新生兒毛細(xì)血管滲漏綜合征的診治進(jìn)展

●趙錦英

新生兒毛細(xì)血管滲漏綜合征的診治進(jìn)展

●趙錦英

毛細(xì)血管滲漏綜合征是新生兒時(shí)期的急危重癥，是一種由于各種原因引起毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血管通透性增加，致大量血漿蛋白滲漏到組織間隙，引起的以低蛋白血癥、低血壓、急性腎缺血和全身高度水腫為主要臨床表現(xiàn)的綜合征，延誤診治常發(fā)展致多臟器衰竭和嚴(yán)重內(nèi)環(huán)境紊亂。本次研究中，出于對(duì)新生兒毛細(xì)血管滲漏綜合征的診治進(jìn)展進(jìn)行了解的目的，從多角度進(jìn)行了闡述。

新生兒;毛細(xì)血管滲漏綜合征;診斷;治療;研究進(jìn)展

研究證實(shí)，毛細(xì)血管滲漏綜合征(CLS)的病理生理復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣，發(fā)病多存在明確的誘因，其中嚴(yán)重創(chuàng)傷、嚴(yán)重感染以及中毒等為主要危險(xiǎn)因素[1]。目前臨床上對(duì)此類疾病的診斷多依據(jù)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查。治療方法以保證有效血容量、治療原發(fā)疾病、保證組織供氧、改善毛細(xì)血管通透性為主。對(duì)毛細(xì)血管滲漏綜合征發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了解，對(duì)其開展準(zhǔn)確的診斷和實(shí)施正確的治療，毛細(xì)血管滲漏綜合征是可逆轉(zhuǎn)的。本次研究中，出于對(duì)新生兒毛細(xì)血管滲漏綜合征的診治進(jìn)展進(jìn)行了解的目的，從發(fā)病機(jī)制、診斷和治療幾個(gè)方面展開了綜述，詳見下文。

1 病因或誘因

研究與實(shí)踐證實(shí)[2]，誘發(fā)新生兒毛細(xì)血管滲漏綜合征的病因較多，臨床上最為常見的病因是膿毒癥、重度窒息與缺氧缺血性腦病、急性肺損傷或呼吸窘迫綜合征，多臟器衰竭于毛細(xì)血管滲漏綜合征可互為因果，形成惡性循環(huán)。

2 發(fā)病機(jī)制

由于內(nèi)毒素、炎癥介質(zhì)的作用，使得毛細(xì)血管內(nèi)皮受損、功能失調(diào)，通透性顯著增加，造成第三間隙液體誘發(fā)組織水腫，組織氧交換出現(xiàn)障礙，是毛細(xì)血管滲漏綜合征的最根本機(jī)制。曾有研究顯示，血管內(nèi)皮損傷、毛細(xì)血管滲漏綜合征的發(fā)生與血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡存在顯著的相關(guān)性。盡管嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷屬于局部病變，但仍然會(huì)造成單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)激活，釋放腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6、磷脂酶A以及血小板活化因子等諸多促炎癥細(xì)胞因子，進(jìn)一步使多形核白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞被激活，使氧自由基、蛋白酶等炎癥介質(zhì)被釋放，產(chǎn)生瀑布效應(yīng)，介導(dǎo)免疫反應(yīng)參與引起SIRS[3]。由于炎癥介質(zhì)的作用，使得毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，細(xì)胞連接分離，出現(xiàn)了裂隙，造成血管通透性增加。

曾有學(xué)者指出，體外循環(huán)激活補(bǔ)體、其他炎癥介質(zhì)，造成SIRS引起內(nèi)皮損傷，為誘發(fā)毛細(xì)血管滲漏綜合征的關(guān)鍵。在今后的研究中應(yīng)對(duì)其給予足夠的重視[4]。

3 臨床表現(xiàn)

毛細(xì)血管滲漏綜合征[5]以低血容量性低血壓、低白蛋白和血液濃縮三聯(lián)征伴隨全身水腫為特征，具體表現(xiàn)為血壓下降、體液潴留、體重增加、肺水腫、腹水、低蛋白血癥。嚴(yán)重時(shí)可引起心、肺、腎等多器官功能衰竭。

臨床上毛細(xì)血管滲漏綜合征可分為兩期，①毛細(xì)血管滲漏期：毛細(xì)血管滲漏期又被稱作是強(qiáng)制性血管外液體扣押期，多數(shù)情況下會(huì)持續(xù)1-4天的時(shí)間，會(huì)造成血管內(nèi)液體及大分子急劇滲出血管外，毛細(xì)血管不能阻留分子質(zhì)量＜200ku的分子，甚至900ku的大分子亦不能阻留，故導(dǎo)致嚴(yán)重低血壓、彌漫性全身水腫、腹水、胸腔積液、心包積液及腦、心、腎等重要臟器血液灌注嚴(yán)重不足。曾有實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示，血液濃縮、白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高、白蛋白降低等均為此時(shí)期的主要表現(xiàn)。②毛細(xì)血管恢復(fù)期：毛細(xì)血管恢復(fù)期又被稱作是血管再充盈期，毛細(xì)血管通透性增高現(xiàn)象逐步糾正，大分子、血漿回滲到血管內(nèi)，血容量得到恢復(fù)。此時(shí)，如果繼續(xù)對(duì)患者進(jìn)行大量補(bǔ)液，?？稍斐杉毙苑伍g質(zhì)水腫、肺泡萎縮、氣體彌散障礙、動(dòng)靜脈血分流增加、血氧含量降低、氧轉(zhuǎn)運(yùn)量減少、低氧血癥、組織缺氧，形成惡性循環(huán)，甚至導(dǎo)致患者死亡。故對(duì)此期患者補(bǔ)液應(yīng)在血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)下進(jìn)行。

4 診斷及鑒別診斷

4.1 診斷

低血壓、休克和低血容量的患者合并水腫，應(yīng)該考慮毛細(xì)血管滲漏綜合征[5]。毛細(xì)血管滲漏綜合征診斷的方法為，輸入白蛋白后，對(duì)細(xì)胞外液菊粉分布容量進(jìn)行檢測(cè)，并展開生物電組抗分析，觀察膠體滲透濃度及其改變，此法雖安全無創(chuàng)，但造價(jià)較高，在臨床上推廣應(yīng)用存在明顯局限性[6]。目前診斷CLS主要根據(jù)患者臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。若存在膿毒血癥或外傷等因素，同時(shí)出現(xiàn)全身性水腫、血壓及中心靜脈壓均降低、少尿、體重增加、低蛋白血癥及補(bǔ)充小分子晶體物質(zhì)后水腫更嚴(yán)重等，可臨床診斷為CLS[5]。

4.2 鑒別診斷

4.2.1 與系統(tǒng)性毛細(xì)血管滲漏綜合征（SCLS）相鑒別SCLS為無誘因反復(fù)發(fā)作的一組病因不明的低容量性低血壓、血液濃縮、低蛋白血癥及全身水腫，多伴異型球蛋白血癥的少見臨床綜合征，導(dǎo)致的死亡率較高。系統(tǒng)性毛細(xì)血管滲漏綜合征（SCLS）的臨床癥狀與毛細(xì)血管滲漏綜合征（CLS）存在明顯的相似，二者區(qū)別在于：①SCLS無明確病因或誘因，而CLS病因明確；② SCLS反復(fù)發(fā)作，靜止期為4d-12個(gè)月，而CLS一般只發(fā)作1次，隨著原發(fā)病好轉(zhuǎn)，毛細(xì)血管滲漏綜合征可完全逆轉(zhuǎn)，原發(fā)病治愈后CLS不再發(fā)作；③ 多數(shù)SCLS具有持續(xù)異常γ球蛋白血癥，少數(shù)患者最終進(jìn)展為多發(fā)性骨髓瘤，而CLS無γ球蛋白血癥。

4.2.2 與遺傳性血管性水腫相鑒別遺傳性血管性水腫是先天性常染色體顯性遺傳病，由于Ci酯酶抑制劑缺陷引起，補(bǔ)體C2、C4等成分大量消耗而使裂解產(chǎn)物增多，血管活性肽激活，導(dǎo)致血管性水腫的發(fā)生。CLS與之區(qū)別在于：遺傳性血管性水腫導(dǎo)致的水腫多發(fā)生在皮下組織較疏松部位，常累及呼吸道及胃腸道，一般不發(fā)生全身性水腫，活性減低的雄激素可控制癥狀并預(yù)防復(fù)發(fā)。

4.2.3 與新生兒寒冷損傷綜合征相鑒別新生兒寒冷損傷綜合征可由寒冷、感染、缺氧及早產(chǎn)等導(dǎo)致，重型患兒可發(fā)生休克、肺出血和彌散性血管內(nèi)凝血（DIC），該病發(fā)生時(shí)體溫不升（＜35℃，重癥＜30℃），體核溫度（肛溫）可能低于體表溫度（腋溫），其特點(diǎn)為冷、硬和腫，發(fā)生順序?yàn)椋鹤孕⊥取笸韧鈧?cè)→下肢→臀部→面頰→上肢→全身，感染性疾病引發(fā)該病時(shí)，只硬不腫，皮膚顏色蒼白如橡皮，范圍較局限，只影響大腿和臀部，復(fù)溫和抗凝治療對(duì)該病有效，而毛細(xì)血管滲漏綜合征則少有體溫不升，水腫為非凹陷性，且腫比硬明顯，特別是下墜部位明顯，伴低蛋白血癥等。

4.2.4 與急性腎功能衰竭相鑒別急性腎功能衰竭臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重水腫、少尿，然而，患兒血壓并不會(huì)降低，甚至?xí)霈F(xiàn)升高現(xiàn)象，無血液濃縮現(xiàn)象，只要是想到，便容易進(jìn)行鑒別。

5 治療

（1）對(duì)原發(fā)病實(shí)施治療

對(duì)患兒原發(fā)病實(shí)施積極治療，為目前臨床上控制毛細(xì)血管綜合征的根本措施，譬如說膿毒癥患兒早期進(jìn)行集束化治療，對(duì)出現(xiàn)創(chuàng)傷失血者，開展及時(shí)的止血以及輸血治療[7]。

5.2 液體治療

對(duì)患兒開展液體治療的主要目的為：使血容量得以恢復(fù)，對(duì)血流動(dòng)力學(xué)進(jìn)行改善，從而保證器官灌注。以新生兒毛細(xì)血管滲漏綜合征不同階段的病理生理特征為依據(jù)，對(duì)適當(dāng)?shù)囊后w種類進(jìn)行選擇，對(duì)患兒實(shí)施治療，是維持組織器官灌注，減少并發(fā)癥發(fā)生的關(guān)鍵手段。

在實(shí)施液體治療過程中，液體種類選擇十分重要。臨床上，常用液體包括：膠體液與晶體液兩種，經(jīng)過長時(shí)間的臨床研究與實(shí)踐，目前對(duì)于毛細(xì)血管滲漏綜合征的治療，采取膠體液還是晶體液存在很大的爭議。晶體液能夠迅速的進(jìn)入到細(xì)胞的外液，既對(duì)血容量予以補(bǔ)充，有使組織間質(zhì)容量缺失得到補(bǔ)充。然而，值得注意的是，晶體液的半衰期相對(duì)較短，多數(shù)情況下，需要補(bǔ)充失液量4-6倍，并且重復(fù)應(yīng)用才可以維持血容量。毛細(xì)血管滲漏期間，通透性會(huì)發(fā)生顯著增加，晶體液很容易滲漏到組織間隙，造成血容量很難維持，因此，不將晶體液作為液體治療的首選。

目前臨床上常用的膠體液包括有人工膠體液和天然膠體液兩種，其中，天然膠體液以紅細(xì)胞懸液、新鮮冰凍血漿、白蛋白為主。在發(fā)生毛細(xì)血管滲漏綜合征時(shí)，白蛋白會(huì)滲漏到組織間隙，造成維持血容量效果不佳，因此，在對(duì)毛細(xì)血管滲漏綜合征實(shí)施擴(kuò)容的過程中，應(yīng)盡量減少白蛋白的使用，新鮮冰凍血漿可對(duì)凝血功能障礙進(jìn)行糾正，不能夠?qū)⑵渥鳛槌Ｒ?guī)的擴(kuò)容劑進(jìn)行應(yīng)用。目前臨床上常用的人工膠體以右旋糖酐、明膠制劑、羥乙基淀粉為主。研究與實(shí)踐證實(shí)，明膠制劑以及右旋糖酐的半衰期短，擴(kuò)容效果也不是十分理想，因此，臨床應(yīng)用較少[8]。羥乙基淀粉為一類具有羥乙基基團(tuán)支鏈淀粉，羥乙基淀粉[9]是滲透濃度為308mmol/L，半衰期＞12h，可堵塞滲漏的血管系統(tǒng)，有效擴(kuò)充血容量，減輕組織水腫；電解質(zhì)組成與血漿相似，含有碳酸氫鈉，除維持膠體滲透壓外，還可補(bǔ)充細(xì)胞外電解質(zhì)、提供堿儲(chǔ)備。新一代羥乙基淀粉在器官灌注、組織供氧、炎性反應(yīng)、內(nèi)皮細(xì)胞活性及毛細(xì)血管滲漏等方面都具有正性作用，即使存在嚴(yán)重的腎功能損害也不會(huì)產(chǎn)生血漿蓄積作用。羥乙基淀粉來源豐富，價(jià)格低廉，是新生兒毛細(xì)血管滲漏綜合征首選的血容量補(bǔ)充制劑；靜脈輸注治療時(shí)，常用劑量為每日20-35ml/kg，初始劑量的10-20ml，應(yīng)緩慢輸入，并密切觀察病人(防止可能發(fā)生的過敏性樣反應(yīng))。每日劑量及輸注速度應(yīng)根據(jù)病人失血量、血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)的維持或恢復(fù)及稀釋效果確定。沒有心血管或肺功能危險(xiǎn)的病人使用膠體擴(kuò)容劑時(shí)，紅細(xì)胞壓積應(yīng)不低于30%。必須避免因滴注過快和用量過大導(dǎo)致的循環(huán)超負(fù)荷。每日最大劑量按體重50ml/kg。根據(jù)病人的需要，本品在數(shù)日內(nèi)可持續(xù)使用，治療持續(xù)時(shí)間，取決于低血容量持續(xù)的時(shí)間和程度，及血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)和稀釋效果。對(duì)于長時(shí)間每天給予最大劑量的治療，只有有限的經(jīng)驗(yàn)或遵醫(yī)囑。

5.3 腎上腺糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用

臨床上，腎上腺糖皮質(zhì)激素在抑制炎癥反應(yīng)、降低毛細(xì)血管通透性中廣泛應(yīng)用，其主要作用機(jī)制為：①對(duì)花生四烯酸代謝進(jìn)行抑制，促進(jìn)磷脂酶A2抑制因子的產(chǎn)生，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞膜上磷脂代謝進(jìn)行抑制，使花生四烯酸合成、磷脂酶A2的生成得以減少。②使溶酶體的產(chǎn)生減少，對(duì)單核-巨噬細(xì)胞的產(chǎn)生進(jìn)行抑制，抑制腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1等炎癥介質(zhì)的釋放；③對(duì)多形核白細(xì)胞、血小板聚集進(jìn)行抑制，減少氧自由基、花生四烯酸代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生[10]。

5.4 呼吸支持

研究證實(shí)，毛細(xì)血管滲漏綜合征在肺部會(huì)表現(xiàn)出與急性呼吸窘迫綜合征相似的癥狀，肺間質(zhì)滲出，造成肺血管阻力、氣道阻力增加，肺順應(yīng)性降低，出于保證組織供氧的目的，機(jī)械通氣應(yīng)參照急性呼吸窘迫綜合征的治療原則，經(jīng)肺保護(hù)性通氣策略，應(yīng)用較高濃度吸氧、適當(dāng)水平的呼氣末正壓，延長吸氣時(shí)間，進(jìn)而達(dá)到改善治療效果的目的。

5.5 蛋白酶抑制劑治療

現(xiàn)階段臨床治療中，一些特定蛋白酶抑制療法的應(yīng)用也十分廣泛。曾有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，烏司他丁能夠?qū)Υ笫蠓谓M織血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)進(jìn)行有效抑制，有效降低毛細(xì)血管通透性，進(jìn)而對(duì)大鼠CLS產(chǎn)生肺保護(hù)作用。烏司他丁能夠下調(diào)炎癥細(xì)胞因子、趨化因子、黏附因子的表達(dá)，對(duì)中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附聚集、炎癥介質(zhì)釋放產(chǎn)生抑制效果，進(jìn)而減少內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，使通透性得到改善，有效減少滲漏的發(fā)生，最終產(chǎn)生“堵漏”的效果。

5.6 連續(xù)腎臟替代治療（CRRT）

CRRT臨床應(yīng)用目標(biāo)是清除體內(nèi)過多水分，能迅速減輕全身水腫和肺水腫，改善機(jī)體缺氧狀態(tài)，清除體內(nèi)代謝廢物、毒物，糾正水電解質(zhì)紊亂，確保營養(yǎng)支持，促進(jìn)腎功能恢復(fù)及清除各種細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)，有效防止毛細(xì)血管滲漏綜合征導(dǎo)致多臟器衰竭，及時(shí)應(yīng)用能減少或避免機(jī)械通氣。

5.7 治療過程中監(jiān)測(cè)

在對(duì)患兒實(shí)施治療的過程中，需要對(duì)以下內(nèi)容進(jìn)行監(jiān)測(cè)：①一般指標(biāo)，包括有精神狀況，皮膚溫度和色澤，血壓，尿量等。除此外還應(yīng)對(duì)尿量進(jìn)行監(jiān)測(cè)，觀察動(dòng)脈血?dú)夥治?。②血乳酸水平監(jiān)測(cè)。③特殊監(jiān)測(cè)指標(biāo)，包括中心靜脈壓、肺毛細(xì)血管楔壓、心臟指數(shù)。

（作者單位：來賓市人民醫(yī)院）

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