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    亞甲基藍(lán)代謝及生物毒性 研究概況

    2016-03-28 13:44:24楊先樂
    漁業(yè)致富指南 2016年10期
    關(guān)鍵詞:甲基毒性口服

    ○梁 楠 胡 鯤 楊先樂

    亞甲基藍(lán)代謝及生物毒性研究概況

    ○梁楠胡鯤楊先樂

    亞甲基藍(lán),又名美藍(lán)、次甲藍(lán)、瑞士蘭等,是一種人工合成的噻嗪類染料。由于其對(duì)淡水魚類的水霉病、紅嘴病、小瓜蟲病等具有一定的防治效果,自從孔雀石綠、結(jié)晶紫等三苯甲烷類染料被禁用于水產(chǎn)養(yǎng)殖后,亞甲基藍(lán)成了一種廣泛使用的替代品。然而MacPheeDG,Imray FP等人研究發(fā)現(xiàn)亞甲基藍(lán)及代謝產(chǎn)物有“三致”毒性,并且在美國未允許在食用魚養(yǎng)殖中使用,在日本允許的最高殘留限量為10μg/kg。鑒于亞甲基藍(lán)在水產(chǎn)動(dòng)物中的殘留會(huì)對(duì)其他動(dòng)物及人體存在潛在的危害,同時(shí)在對(duì)外出口時(shí)被檢測(cè)到也會(huì)對(duì)我國的出口貿(mào)易造成嚴(yán)重影響。因此,本文對(duì)亞甲基藍(lán)的藥代動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)研究現(xiàn)狀進(jìn)行總結(jié),旨在為亞甲基藍(lán)在水產(chǎn)養(yǎng)殖中的禁用提供理論依據(jù)。

    1 亞甲基藍(lán)的代謝

    1.1 在動(dòng)物體內(nèi)的代謝

    亞甲基藍(lán)在不同生物體內(nèi)的吸收和消除過程仍有爭(zhēng)論。早期報(bào)道說亞甲基藍(lán)在動(dòng)物體內(nèi)降解,并以無色亞甲基藍(lán)、亞甲基藍(lán)和一種或多種“有色”代謝物的形式從尿中排出。另有研究表明亞甲基藍(lán)在胃腸道的吸收很少,靜脈注射的中毒劑量比口服要小得多。盡管亞甲基藍(lán)從未作胃腸道藥物使用,但DiSantoAR,WagnerJG于1972年根據(jù)研究結(jié)果推斷,亞甲基藍(lán)可由胃腸道吸收,并且在組織中迅速降解成無色亞甲基藍(lán),并緩慢由由尿液和膽汁進(jìn)行排泄,但藥物原形同樣也可以排泄。Wang H,ShahV等人在1987年的研究指出亞甲基藍(lán)在動(dòng)物體內(nèi)降解,并以無亞甲基藍(lán)及其去甲基代謝產(chǎn)物形式從尿中排出。PlumbDC,VeterinaryDH在1991年的研究表明,亞甲基藍(lán)可以滲透進(jìn)血液和乳液。

    Herter等兔靜脈注射實(shí)驗(yàn)表明,亞甲基藍(lán)在兔子體內(nèi)可以快速,可逆的變成無色亞甲基藍(lán),當(dāng)生物樣品暴露在空氣中,“無色”的形式在尿液中穩(wěn)定,但在血液和其他組織,它會(huì)迅速氧化成亞甲基藍(lán)。DiSantoAR,WagnerJG以SD大鼠為試驗(yàn)對(duì)象,采用陰莖靜脈注射,發(fā)現(xiàn)注射3min后血液中亞甲基藍(lán)與組織中相比可以忽略不計(jì),亞甲基藍(lán)吸收很快,組織中含量分布占注射總量的29.8%。

    1.2 在人體內(nèi)的代謝

    為了研究亞甲基藍(lán)在人體內(nèi)的代謝規(guī)律,DiSantoAR,WagnerJG在1972年做了一項(xiàng)研究。該研究以7名男性志愿者為實(shí)驗(yàn)對(duì)象,讓他們口服含亞甲基藍(lán)10mg/kg的膠囊,給藥前和給藥后4小時(shí)不吃食物,試驗(yàn)結(jié)果表明,平均74%(變化范圍在53%~97%)的藥物可以在尿液中獲得,其中78%是無色形式存在。通過對(duì)血漿的分析發(fā)現(xiàn),亞甲基藍(lán)在血漿中濃度上升40%~50%。由此可以說明,亞甲基藍(lán)在尿液中主要以無色形式排泄,而在血液中會(huì)迅速與紅細(xì)胞相結(jié)合。

    單次靜脈注射1.4mg/kg亞甲基藍(lán)后,平均血漿濃度為5μmol。臨床口服劑量在50~300mg,健康個(gè)體口服100mg亞甲基藍(lán)后全血濃度會(huì)達(dá)到25ng/mL。單次靜脈注射和口服比較得出結(jié)論,口服生物利用度為72.3%。口服肝臟和腸道含量高,靜脈注射腦濃度高,腹腔、腸腔、靜脈注射會(huì)進(jìn)入血腦屏障??诜妥⑸溲獫{中亞甲基藍(lán)半衰期為5~7h,口服吸收30~60min后濃度為血漿達(dá)峰濃度的53%~97%,65%~85%亞甲基藍(lán)在紅細(xì)胞和外周組織中轉(zhuǎn)化為無色亞甲基藍(lán),亞甲基藍(lán)和無色主要經(jīng)尿液代謝,也經(jīng)膽汁和糞便代謝。

    2 亞甲基藍(lán)的毒性

    2.1 對(duì)水生動(dòng)物的急性毒性

    張海濱,陳萬光等研究表明,亞甲基藍(lán)對(duì)蘇丹魚、團(tuán)頭魴、錦鯉、金魚苗、高體鰟鲏等魚類的安全濃度(SC)分別為36.26、8.84、4.25、2.36、0.96mg/L。劉建勇,彭樹鋒研究得出,亞甲基藍(lán)對(duì)糠蝦幼體和南美白對(duì)蝦幼體的安全濃度分別為0.029、0.025mg/L,殷華,闞曉微研究得出,亞甲基藍(lán)對(duì)水絲蚓的24hLC50為 31.6mg/L,安全濃度為2.64mg/L。通過對(duì)魚蝦等水生動(dòng)物的急性毒性試驗(yàn)研究表明,亞甲基藍(lán)對(duì)水生動(dòng)物的毒性存在一定差異,并且達(dá)到一定濃度時(shí),稍有增加就會(huì)引發(fā)動(dòng)物大量死亡。亞甲基藍(lán)可治療水生有殼動(dòng)物的鏈壺菌病,但僅是在感染不嚴(yán)重時(shí)才有效,而高濃度的亞甲基藍(lán)卻可使動(dòng)物中毒并導(dǎo)致死亡。

    2.2 對(duì)哺乳動(dòng)物的急性毒性

    暴露于存在亞甲基藍(lán)的環(huán)境中的動(dòng)物可能產(chǎn)生如下一些中毒狀況,如血濃縮,低體溫、酸中毒、高碳酸血、低氧增加在血壓、呼吸頻率和變化、振幅、角膜損傷、結(jié)膜損傷、亨氏小體的形成等。Lewis以大鼠、小鼠為試驗(yàn)對(duì)象,急性毒性試驗(yàn)結(jié)果表明,亞甲基藍(lán)經(jīng)口LD50分別為1180、3500mg/kg,腹腔注射LD50分別為180、150mg/kg,靜脈注射LD50為1250、77mg/kg,羊的靜脈注射LD50為42.3mg/kg。

    Harvey研究表明,對(duì)人體靜脈注射大劑量(500mg/kg)亞甲基藍(lán),會(huì)導(dǎo)致惡心、腹部和胸部疼痛、臉色發(fā)白、高鐵血紅蛋白癥、出汗、頭暈、頭痛、和混亂等不良反應(yīng)。大量國外醫(yī)學(xué)案例報(bào)道,新生兒使用亞甲基藍(lán),不論是腸道給藥還是羊膜腔內(nèi)注射或其他暴露途徑,都可能導(dǎo)致新生兒皮膚脫皮,藍(lán)綠尿現(xiàn)象,甚至是出現(xiàn)溶血性貧血,高膽紅素血癥和高鐵血紅蛋白血癥,并有可能并發(fā)G6PD缺乏癥。因此新生兒和妊娠期的孕婦要更加避免暴露于亞甲基藍(lán)的環(huán)境中。

    另外,雖然亞甲基藍(lán)可用于治療高鐵血紅蛋白癥,但高劑量的亞甲基藍(lán)卻可以引發(fā)此癥。亞甲基藍(lán)可以導(dǎo)致亨氏小體貧血或其他紅細(xì)胞形態(tài)改變,并降低紅細(xì)胞壽命。亞甲基藍(lán)是單胺氧化酶抑制劑。亞甲藍(lán)與血清素藥物,包括血清素再攝取抑制劑(SRIs),選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRIs),血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs),三環(huán)類抗抑郁,去甲腎上腺素-多巴胺再攝取抑制劑(SNRIs),曲坦和麥角生物堿等結(jié)合使用,可能增加潛在的五羥色胺綜合征的風(fēng)險(xiǎn)。

    2.3 對(duì)哺乳動(dòng)物的生殖毒性

    MahadevanMM等人通過體外和替代性試驗(yàn)比較亞甲基藍(lán)和靛藍(lán)二磺酸鈉(IC)對(duì)人顆粒黃體細(xì)胞(GC)影響。試驗(yàn)表明,亞甲基藍(lán)能夠被顆粒黃體細(xì)胞吸收和加工從而抑制孕酮的產(chǎn)生,對(duì)卵巢組織產(chǎn)生潛在的不利影響。這一報(bào)道與亞甲基藍(lán)在羊膜腔內(nèi)注射產(chǎn)生致畸作用一致。

    CoddingtonCC等人體外實(shí)驗(yàn)表明,亞甲基藍(lán)的使用會(huì)對(duì)配子,胚胎,和生殖道的分泌物產(chǎn)生不利的影響。亞甲基藍(lán)對(duì)人類精子運(yùn)動(dòng)的抑制呈時(shí)間和劑量依賴性;此外,子宮、輸卵管和腹腔液中亞甲基藍(lán)的存在使聚丙烯酰胺凝膠中蛋白的流動(dòng)性改變,卵泡刺激素,雌二醇的值達(dá)到實(shí)際值的260%。

    美國國家技術(shù)情報(bào)服務(wù)處(NTIS)以SD大鼠和新西蘭兔子為研究對(duì)象進(jìn)行研究,研究結(jié)果表明,引起大鼠發(fā)育毒性的LOAEL(最低可見有害作用劑量)為每天200mg/kg,NOAEL(未觀察到有害作用劑量)為每天125mg/kg。產(chǎn)生母體毒性的LOAEL為每天不足50mg/kg;對(duì)新西蘭兔的研究表明,產(chǎn)生母體毒性的LOAEL為每天100mg/kg,NOAEL為每天50mg/kg。

    Telford等以妊娠的雌性大鼠為試驗(yàn)對(duì)象,結(jié)果表明,雌性大鼠懷孕期間飼喂含有亞甲基藍(lán)的食物可導(dǎo)致雌鼠產(chǎn)生母體毒性,但是后代無致畸表現(xiàn)。此研究表明,亞甲基藍(lán)是動(dòng)物和人類的生殖毒物。亞甲基藍(lán)被FDA列為妊娠X級(jí),即對(duì)胎兒有危害,對(duì)孕婦無益,為孕期禁用藥。

    2.4亞甲基藍(lán)的特殊毒性

    Auerbach,ScottS等的研究表明,亞甲基藍(lán)能引起鼠傷寒沙門氏菌TA98、TA100突變及倉鼠卵細(xì)胞姐妹染色單體交換,染色體畸變。MacPheeDG等研究表明亞甲基藍(lán)在光誘導(dǎo)條件下可使基因突變。GENTOX網(wǎng)站數(shù)據(jù)表明,亞甲基藍(lán)能引起原核、昆蟲的基因突變,并能引起原核生物、低等真核生物、哺乳動(dòng)物細(xì)胞(體外實(shí)驗(yàn))姐妹染色單體交換。ChungKT,HejtmancikMR等研究表明亞甲基藍(lán)有致畸作用。LaszloVutskits,M.D.等研究表明,在血管內(nèi)大劑量注射亞甲基藍(lán)可引起神經(jīng)元的廣泛凋亡。ScottS.Auerbach等人臨床前毒性研究結(jié)果表明,在嚙齒動(dòng)物上長期(1-24月)使用亞甲基藍(lán)會(huì)導(dǎo)致淋巴瘤以及各種腸道惡性腫瘤。亞甲基藍(lán)會(huì)導(dǎo)致雄性F344/N大鼠胰島細(xì)胞腺瘤的發(fā)病率增加,雄性B6C3F1小鼠小腸惡性上皮腫瘤或腺瘤的產(chǎn)生。

    3 總結(jié)

    綜上所述,亞甲基藍(lán)在哺乳動(dòng)物體內(nèi)的代謝和毒理學(xué)在國內(nèi)外研究較多,關(guān)于水生動(dòng)物的相關(guān)研究罕有報(bào)道,有關(guān)內(nèi)容多集中在亞甲基藍(lán)在水產(chǎn)品中的殘留檢測(cè),而亞甲基藍(lán)在不同生物體內(nèi)的吸收和消除過程不盡相同,因而亞甲基藍(lán)在不同水產(chǎn)動(dòng)物體內(nèi)的代謝及殘留消除規(guī)律的研究顯得尤為重要。同時(shí),亞甲基藍(lán)與孔雀石綠一樣,均具有“三致”作用,對(duì)人體存在潛在的危害,然而它卻并沒有像孔雀石綠一樣在水產(chǎn)養(yǎng)殖應(yīng)用中得到應(yīng)有的重視,更沒有被禁止使用。一些不法商販利用亞甲基藍(lán)與孔雀石綠顏色接近的特點(diǎn),在出售給養(yǎng)殖戶的亞甲基藍(lán)商品中摻入孔雀石綠,以產(chǎn)生商品對(duì)水產(chǎn)動(dòng)物疾病具有良好防治效果的假象。對(duì)此,缺乏專業(yè)知識(shí)和昂貴檢測(cè)儀器的養(yǎng)殖戶難以防范,給養(yǎng)殖戶和消費(fèi)者帶來巨大風(fēng)險(xiǎn)。

    (通聯(lián):201306,上海海洋大學(xué),國家水生動(dòng)物病原庫電話:18201800575)

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