山東省保健食品注冊產(chǎn)品試驗現(xiàn)場核查情況解析

山東省保健食品注冊產(chǎn)品試驗現(xiàn)場核查情況解析

唐子安 王明慧 山東省食品藥品監(jiān)督管理局審評認證中心

保健食品注冊產(chǎn)品試驗現(xiàn)場核查是指國家食品藥品監(jiān)督管理局或省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理部門根據(jù)規(guī)定的核查內(nèi)容對申請注冊的保健食品的試驗現(xiàn)場進行核查，并提出核查意見。試驗現(xiàn)場核查包括安全性毒理學試驗、功能學試驗、功效成分檢測試驗、穩(wěn)定性試驗、衛(wèi)生學試驗和人體試食試驗等現(xiàn)場的核查?，F(xiàn)將2013年3月1日承接保健食品注冊產(chǎn)品試驗現(xiàn)場核查工作以來的情況分析如下。

核查依據(jù)

國家食品藥品監(jiān)督管理總局《保健食品注冊管理辦法（試行）》（局令第19號）《保健食品樣品試制和試驗現(xiàn)場核查規(guī)定(試行)》《關于進一步加強保健食品注冊現(xiàn)場核查及試驗檢驗工作有關問題的通知》《關于進一步加強保健食品產(chǎn)品注冊受理和現(xiàn)場核查工作的通知》和《關于進一步加強保健食品人體試食試驗有關工作的通知》。

核查程序

（1）樣品試驗現(xiàn)場核查由山東省食品藥品監(jiān)督管理局審評認證中心負責組織進行。收到省局?；幗桓逗瞬槿蝿?0個工作日內(nèi)組織完成試驗現(xiàn)場核查工作。

（2）現(xiàn)場核查工作開展前，山東省食品藥品監(jiān)督管理局審評認證中心提前書面通知被核查單位。

（3）現(xiàn)場核查人員應熟悉核查資料中相關內(nèi)容，并具有相應的專業(yè)知識和現(xiàn)場核查經(jīng)驗。核查人員由省局認定的專家?guī)熘刑暨x產(chǎn)生，核查組由2～4人組成，并指定1人為組長。

（4）被核查單位接到核查通知后，應指派專人協(xié)調(diào)核查工作，負責召集有關試驗工作人員配合核查工作的開展。

（5）核查人員可采取交談、查看現(xiàn)場、調(diào)閱相關資料等方式進行現(xiàn)場核查；核查中發(fā)現(xiàn)的問題應如實書寫于《保健食品試驗核查記錄單》；必要時也可對相關現(xiàn)場、資料進行照相或復制，并要求被核查單位確認。

（6）現(xiàn)場核查結束時，核查人員根據(jù)現(xiàn)場核查的情況提出初步核查意見并告知被核查單位；被核查單位對初步核查意見有異議的，可以當場進行陳述、申辯并提供相關資料。核查小組在聽取被核查單位意見后填寫《試驗現(xiàn)場核查表》，并交被核查單位簽署意見并加蓋公章。

核查內(nèi)容及要點

檢驗機構樣品受理、傳遞及管理記錄

①是否有受理通知書、委托協(xié)議、傳遞單；②樣品名稱、批號、受理編號是否與申報資料一致；③樣品試驗報告是否由該檢驗機構出具。

樣品試驗原始記錄

①樣品名稱，編號、申請人、試制單位等與申報資料中檢驗報告是否一致；②樣品批號、受理編號、申請人、試制單位、試驗方法，試驗結論、試驗時間、原始數(shù)據(jù)是否與申報資料一致；③相關圖譜等是否保留。

儀器設備與使用記錄

①儀器設備型號是否與申報資料一致；②儀器使用記錄是否包括樣品編號或名稱、使用時間、儀器狀況；③樣品名稱、使用日期、儀器狀況、設備使用人與申報資料試驗名稱、時間是否一致；④穩(wěn)定性加速試驗儀器是否滿足試驗需要，儀器設備的數(shù)量與試驗樣品數(shù)量的合理性，試驗時間與儀器使用時間的合理性，如同時進行多個樣品試驗時，其實驗室的儀器設備、人員等能否滿足試驗需求。

分包試驗

①是否有分包協(xié)議，是否符合分包規(guī)定；②試驗方法，樣品批號、受理編號、申請人、試制單位、試驗結論、試驗時間、原始數(shù)據(jù)是否與申報資料一致。

試驗動物

①動物房使用合格證明、動物房（面積、籠具）能否滿足試驗需要，使用時間與試驗報告是否一致；②動物購買憑證（合格證、購買票據(jù)）；③動物喂養(yǎng)時間、種類、級別、數(shù)量是否與申報資料一致。

病理切片

①是否有試驗病理切片、保存記錄；②數(shù)量、臟器種類是否滿足試驗需要。

人體試食試驗

①受試者知情同意書、倫理委員會批準記錄；②與醫(yī)院合作的人體試食試驗，還應核查雙方合作協(xié)議、共同制定的試驗方案、蓋有醫(yī)院公章的原始記錄或匯總記錄和試食試驗總結報告及檢驗機構對試食試驗過程的監(jiān)督記錄等；③試食試驗總結報告；④檢驗機構對試食試驗過程的監(jiān)督記錄。

時間一致性

收樣、試驗、報告、人體試食等時間是否合理。

其他

必要時，抽查送檢樣品、檢驗人員、受試者、人體試食醫(yī)院情況。按照國家局有關規(guī)定，對試驗行為規(guī)范，管理嚴格的檢驗機構可簡化核查內(nèi)容。

山東省保健食品注冊產(chǎn)品試驗現(xiàn)場核查情況

保健食品注冊產(chǎn)品試驗現(xiàn)場核查工作完成情況

保健食品注冊產(chǎn)品試驗現(xiàn)場核查工作，2013年完成161個，2014年完成228個，2015年完成226個，2016年截止目前完成71個。共計完成686個保健食品注冊產(chǎn)品的試驗現(xiàn)場核查工作，共計組織核查69批次，抽調(diào)核查專家240人次。

試驗現(xiàn)場核查情況匯總及分析

查閱2013年3月-2016年4月所有的保健食品注冊產(chǎn)品試驗現(xiàn)場核查工作檔案，對山東省食品藥品監(jiān)督管理局審評認證中心核查的686個品種的工作檔案進行分析，收集、匯總試驗現(xiàn)場核查發(fā)現(xiàn)的問題。同時結合多家試驗機構的調(diào)研結果，針對安全性毒理學試驗、功能學試驗（動物）、人體試食試驗、功效成分檢測試驗、穩(wěn)定性試驗和衛(wèi)生學試驗的特點，對相關問題進行分類歸納。

（1）保健食品注冊檢驗申請表內(nèi)容不一致。申報資料申請表中“送檢數(shù)量”“樣品形態(tài)”“樣品規(guī)格”的描述與試驗機構存檔的申請表描述不一致，一般為申請人二次送樣或完善樣品描述后，送檢者與試驗機構雙方未有效溝通造成的。該情況一般為申請者提報的申請表有誤，經(jīng)溝通后，通知申請者更換正確版本后，再行核查。

（2）送檢日期與受理日期不一致。試驗機構通常給出的解釋為筆誤。該情況需查閱樣品傳遞記錄中該項內(nèi)容，兩者比對后綜合判斷。

（3）申報資料中提供的試驗報告與試驗機構存檔的試驗報告不完全一致。通過原始記錄溯源，確定試驗機構存檔報告與原始記錄一致。該情況一般為試驗機構對報告進行更正或發(fā)補，雙方未進行及時有效的溝通，導致申請者提報錯誤版本報告；或申請者自行保留兩種或兩種以上版本的報告，導致混亂提報錯誤版本報告。經(jīng)溝通后，通知申請者更換正確版本后，再行核查。

（4）部分原始記錄不全，包括圖譜、機打數(shù)據(jù)、儀器信息、動物購買憑證等。結合電腦記錄、儀器使用記錄、動物房出入庫記錄等綜合判斷，對于可以判定為規(guī)范性的問題，可得出符合要求的結論，對于存在真實性質(zhì)疑的問題，如實描述，連同相關記錄和試驗機構說明上報國家局。

（5）儀器生成的圖譜中未記錄儀器生成的試驗時間，只有手寫時間。圖譜上機打的日期通常很難修改，即使修改，也能從儀器配套的電腦中尋找到最原始的記錄，應查閱其電腦記錄，核實日期，進行綜合判斷。

（6）《試驗現(xiàn)場核查表》中保健食品名稱與檢驗報告樣品名稱不一致，申請人姓名與檢驗報告中申請單位不一致。該情況申請人一般會附更名說明，如實記錄，連同相關說明上報國家局。從試驗本身而言，不存在真實性問題，試制現(xiàn)場的真實性有待核實。

（7）申報資料中申請表地址與試驗機構存檔的申請表地址不一致。一般為申請人修改地址后未與試驗機構有效溝通造成的，不影響試驗數(shù)據(jù)的真實性，屬規(guī)范性問題。

（8）三個月加速穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)為同月測定或未按月測定，該問題涉及到試驗設計的科學性，不屬于真實性范疇。可將問題如實記錄，并與相關原始記錄復印件一起上報國家局。

（9）標準品信息記錄不全面，如來源、含量、編號、配制方法等。部分檢測缺少規(guī)范的操作步驟，數(shù)值、結果計算公式、過程不詳細。凈含量、負偏差等測定等只記錄結果，未記錄試驗過程。HPLC法測定，原始記錄信息不全，色譜柱無型號，未注明內(nèi)標法或外標法。以上問題難以界定為規(guī)范性問題還是真實性問題，需結合其他過程、儀器記錄，進行綜合判定。

（10）原始記錄修正不規(guī)范，修正處未蓋章或簽字。原始記錄中無實驗環(huán)境的溫濕度記錄，記錄為一個數(shù)值范圍或“室溫”。記錄中基本信息填寫不全，如人員簽字、日期等。感官描述不確切，例如，感官描述為機打，未手寫并詳細描述。原始記錄、申請單、報告、企標等的感官描述用語不一致。熱敏紙打印的數(shù)據(jù)，未進行復印保存。委托協(xié)議、說明書、企業(yè)標準等不齊全。試驗報告套用模板，導致過程、結論等表述不恰當，但不影響實驗數(shù)據(jù)、結論。以上問題屬規(guī)范性問題，應要求試驗機構規(guī)范該類情況。

（11）知情同意書中受試者與研究者筆跡相同或多位受試者筆跡一致。知情同意書是充分保護受試者權益的根本保證。代簽還是造假，該問題不可簡單界定為規(guī)范性問題，同時也夾雜著真實性問題，還須從其他方面進行驗證。

（12）動物合格證明問題。幾個試驗批次的動物出具在一個合格證上，未按試驗批次單獨出具，導致動物合格證時間與試驗時間不符，性別、體重等信息不詳細，無法明確體現(xiàn)與每次試驗關系。該類問題，經(jīng)現(xiàn)場核實后往往界定為規(guī)范性問題。根據(jù)動物房實際情況，如果單獨出具動物合格證確實有難度，建議把當批次的動物出入庫記錄、發(fā)票收據(jù)等的復印件附在原始記錄中。

（13）病理室病理切片未見唯一性標識。試驗機構往往解釋為標識脫落或其他原因缺失，如果存檔編號、臺賬、入庫記錄、原始記錄、試驗記錄能對應，可界定為規(guī)范性問題，試驗機構應加強規(guī)范化管理。

（14）《試驗現(xiàn)場核查表》中試驗樣品受理編號與試驗報告中受理編號不一致。在試驗現(xiàn)場核查過程中，遇到試驗現(xiàn)場核查表中試驗樣品受理編號對應的產(chǎn)品名稱與表中保健食品名稱、試驗報告中受理編號不一致。經(jīng)與申請者和試驗機構溝通后，確定為申請者在完成試驗后向國家局保健食品受理系統(tǒng)填報申請表時，誤寫檢驗受理編號。經(jīng)省局核實后，同意申請者更正試驗現(xiàn)場核查表中的試驗樣品受理編號，并加蓋山東省食品藥品監(jiān)督管理局保健食品注冊管理專用章。

（15）試驗報告簽發(fā)日期早于某項試驗完成日期。在省外試驗現(xiàn)場核查過程中，發(fā)現(xiàn)某個產(chǎn)品衛(wèi)生學、穩(wěn)定性部分，樣品流轉卡中校核人、審定人簽字日期為2014年9月19日，而報告簽發(fā)日期為2014年9月1日，顯然不符合邏輯，應得出不符合要求的結論。

現(xiàn)行制度和模式下存在的問題與建議

國家食品藥品監(jiān)督管理局重視保健食品的現(xiàn)場核查，尤其是對樣品現(xiàn)場真實性的核查。然而，縱觀現(xiàn)行的試驗現(xiàn)場核查方法和核查內(nèi)容，更多傾向于規(guī)范性的核查。

保健食品試驗機構一般都取得相關的實驗室認可。試驗機構在遵守以上法規(guī)、規(guī)章和規(guī)范性文件的前提下，不應出現(xiàn)規(guī)范性和真實性的問題，試驗機構應加強規(guī)范化管理。

對于試驗中的科學性、不易判別的規(guī)范性問題，鑒于國家局審評專家無法看到原始記錄，建議如實記錄上報國家局。

關于核查方法，建議采取“動、靜”結合的現(xiàn)場核查模式?，F(xiàn)行的追溯性靜態(tài)核查模式通常較被動，難以真實反映保健食品試驗的過程實質(zhì)。建立保健食品試驗數(shù)據(jù)平臺，要求申報者將試驗過程時間節(jié)點及相關試驗項目上傳至平臺，核查專家就可在試驗過程中進行動態(tài)核查?？杀苊庖恍┰囼瀱挝粸榭s短時間而編造試驗時間和數(shù)據(jù)。核查專家也能獲得更為全面和充分的信息，來判斷最終申報資料的真實性和準確性。