轉移性結直腸癌二線化療方案的成本-效果分析

邊申溦　劉躍華　劉國恩

?

轉移性結直腸癌二線化療方案的成本-效果分析

邊申溦劉躍華劉國恩

【摘要】目的探討對轉移性結直腸癌患者6種常用二線化療方案的成本-效果。方法納入的二線化療方案包括雷替曲塞類方案：雷替曲塞+奧沙利鉑（RALOX）或雷替曲塞+伊立替康（RALIRI）；卡培他濱類方案：卡培他濱+奧沙利鉑（CAPOX）或卡培他濱+伊立替康（CAPIRI）；氟尿嘧啶類方案：氟尿嘧啶/亞葉酸鈣+奧沙利鉑（FOLFOX）或氟尿嘧啶/亞葉酸鈣+伊立替康（FOLFIRI）。從醫(yī)療保建系統(tǒng)角度出發(fā)，以接受上述二線化療方案的轉移性結直腸癌患者為研究對象并進行成本-效果分析。成本為不同化療方案的次均住院費用，來源于醫(yī)保和醫(yī)院數(shù)據(jù)；效果為總生存時間（OS），來源于中英文數(shù)據(jù)庫中的各方案臨床隨機對照試驗。對結果進行單因素敏感性分析。結果與成本最小的CAPOX方案（成本為47 256元，效果OS為0.88年）相比，CAPIRI方案（成本為50 204元，效果OS為0.80年）費用更高，效果更差。與成本最小的CAPOX方案比較，RALOX方案（成本為53 852元，效果OS為1.13年）的增量成本效果比ICER方案為26 384元/QALYs。根據(jù)WHO建議的3倍人均GDP標準，中國當前的人均年生命價值大于12萬，RALOX方案增量成本小于人均1年生命價值，RALOX方案具有成本-效果。FOLFOX方案（成本為58 056元，效果OS為1.02年）、RALIRI方案（成本為63 152元，效果OS為0.99年）、FOLFIRI方案（成本為64 612元，效果OS為0.96年）與RALOX方案相比，費用更高，效果更差。結論相較于氟尿嘧啶類方案，以RALOX方案為二線化療方案治療轉移性結直腸癌的優(yōu)勢方案；與卡培他濱類方案相比，RALOX方案的成本-效果更高。上述結論對醫(yī)保支付具有參考價值。

【關鍵詞】雷替曲塞；二線化療；轉移性結直腸癌；成本-效果分析

北京大學中國衛(wèi)生經(jīng)濟研究中心，北京100871

結直腸癌（colorectal cancer,CRC）是最常見的消化道腫瘤之一[1]。根據(jù)國際癌癥研究機構（International Agency For Research on Cancer,IARC）2007年公布的資料，結直腸癌發(fā)病率男性占第3位，女性占第2位，死亡病例超過發(fā)病數(shù)量的一半[2]。隨著生活水平的提高和生活方式的改變，中國結直腸癌的發(fā)病率逐年增加，2006—2009年結直腸癌的發(fā)病率居全部惡性腫瘤的第3位[3]。根據(jù)《2013中國衛(wèi)生統(tǒng)計年鑒》，2004—2005年結直腸癌死亡率為7.2/10萬，位于惡性腫瘤致死的第5位[4]。

結直腸癌發(fā)生腫瘤轉移，即轉移性結直腸癌（metastatic colorectal cancer,mCRC)，是結直腸癌惡化的重要特征。手術是治療結直腸癌的主要手段，但大約50%的患者術后仍會出現(xiàn)復發(fā)轉移，加之，初診時有20%～25%的患者即已發(fā)現(xiàn)遠處轉移（惡化為轉移性結直腸癌）。對于轉移性結直腸癌患者，無法進行根治性手術，化學療法成為主要的治療手段之一[5]。由于使用單藥進行化療具有較大局限性，目前臨床上推薦及使用的化療方案大多為多藥聯(lián)合化療方案。很多患者在接受一線化療：氟尿嘧啶/亞葉酸鈣+奧沙利鉑（FOLFOX）或氟尿嘧啶/亞葉酸鈣+伊立替康（FOLFIRI）方案后失效或出現(xiàn)耐受性，需要接受二線方案的化療。根據(jù)結直腸癌的診療規(guī)范（2010版）[6]，結合國內臨床實際，本研究納入結直腸癌的6種二線治療方案—— 分別是雷替曲塞+奧沙利鉑（RALOX）、雷替曲塞+伊立替康（RALIRI方案）、卡培他濱+奧沙利鉑（CAPOX）和卡培他濱+伊立替康（CAPIRI）、氟尿嘧啶/亞葉酸鈣+奧沙利鉑（FOLFOX）以及氟尿嘧啶/亞葉酸鈣+伊立替康（FOLFIRI）方案—— 進行藥物經(jīng)濟學評價。

1　資料與方法

1.1研究設計本研究從醫(yī)療保健系統(tǒng)角度出發(fā)，以接受二線化療的轉移性結直腸癌患者為研究對象。對轉移性結直腸癌二線化療方案進行成本-效果分析，比較不同方案的增量成本效果比（ICER），以此確定優(yōu)勢方案，并對關鍵參數(shù)進行敏感性分析，驗證結果的穩(wěn)健性。

1.2化療方案選擇轉移性結直腸癌患者接受一線化療方案無效或耐受后接受二線化療方案治療。但目前，中國臨床實際中仍有部分患者接受一線氟尿嘧啶類藥物治療失效后仍繼續(xù)接受氟尿嘧啶類藥物治療，故總共納入RALIRI、RALOX、CAPIRI、CAPOX、FOLFOX、FOLFIRI 6種聯(lián)合治療方案，每種方案的患者均接受4個療程的治療。CAPIRI組、RALIRI組、FOLFIRI組方案對應的是一線FOLFOX治療失敗的二線方案，CAPOX組、RALOX組、FOLFOX組方案對應的是一線FOLFIRI治療失敗后的二線方案。

1.3成本數(shù)據(jù)來源本研究的成本主要指直接醫(yī)療成本，包括西藥費用、中藥費用、護理費用以及其他費用（包含住院費、檢查費、化驗費、診療費等）。本研究的成本費用數(shù)據(jù)來源于廣東省某市的住院醫(yī)保數(shù)據(jù)庫和江蘇省某市多家三甲醫(yī)院的臨床住院數(shù)據(jù)，其中包括結算數(shù)據(jù)和明細數(shù)據(jù)。結算數(shù)據(jù)包括患者性別、年齡、就診時間、住院時間、總費用、治療方案；明細數(shù)據(jù)包括藥費、診療費、化驗費、檢查費、床位費、護理費、治療費。根據(jù)患者用藥情況，最終納入551例作為研究對象。通過分析患者的治療成本，進而獲得不同治療方案的平均成本。運用STATA9.4統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。

1.4效果數(shù)據(jù)來源本研究的效果指標選取總生存時間（overall survival,OS）?？偵鏁r間是指從隨機化療開始至因任何原因引起死亡的時間，如果患者生存時間有小幅度的增加，可以認為是有意義的臨床受益證據(jù)?？偵鏁r間通常認為是臨床腫瘤試驗中最佳的療效終點。研究中所需的總生存時間通過查閱國內外公開發(fā)表的大規(guī)模臨床試驗的文獻獲得。由檢索員查詢英文數(shù)據(jù)庫（Pubmed、Embase、Cochrane）和中文數(shù)據(jù)庫（中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國循證醫(yī)學數(shù)據(jù)庫）。中文檢索詞“結直腸癌/結腸癌/轉移性結直腸癌”“氟尿嘧啶/奧沙利鉑/卡培他濱/伊立替康/雷替曲塞”。英文檢索詞為“colorectal cancer/colon cancer/metastatic colorectal cancer”“fluorouracil/capecitabine/oxaliplatin/irinotecan/ raltitrexed”。檢索時間2000年1月至2014年9月。中文數(shù)據(jù)庫采用高級或專業(yè)檢索，英文數(shù)據(jù)庫主要采用Mesh主題詞檢索。

1.5文獻納入標準研究類型：采用化學方案二線治療轉移性結直腸癌的臨床隨機對照試驗（RCT），是否采用盲法不限；研究對象：接受一線化療，治療失敗后的復治患者，性別年齡不限；給藥方案：一線氟尿嘧啶類方案治療失效后接受卡培他濱類、雷替曲塞類方案，排除化療方案中同時采用單抗類靶向治療的患者。臨床結果評定指標：總生存時間。

2　結果

2.1成本比較6種聯(lián)合方案二線治療結直腸癌單次化療的總成本。單個療程化療成本從高到低依次為FOLFIRI、RALIRI、FOLFOX、RALOX、CAPIRI、CAPOX方案，見表1。根據(jù)每個方案的患者均接受4個療程的治療，每個化療方案的總成本即為單個療程的總費用×4。

表1　6種聯(lián)合化療方案成本數(shù)據(jù)匯總

2.2效果本研究中所需的二線化療方案效果數(shù)據(jù)總生存時間通過查閱國內外中英文數(shù)據(jù)庫中大規(guī)模臨床隨機對照試驗文獻獲得。考慮到相關國內臨床上的安全性和有效性數(shù)據(jù)十分欠缺，且國內文獻數(shù)據(jù)和國外文獻數(shù)據(jù)存在一定差異，為了保證數(shù)據(jù)來源的一致性，本研究所有有關研究藥物的臨床數(shù)據(jù)均來自國外文獻。

Rougier等[7]研究納入的是一線接受氟尿嘧啶類方案后癌癥進展繼續(xù)接受二線FOLFIRI、FOLFOX、FOLF+OX+IRI 3種方案，總共納入101例患者，接受FOLFIR方案患者的總生存時間為12.2個月，接受FOLFOX方案患者的總生存時間為11.5個月。Grothey等[8]研究納入的是一線接受氟尿嘧啶類化療方案失敗后接受二線CAPOX方案和CAPIRI方案，總共納入68例患者，接受CAPOX方案患者的總生存時間為10.6個月，接受CAPIRI方案患者的總生存時間為9.6個月。Vyzula等[9]研究納入的是一線接受氟尿嘧啶類化療方案失敗接受RALOX方案，共納入51例患者，接受RALOX方案患者總生存時間為13.6個月。Aparicio等[10]研究納入的接受一線氟尿嘧啶類化療方案失效接受RALIRI方案，共納入52例患者，接受RALOX方案患者總生存時間為11.9個月。見表2。

表2　二線治療效果數(shù)據(jù)OS

2.2成本-效果分析根據(jù)前述分析，6種聯(lián)合化療FOLFOX、FOLFIRI、CAPOX、CAPIRI、RALOX、RALIRI方案二線治療轉移性結直腸癌患者的成本-效果分析結果見表3。

表3　二線化療方案治療結直腸癌的成本-效果分析

CAPIRI方案、與成本最小的CAPOX方案相比，費用更高，但效果更差。據(jù)此可得知，CAPIRI方案為劣勢方案。

RALOX方案與成本最小的CAPOX方案相比，效果更好，費用更高；其ICER為26 384元/QALYs。只要人均1年生命價值大于26 384元，RALOX方案的成本-效果更高。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）建議的3倍人均國內生產(chǎn)總值（GDP）標準，中國當前的人均年生命價值大于12萬。RALOX方案的ICER為26 384元/QALYs，那么RALOX方案為每增加1個質量調整生命年（QALYs）需要多花費26 384元是值得的，RALOX方案具有成本-效果。

FOLFOX、RALIRI、FOLFIRI方案與具有成本-效果的RALOX方案相比，費用更高，效果更差。據(jù)此可得知，F(xiàn)OLFOX、RALIRI、FOLFIRI方案無成本-效果，為劣勢方案。

相較于氟尿嘧啶類方案，RALOX方案治療轉移性結直腸癌為絕對優(yōu)勢方案；與卡培他濱類方案相比，RALOX方案更具經(jīng)濟性。

綜上所述，二線治療方案中RALOX方案是最具成本-效果的優(yōu)勢方案，在醫(yī)保支付允許的條件下應作為優(yōu)勢方案，其次對于不耐受雷替曲塞的患者，成本較低、效果較好的CAPOX方案也可作為備選方案。

2.3敏感性分析本研究分別對6種方案涉及的成本和效果數(shù)據(jù)進行一維敏感性分析。由于目前各地醫(yī)保支付價格的不同，故成本敏感性分析范圍采用成本的基線值同時升高或降低10%。本研究中的多數(shù)效果數(shù)據(jù)來源于文獻，故效果敏感性分析范圍采用效果OS的基線值同時升高或降低10%。一維敏感性分析結果顯示，各變量在其敏感性范圍內的變化對其結果均無較大影響。

3　討論

轉移性結直腸癌化療方案的藥物經(jīng)濟學研究顯示，在治療結直腸癌的二線方案中傳統(tǒng)的氟尿嘧啶類方案，雖然藥品費用較低，但由于其長時間滴注給藥的方式，患者需要較長的住院時間，以及材料費、護理費等導致總費用比較昂貴；相比較傳統(tǒng)的氟尿嘧啶類方案，雷替曲塞類方案費用更低，而且臨床治療效果更好，是成本節(jié)約的優(yōu)勢方案。相比較卡培他濱等口服類方案，雖然雷替曲塞類方案費用更高，但其臨床治療效果顯著提升，且相對于成本最小的CAPOX方案，其ICER為26 384元/QALYs，低于中國當前的人均年生命價值，雷替曲塞類方案應作為目前臨床治療轉移性結直腸癌患者二線化療的優(yōu)勢選擇。

本研究的成本數(shù)據(jù)通過多地區(qū)醫(yī)保數(shù)據(jù)庫獲得，多數(shù)樣本來自三甲醫(yī)院的數(shù)據(jù)，治療費用受當?shù)蒯t(yī)療條件和經(jīng)濟水平的影響，與實際發(fā)生的成本數(shù)據(jù)可能還存在一定差異。本研究中效果數(shù)據(jù)主要來源于國外相關臨床試驗研究，缺乏基于中國大規(guī)模人群療效比對，如果以效用（QALYs）作為指標，將使研究意義更加明確，范圍也更加科學和全面。期待一項針對一線化療失效的轉移性結直腸癌患者的前瞻性研究，為二線化療方案治療效果提供更可靠的證據(jù)。

參考文獻

[1] 萬德森.結直腸癌流行趨勢及其對策[J].癌癥,2009,28(9):897-902.

[2] Jemal A,Siegel R,Ward E,et al.Cancer statistics,2008[J].CA Cancer J Clin,2008,58(2):71-96.

[3] 陳瓊,劉志才,程蘭平,等.2003—2007年中國結直腸癌發(fā)病與死亡分析[J].中國腫瘤,2012,21(3):179-182.

[4] 中華人民共和國衛(wèi)生部.2013中國衛(wèi)生統(tǒng)計年鑒[M].北京:中國協(xié)和醫(yī)科大學出版社,2013.

[5] 孫燕,何遠凱.臨床腫瘤內科手冊[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2007.

[6] 結直腸癌診療規(guī)范(2010年版)[J].中國醫(yī)學前沿雜志(電子版),2011,02(6):130-146.

[7] Rougier P,Lepille D,Bennouna J,et al.Antitumour activity of three second-line treatment combinations in patients with metastatic colorectal cancer after optimal 5-FU regimen failure:a randomised, multicentre phaseⅡ study[J].Ann Oncol,2002,13(10):1558-1567.

[8] Grothey A,Jordan K,Kellner O,et al.Capecitabine/irinotecan(CapIri) and capecitabine/oxaliplatin(CapOx)are active second-line protocols in patients with advanced colorectal cancer (ACRC) after failure of first-line combination therapy:Results of a randomized phase II study[J].J Clin Oncol,2004,22(14):3534-3539.

[9] Vyzula R,Kocáková I,Demlová R,et al.Raltitrexed plus oxaliplatin in the second-line treatment of metastatic colorectal cancer[J].Neoplasma,2006,53(2):119-127.

[10] Aparicio J,Vicent JM, Maestu I,et al.Multicenter phase II trial evaluating a three-weekly schedule of irinotecan plus raltitrexed in patients with 5-fluorouracil-refractory advanced colorectal cancer[J]. Ann Oncol,2003,14(7):1121-1125.

Cost-Effectivness Analysis of Second-Line Chemotherapy Therapies For Metastatic Colorectal Cancer

Shenwei BianYuehua LiuGordon G.Liu

【Abstract】ObjectiveThe purpose of this study was to conduct a cost-effectiveness analysis of second-line chemotherapy therapies for metastatic colorectal cancer(mCRC).MethodsThe second-line chemotherapy therapies includes RALOX/RALIRI/ CAPOX/CAPIRI/FOLFOX/FOLFIRI in mCRC from the perspective of China health care system.Effectiveness data were extracted from randomized clinical trials.Costs were obtained from medical insurance database and inpatient care data.The robustness of the result was evaluated by one-way sensitivity analyses.Results CAPIRI was not cost-effective compared with CAPOX.RALOX was compared to CAPOX with an ICER estimated at ￥26,384per overall survival year.RALOX was cost-effective compared to CAPOX with an ICER at￥26,384per overall survival year,which was smaller than the cost of per year of life saved.FOLFOX/RALIRI/FOLFIRI were not costeffective compared with RALOX.ConclusionRALOX is the most cost-effective second line therapy for mCRC,and thus RALOX is the optimal option in the treatment of mCRC.

【Key words】Raltitrexed;Metastatic colorectal cancer;Chemotherapy therapy;Cost-Effectivness Analysis

【中圖分類號】R473.57

【文獻標志碼】A【DOI】10.12010/j.issn.1673-5846.2016.02.001