溫陽化瘀法治療80例特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者的隨機對照研究

王慶軍　李平　劉曉

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溫陽化瘀法治療80例特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者的隨機對照研究

王慶軍1李平2劉曉1

【摘要】目的 探討溫陽化瘀法治療陽虛血瘀型特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的療效。方法 80例辨證為陽虛血瘀型的特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者，隨機分為對照組予乙酰半胱氨酸片0．6 g Tid，治療組在對照組基礎上加用溫陽化瘀方日1劑，兩組患者以治療1個月為1療程，共治療3個療程。比較治療前后兩組患者綜合臨床療效、中醫(yī)證候積分、肺功能。結果 治療結束后，治療組在綜合臨床療效判斷、中醫(yī)證候積分、肺功能方面均有明顯改善，與對照組比較有統(tǒng)計學差異（P＜0．05）。結論溫陽化瘀法治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化能改善患者臨床癥狀、改善患者DLCO，改善運動耐力，提高患者肺功能。

【關鍵詞】溫陽化瘀法；特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化；陽虛血瘀型

特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（IIP）中病理表現(xiàn)為尋常型間質(zhì)性肺炎（UIP）的一種類型，是最常見的一種占47%～71%[1]。本病的病因與發(fā)病機制復雜，發(fā)病率近年呈現(xiàn)上升趨勢[2]。中華醫(yī)學會呼吸病學分會間質(zhì)性肺疾病學組中指出[3]：迄今，對IPF尚無有效治療藥物。根據(jù)文獻報道IPF平均存活時間為3年或出現(xiàn)IPF癥狀后5年[4]，死亡率甚至高于癌癥。目前廣泛應用于臨床的激素和免疫抑制療法，療效并不確切，易于形成依賴且副作用較大[5]，因此肺間質(zhì)纖維化的防治問題已經(jīng)成為當今醫(yī)學研究亟待解決的課題。本課題組運用溫陽化瘀法治療陽虛血瘀型IPF患者，采用隨機對照臨床試驗，評價其治療IPF的臨床療效及安全性?，F(xiàn)將部分研究結果報告如下：

1　臨床資料

1.1一般資料

80例受試者均選自泰安市中醫(yī)醫(yī)院2014年1月～2015年9月呼吸科門診及病房就診患者，符合特發(fā)性肺纖維化診斷標準，中醫(yī)辨證屬陽虛血瘀型。年齡18～65歲，采用隨機對照臨床實驗方法，分為兩組，即溫陽化瘀法治療組（43例）和對照組（37例）。兩組組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

1.2西醫(yī)診斷標準

根據(jù)2011年3月美國胸科學會（ATS）、歐洲呼吸學會（ERS）、日本呼吸學會（JRS）和拉丁美洲胸科學會在AM J Respir crit care Med雜志聯(lián)合發(fā)表特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化診治循證指南[6]，制定診斷標準如下：

將高分辨CT（HRCT）影像學所見作為診斷IPF最重要的依據(jù)，強調(diào)HRCT影像學表現(xiàn)為典型尋常性間質(zhì)性肺炎。HRCT的診斷標準：（1）病變主要位于胸膜下和肺基底部；（2）病變呈網(wǎng)格狀；（3）蜂窩狀改變，伴或不伴牽拉性支氣管擴張；（4）無7種不符合UIP表現(xiàn)的任何1條。HRCT不符合UIP的7種特征：（1）病變主要分布于上、中肺；（2）病變主要沿支氣管血管束分布；（3）廣泛的磨玻璃樣影（范圍超過網(wǎng)格影）；（4）大量微結節(jié)（雙側，上肺分布為主）；（5）散在的囊泡影（多發(fā)，雙側，遠離蜂窩肺區(qū)域）；（6）彌漫性馬賽克征/氣體陷閉（雙側、三葉或多肺葉受累）；（7）支氣管肺段/肺葉實變。除外其他疾病。

1.3中醫(yī)診斷標準

參照中醫(yī)藥學院教材《中醫(yī)內(nèi)科學》[7]“肺痿”、“咳嗽”、“喘證”等章節(jié)而擬定以下標準：氣短，動則喘甚，咳嗽，咳吐涎沫，清稀量多，口不渴，形寒肢冷，小便數(shù)或遺尿，舌質(zhì)暗紅或紫暗，舌下脈絡叢曲張，苔少或剝脫，脈虛或細澀。

1.4納入與排除標準

1.4.1納入標準 符合上述診斷標準，即可納入試驗病例。

1.4.2排除標準 對本試驗藥物過敏者；合并有嚴重的心腦血管、肝、腎、造血系統(tǒng)及糖尿病等疾病的患者；各種精神類疾病者；嚴重創(chuàng)傷或大手術者；符合納入標準，但未按規(guī)定用藥，無法判斷療效或資料不全影響療效判斷者；不能合作或正在參加其他藥物試驗者。

1.4.3病例的剔除和脫落 未能按規(guī)定服藥及接受相關治療，無法判斷療效以及資料不全等影響療效判斷者；觀察中出現(xiàn)自然脫離、失訪者；受試者依從性差、發(fā)生嚴重事件或?qū)λ幬锛跋嚓P治療過敏者，不宜繼續(xù)接受試驗病例，自行退出者，均視為脫落者。

2　研究方法

2.1治療方法

2.1.1藥物組成 熟地黃20 g，鹿角膠10 g、麻黃6 g，肉桂4 g，白芥子10 g，炮姜10 g，炙甘草10 g，三七粉2 g，當歸10 g，紅景天10 g，桃仁10 g，川芎10 g，絲瓜絡10 g。上述13味藥物加水1 000 ml，浸泡1 h，水煎至300 ml，分早晚兩次溫服。

2.1.2給藥方法 對照組：乙酰半胱氨酸片0.6 g Tid，如有明顯氣短及胸部CT表現(xiàn)滲出明顯者可酌情口服強的松，如有明顯感染者酌用抗生素。治療組：在與西藥對照組相同的基礎上加用溫陽化瘀方日1劑，水煎300 ml，分早晚兩次溫服。兩組患者均以治療后一個月為一療程，共行三個療程治療。

2.2觀察指標

綜合臨床療效：對肺間質(zhì)纖維化的癥狀、體征、實驗室檢查及影像學檢查等重要參考指標，治療前后各進行一次綜合判斷；中醫(yī)癥候積分：針對肺間質(zhì)纖維化患者氣短、喘息、咳嗽、咳痰、乏力、形寒肢冷、舌下脈絡叢曲張等主要中醫(yī)學癥狀，治療前后分別各進行一次評分；肺功能：記錄兩組患者治療前后VC、TLC、DLCO占預計值的百分比。

2.3統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)處理均采用統(tǒng)計軟件SPSS 15.0進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料用X2檢驗，等級資料用秩和檢驗，計量資料用配對樣本t檢驗，獨立樣本t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

3　療效觀察

3.1療效評定標準

3.1.1綜合臨床療效判斷標準 參照Watters等制定的綜合評分法：綜合得分差值＝治療前綜合得分－治療后綜合得分,顯效：綜合得分差值≥20分；進步：10分≤綜合得分差值＜20分；穩(wěn)定：-10分≤綜合得分差值＜10分；無效：綜合得分差值＜10分。

3.1.2中醫(yī)癥候積分判斷標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]制定中醫(yī)癥候積分判斷標準。

3.1.3肺功能指標評定 比較兩組患者治療前后VC、TLC、DLCO占預計值的百分比的改變，進行統(tǒng)計學處理。

3.2結果

表1　兩組患者一般資料比較

表2　兩組綜合療效比較（例，±s）

表2　兩組綜合療效比較（例，±s）

組別 　　例數(shù) 　　顯效 　　進步 　　穩(wěn)定 　　無效 　　顯效率 　　有效率試驗組 　43 　8 　14 　18 　3 　18.60% 　93.03%對照組 　37 　2 　5 　19 　11 　4.26% 　70.27%

3.2.1綜合療效比較 見表2。在綜合療效方面：試驗組共43例，顯效8例，進步14例，穩(wěn)定18例，無效3例 ，顯效率18.60%，有效率93.03%；對照組共37例，顯效2例，進步5例，穩(wěn)定19例，無效11例，顯效率4.26%，有效率70.27%。經(jīng)X2檢驗，實驗組綜合療效優(yōu)于對照組（P=0.007＜0.05）。

表3　兩組中醫(yī)單項癥狀積分比較（±s）

表3　兩組中醫(yī)單項癥狀積分比較（±s）

癥狀和體征試驗組（n = 5 3 ） 　　對照組（n = 4 7）治療前（分） 治療后（分） 治療前（分） 治療后（分）氣短 　3 . 6 9 ± 0 . 8 9 　2 . 0 1 ± 0 . 2 3　3 . 7 7 ± 0 . 7 9 　3 . 0 0 ± 1 . 0 3咳嗽 　3 . 3 3 ± 1 . 3 9 　2 . 0 7 ± 0 . 9 8　3 . 2 9 ± 0 . 4 8 　3 . 0 8 ± 0 . 3 2咯痰 　1 . 6 9 ± 1 . 5 7 　1 . 5 0 ± 0 . 8 9　1 . 6 9 ± 1 . 4 7 1 . 5 2 ± 1 . 5 3乏力 　2 . 5 0 ± 1 . 4 2 　1 . 4 2 ± 1 . 0 8　2 . 3 9 ± 1 . 7 8 　2 . 3 8 ± 1 . 6 9

表4　兩組肺功能比較（±s）

表4　兩組肺功能比較（±s）

組別 檢測時間 例數(shù) VC（%） 　TLC（%） 　DLCO（%）試驗組 治療前 　43 　66.09±16.11 60.12±13.58 41.66±16.77治療后 　43 　66.70±13.32 61.52±14.23 47.57±15.38對照組 治療前 　37 　63.88±17.02 62.99±12.89 42.04±16.46治療后 　37 　63.68±14.69 62.78±13.79 41.95±19.32

3.2.2中醫(yī)單項癥狀積分比較 見表3。在中醫(yī)單項癥狀積分方面：（1）治療前，釆用兩獨立樣本t檢驗分別對兩組患者各中醫(yī)單項癥候積分進行比較，試驗組與對照組差異無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05），具有可比性。（2）治療后，采用配對樣本t檢驗對兩組組內(nèi)治療前后的差異進行比較，兩組在改善患者氣短癥狀上均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05），而在改善咳痰癥狀上均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05），此外，試驗組在改善患者咳嗽、乏力癥狀上有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05），對照組則無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。（3）治療后，釆用兩獨立樣本t檢驗對兩組患者各中醫(yī)單項癥候積分進行比較，試驗組在改善患者氣短、咳嗽、乏力癥狀方面與對照組相比差異明顯（P均＜0.05），而在改善咳痰癥狀上均無統(tǒng)計學意義（P=0.566＞0.05）。

3.2.3肺功能相關指標比較 見表4。在肺功能方面：（1）治療前，釆用兩獨立樣本t檢驗分別對兩組患者肺功能相關指標進行比較，試驗組與對照組差異不顯著（P均＞0.05），具有可比性。（2）治療后，采用配對樣本t檢驗對兩組組內(nèi)治療前后的差異進行比較，兩組患者VC、TLC治療前后差異無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）；試驗組DLCO治療前后改善明顯，具有統(tǒng)計學意義（P=0.048＜0.05），而對照組則無統(tǒng)計學意義（P=0.897＞0.05）。（3）治療后，釆用兩獨立樣本t檢驗對兩組患者肺功能相關指標進行比較，兩組患者VC、TLC差異無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05），而DLCO差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.039＜0.05），表明試驗組能夠改善患者DLCO。

4　討論

IPF 是一種慢性、進行性、纖維化性間質(zhì)性肺炎，其以彌漫性肺泡炎、肺泡單位結構紊亂以及雙肺間質(zhì)纖維化伴蜂窩狀改變?yōu)椴±硖卣?，且無藥物可治愈。以往常規(guī)應用的糖皮質(zhì)激素、秋水仙堿、干擾素、波生坦等治療藥物已成為指南中強烈不推薦藥物[9]。目前現(xiàn)代醫(yī)學對肺間質(zhì)纖維化的病理機制尚不明確。自2014年來，以細胞因子和相關蛋白[10]為代表的微觀研究為臨床治療IPF提供了新的靶點。雖然新藥吡非尼酮和尼達尼布可以緩解輕中度IPF患者的纖維化進程，但現(xiàn)階段現(xiàn)代醫(yī)學對IPF發(fā)病機制的理解仍處于混沌的多種研究的探索時代，IPF形成過程的復雜性決定了單一特異性靶向藥物作用的局限性[11]。因此，如何控制患者病情發(fā)展與惡化，改善患者臨床癥狀，延緩患者肺功能下降，提高患者生存質(zhì)量，是目前肺間質(zhì)纖維化治療所關注的關鍵問題。隨著現(xiàn)代醫(yī)學對本病研究的不斷深入，中醫(yī)藥在本病的治療中顯示出一定的潛力和優(yōu)勢。近年來許多學者應用中醫(yī)中藥對肺間質(zhì)纖維化進行治療和干預，無論是緩解疾病本身，還是減輕患者癥狀或提高患者生活質(zhì)量方面都發(fā)揮了重要的作用[12-14]。

經(jīng)過長期的臨床實踐，認為“虛、痰、瘀”概括了特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化病因病理要點，病性多為本虛標實，本虛可分氣虛、陰虛、陽虛，標實主要為痰濁、血瘀，以及“肺絡痹阻”，其中陽虛血瘀是本病重要的病理因素，各種病理因素相兼為病。溫陽化瘀方由熟地黃20 g、鹿角膠10 g、麻黃6 g、肉桂4 g、白芥子10 g、炮姜10 g、炙甘草10 g、三七粉2 g、當歸10 g、紅景天10 g、桃仁10 g、川芎10 g、絲瓜絡10 g組成。本方由古方“陽和湯”加減組成，秉承“病痰飲者，當以溫藥和之”，“瘀血為陰邪，非溫不散”之古訓，溫陽散寒、活血化瘀。方中以方中重用熟地，配合血肉有情之鹿角膠，溫陽補血，填精益髓，共為君藥；在此基礎上加用炮姜、炙甘草健脾溫陽，使脾腎之陽充盛，為臣藥；佐以麻黃、白芥子、絲瓜絡通經(jīng)活絡，以及當歸、紅景天、桃仁、川芎、三七粉活血化瘀，與諸溫和藥配合，可以開腠理，散寒結，引陽氣由里達表，通行周身，炙甘草使，解毒而調(diào)諸藥。綜觀全方，溫陽補血與活血通絡并用，化痰與通絡相伍，益精氣，扶陽氣，化寒凝，通經(jīng)絡，溫陽補血與治本，化痰通絡以治標，猶如日照當空，陰霾自散。

本研究表明，溫陽化瘀法治療陽虛血瘀型IPF患者，可以改善患者咳嗽、氣短等臨床癥狀；改善患者一氧化碳的彌散量（DLCO），提高運動耐量。本課題較為系統(tǒng)的觀察和研究溫陽化瘀法的療效機理，對豐富陽虛血瘀型特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的辨治理論，闡明其實質(zhì)，提高臨床療效，開發(fā)有效方藥是十分有益的。本研究由于時間、條件及經(jīng)費的限制，在臨床觀察研究中，未能進行大樣本量及多項理化檢查的隨機對照研究，同時也未能對治療后患者進行長期的跟蹤隨訪，存在不足之處。今后課題組將完善研究方案，加大樣本含量，進行多中心研究，以期更全面的對該藥療效進行系統(tǒng)評價。

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Randomized Controlled Trial:Therapeutic Observation of WenYang HuaYu Decoction in the Treatment of 80 Cases With Pulmonary Interstitial Fibrosis

WANG Qingjun1LI Ping2LIU Xiao1, 1 Health Care Division, Shandong Province Tai’an City Hospital of Traditional Chinese Medicine, Tai’an 271000, China, 2 Respiratory Department

[Abstract]Objective To observe the curative effect of Wenyang Huayu methods on patients with pulmonary interstitial fibrosis. Methods Total 80 ulmonary fibrosis patients belong to Yangxu Xueyu were randomly assigned into 2 groups. Both groups were given acetylcysteine 0.6 g Tid. The patients in treatment group were given Wenyang Huayu Chinese medicine. The treatment course was 10 days and the experiment prolonged for 3 courses. The Comprehensive clinical curative efiect judgment, TCM syndrome integral, Lung function were compared between groups before and after treatment. Results The Comprehensive clinical curative effect judgment, TCM syndrome integral, Lung function in treatment group were significantly better than that in control group (P＜0.05). Conclusion There was curative effect of Wenyang Huayu Method in treating patients with idiopathic pulmonary interstitial fibrosis by improving clinical symptoms, DLCO and lung function of patients.

[Key words]Wenyang Huayu Method, Pulmonary interstitial fibrosis, Yangxu Xueyu

通訊作者：李平，E-mail：lipinglp1992@163．com

doi：10．3969/j．issn．1674-9308．2016．03．138

【文章編號】1674-9308（2016）03-0193-04

【中圖分類號】R563

【文獻標識碼】A

作者單位：1 271000 山東省泰安市中醫(yī)醫(yī)院保健科；2呼吸科