50 1．21±0．50治療后 475．23±63．453) 153．15±6．231)3) 91．25±8．711)3) 0．76±0．141)3)B組 治療前 548．68±57．24 172．38±6．80 85．22±9．56 1．22±0．56治療后 398．34±56．721)2)3) 146．61±7．431)2)3) 95．13±7．521)2)3) 0．56±0．271)2)3)對照組 治療前 549．57±57．56 173．92±6．00 83．14±11．26 1．14±0．46治療后 470．26±69．113) 185．56±5．673) 78．61±5．093) 1．86±0．473)

2．2 組間臨床療效的比較

A組與B組分別使尿酸降低(43.2±21.6)% 和(53.4±18.7)%，B組顯著優(yōu)于對照組(44.2± 15.1)%(P＜0.05)，A組與對照組療效相當(dāng)。各組治療前后比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。A組、B組與對照組可分別使35.1%(8/22)、68.7%(15/22)、33.4%(7/22)患者的尿酸下降至360 μmol/L以下，B組療效顯著優(yōu)于A組與對照組(P＜0.05)。

2．3 組間不良反應(yīng)情況的對比

對照組排便次數(shù)增加者4例，痛風(fēng)急性發(fā)作者1例，不良反應(yīng)發(fā)生率22．72%(5/22);A組痛風(fēng)急性發(fā)作者4例，不良反應(yīng)發(fā)生率為18．18%(4/22); B組肝酶升高、痛風(fēng)急性發(fā)作者各2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為18．18%(4/22)。三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)。

3 討論

尿酸是人體內(nèi)嘌呤核苷酸的分解代謝最終產(chǎn)物，約2/3通過腎臟排泄。若體內(nèi)生成尿酸過多或由腎(尿液)排除減少即引起高尿酸血癥。高尿酸血癥本身不會產(chǎn)生明顯的臨床癥狀，但其通過激活特異性絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和COX－2 mRNA的表達(dá)來促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，使得血管內(nèi)皮增厚，引起腎小球性高血壓，從而導(dǎo)致腎損傷［4］。亦可抑制致密斑一氧化氮合酶系統(tǒng)降低腎一氧化氮的生成，后者生物活性降低誘導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙和氧化應(yīng)激，導(dǎo)致血管損傷［5］。新近研究還表明尿酸代謝的產(chǎn)物為內(nèi)源性致炎因子，導(dǎo)致趨化單核巨噬細(xì)胞粘附于受損細(xì)胞表面，引起動脈粥樣硬化的形成，繼而嚴(yán)重影響腎臟功能，成為慢性腎病(CKD)的發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并與其進(jìn)展顯著相關(guān)［6］。因此治療高尿酸是改善或延緩腎功能損害的重要措施之一。

目前治療高尿酸血癥主要是口服藥物治療［7］，治療方案包括:促進(jìn)尿酸排泄、抑制尿酸合成［8－9］。非布司他(Febuxostat)為高選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑，是一種治療高尿酸血癥的新藥，能快速降低血尿酸水平，全球范圍已進(jìn)行了多項(xiàng)隨機(jī)雙盲對照的臨床試驗(yàn)［10］。國內(nèi)有學(xué)者應(yīng)用非布司他治療痛風(fēng)伴高尿酸血癥、慢性腎臟病伴高尿酸血癥均取得較好療效［11－12］。

本研究結(jié)果顯示治療8周后非布司他40 mg/ d、80 mg/d可分別使35．1%、68．7%患者的尿酸下降至360 μmol/L以下，B組療效顯著優(yōu)于對照組33.4%(P＜0.05)，而A組與對照組療效相當(dāng)，但較少引起肝功能異常。A組與B組分別使尿酸降低(43.2±21.6)%和(53.4±18.7)%，B組顯著優(yōu)于對照組(44.2±15.1)%(P＜0.05)，A組與對照組療效相當(dāng)，各組治療前后比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。非布司他能有效降低血尿酸，與劑量有關(guān)，這與Becker M A［10］、Cada D J［13］等研究結(jié)果類似。

另有研究表明高血尿酸患者CKD的患病風(fēng)險(xiǎn)是尿酸水平正常者的2.4倍［14］，尿酸水平每升高1 mg/dL，腎功能下降14%［15］。最近一項(xiàng)對CKD患者長達(dá)兩年的隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整了年齡、糖尿病、蛋白尿和血管緊張素阻滯劑的使用情況后，降低尿酸可顯著改善患者的血壓、eGFR及CRP水平，具有延緩腎臟疾病進(jìn)展［16］。本研究結(jié)果顯示非布司他降低尿酸的同時，血肌酐下降，尿蛋白定量減少，eGFR升高，而別嘌醇雖根據(jù)腎功能調(diào)整用量，仍表現(xiàn)血肌酐升高，表明非布司他是治療尿酸性腎病首選藥物。在本研究中，由于存在樣本量小、隨訪時間短等不足，今后還需開展高質(zhì)量 、長時間隨訪的臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步明確非布司他降低尿酸水平能否延緩CKD的發(fā)生發(fā)展。

此外，非布司他耐受性好，不良反應(yīng)大多為惡心、關(guān)節(jié)痛、皮疹、肝酶升高。本品劑量40 mg或80 mg可有效降低和維持尿酸水平＜360 μmol/L，使痛風(fēng)發(fā)作次數(shù)減少，延緩慢性腎臟病的進(jìn)展，輕至中度腎功能受損者無需調(diào)整劑量，為長期患有高尿酸血癥的1～3期慢性腎臟病患者提供了新的治療選擇。但對嚴(yán)重腎功能不全即腎小球?yàn)V過率 ＜30 ml/ (min·1.73 m2)的患者，應(yīng)用非布司他的安全性和有效性尚未進(jìn)行充分評價(jià)，目前無相關(guān)資料，有待進(jìn)一步研究觀察。

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Clinical Efficacy of Febuxosta in the Treatment of Uric Acid Nephropathy

HE Zhihong，YI Jianwei，YUAN Feng，et al

Objective To observe the clinical effect of Febuxosta on uric acid nephropathy．Methods66 patients admitted to our hospital from October 2014 to February 2016 were randomly divided into control group and treatment group in equal number．The control group was treated with allopurinol tablets，and the treatment group with Febuxosta．The latter group was subdivided into groups A and B based on the two dosages:40 mg and 80 mg，respectively．The index changes and adverse reactions were compared between the groups．Resultshe uric acid among respective 35．1%，68.7%and 33．4% of the patients in group A，group B and control group was decreased to below 360 umol/L:The effect of B group was significantly better than the other two groups(P＜0．05)and group A and the control group presented the same curative effect．In Group A and B，the uric acid was decreased by(43.2±21.6)%and(53.4±18.7)%，respectively．Group B was significantly better than the control group(44.2±15.1)%(P＜0.05)，but Group A and the control group showed insignificant difference in curative effect．There were significant differences between the three groups in terms of glomerular filtration rate，serum creatinine，24－h(huán)our urine protein quantitative comparison(P＜0.05)but no significant difference in terms of the incidence of adverse reactions between them(P＞0.05)．ConclusionFebuxosta may reduce uric acid in the patients with uric acid nephropathy．On the other hand，it may act to protect kidneys effectively．

Febuxosta;Uric Acid Nephropathy;Clinical Curative Effect【Author's address】Yichun People's Hospital，Yichun 336000，China

R589.7

A

10．3969/j．issn．1671－332X．2016．09．004

江西省科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目(編號:2015ZBBG70020)

何志紅 易建偉 袁 峰 胡 文 錢小軍:宜春市人民醫(yī)院 江西宜春 336000

A組、B組、對照組可分別使35.1%、68.7%、33.4%患者的尿酸下降至360 μmol/L以下，B組療效顯著優(yōu)于A組與對照組(P＜0.05)，A組與對照組療效相當(dāng)。A組與B組分別使尿酸降低(43.2±21.6)%和(53.4±18.7)%，B組顯著優(yōu)于對照組(44.2±15.1)%(P＜0.05)，A組與對照組療效相當(dāng)。腎小球?yàn)V過率、血肌酐、24 h尿蛋白定量比較，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，具體為A組與B組、A組與對照組以及B組與對照組。三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論 采用非布司他治療尿酸性腎病，不僅能降低患者血尿酸，還能起到保護(hù)腎臟的作用，效果較好，值得臨床推廣。