中藥新藥研究開發(fā)的現(xiàn)狀及思考

●王 偉

中藥新藥研究開發(fā)的現(xiàn)狀及思考

●王 偉

當(dāng)前，受益于我國科技水平的發(fā)展，我國中藥創(chuàng)新與研發(fā)能力已有了極大提高。各個申報單位也正逐步重視并投入到中藥新藥的研發(fā)的工作當(dāng)中，然而，如果沒有認(rèn)真對新藥立題以及臨床研究進(jìn)行分析與審核的情況下就倉促申報不但會增加后續(xù)項目研發(fā)的盲目性，而且還有對用戶的身體健康造成威脅。因此，本文將結(jié)合筆者多年研究，對現(xiàn)階段重要新藥研究開發(fā)的現(xiàn)狀與思考進(jìn)行論述，以供參考。

中藥新藥；研究開發(fā)；現(xiàn)狀；思考

“新藥”在《中華人民共和國藥品管理法實施條例》有了詳細(xì)的定義，即”未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品”。而中藥新藥本質(zhì)上是指一個新的有效的物質(zhì)基礎(chǔ)、一個全新的復(fù)方、一個已上市制劑的新增適應(yīng)癥或給藥途徑的變更。所以，中藥新藥則需將新體現(xiàn)在立題的新穎與合理上。通常情況下，藥的上市前研究主要分為臨床前研究以及臨床研究兩個階段，其中，臨床前研究能夠證明新藥立題是否合理，對后續(xù)研發(fā)工作的順利開展有著重要的推動作用。

1 中藥新藥研究開發(fā)的現(xiàn)狀

中藥研究開發(fā)是國際熱門課題，國際市場每年藥用植物及制品(包括保健品等)的交易額超過300億美元，受益于此，我國的中藥新藥研究開發(fā)已走上科學(xué)化、規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化和法制化的軌道。目前，我國通過注冊的中藥新藥達(dá)到1141中，并在不斷增加。其中一類新藥約占11.5%，二類約占6.5%，三、四類各約占40%，五類約占2%。由此可以看出，我國中藥新藥研制中，一類與二類新藥數(shù)量較少，而三類新藥研制則往往會出現(xiàn)重復(fù)現(xiàn)象，基礎(chǔ)研究以及創(chuàng)新能力較低，整體研制水平有待提高。其次，在研制中藥新藥時，部分研發(fā)單位首先是依據(jù)注冊技術(shù)要求尋找符合含量規(guī)定的物質(zhì)基礎(chǔ)，而再尋找方法證明其有效性，出現(xiàn)了本末倒置的現(xiàn)象，導(dǎo)致中藥新藥處方缺乏合理性。再次，部分研發(fā)單位并未全面考慮工藝設(shè)計問題，很多申報資料并未詳細(xì)考察工藝的科學(xué)性和可行性，分離提取的” 有效物質(zhì)”活性并不理想，甚至對有機試劑和重金屬殘留缺乏嚴(yán)格的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)等現(xiàn)象屢見不鮮。此外，大多數(shù)中藥新藥在藥效學(xué)實驗上，僅僅考慮是否能作出陽性結(jié)果，不愿進(jìn)行必要的機理研究，這是目前比較普遍的一個認(rèn)識誤區(qū)。

部分研究人員處于研發(fā)成本的考慮，在安全性能、活性篩選以及確認(rèn)上不做深入探究，大部分藥品的藥理毒理實都停留在表面。而研制單位也不對研究方法進(jìn)行審核，且不采取相關(guān)模型與方法來科學(xué)選擇有效的研究方案。最后，新藥研發(fā)者普遍存在一種認(rèn)識誤區(qū)，即正式臨床研究階段時還要由專家進(jìn)行討論修改，這就是對藥品不負(fù)責(zé)任的一種表現(xiàn)。當(dāng)前，大部分新藥的臨床申報方案編寫過于簡單，并且錯漏百出，。多是以以往指導(dǎo)原則為依據(jù)來進(jìn)行直接套用，甚至還出現(xiàn)套用錯誤的現(xiàn)象。這在一定程度上反應(yīng)了醫(yī)學(xué)人員參與的重要性沒有在申報企業(yè)中得到重視。如臨床專家能盡早介入新藥研發(fā)，很多諸如立題、臨床定位、方案設(shè)計等方面的問題就可以在藥物研發(fā)的初期予以避免和糾正，減少不必要的損失。

2 優(yōu)化中藥新藥研究開發(fā)的思考

2.1 加強中藥有效部位研究

中藥有效部位研究，可為相關(guān)學(xué)科的融合滲透提供新的增長點和新領(lǐng)域，創(chuàng)造有中國特色的新醫(yī)藥學(xué)。其中，化學(xué)模式識別被認(rèn)為是較理想的方法之一。用化學(xué)計量學(xué)的方法關(guān)聯(lián)化學(xué)數(shù)據(jù)陣與藥效數(shù)據(jù)陣，確定可用于復(fù)方質(zhì)量控制的模式，并對未知樣本進(jìn)行識別。直接試驗方法應(yīng)用于中藥復(fù)方全方篩選、優(yōu)化研究取得了可喜的結(jié)果；直接試驗設(shè)計運用蒙托卡洛方法，在規(guī)定的實驗域內(nèi)隨機模擬取點，結(jié)合藥效實驗，經(jīng)分析、整和、比較、評價等操作，最終確定“最優(yōu)”復(fù)方。確定復(fù)方有效部位，探討有效部位的主次(即有效部位的君、臣、佐、使)，建立復(fù)方量效關(guān)系，對有效部位中主要藥效物質(zhì)基礎(chǔ)或者主要藥效物質(zhì)群的研究是中藥復(fù)方化學(xué)研究的重點，也是探明中藥復(fù)方配伍規(guī)律、藥效作用機制的基礎(chǔ)。只有這樣才能不斷推出組方合理、工藝先進(jìn)、高效安全、體現(xiàn)中醫(yī)藥特色的中藥新藥，推動中藥走向世界。

2.2 重視新藥處方的合理性

藥品處方反映了該制劑藥用的物質(zhì)基礎(chǔ)，因此其是否合理顯得極為重要。首先，需通過相關(guān)實驗數(shù)據(jù)證明其組方的合理性，包括其配伍、配比的依據(jù)。其次，應(yīng)能提供相關(guān)實驗數(shù)據(jù)證明其有效成份和有效部位的物質(zhì)基礎(chǔ)是有效的，而不是僅僅為符合注冊技術(shù)要求按含量高低進(jìn)行選擇。 再次，從藥物經(jīng)濟學(xué)和生產(chǎn)成本來對物質(zhì)基礎(chǔ)含量進(jìn)行考慮，全面提高新藥處方的合理性。

2.3 確保新藥工藝的合理性

如果一個新藥的”有效物質(zhì)” 得不到可靠保證，同時其雜質(zhì)和有害成份的控制又不理想，那么以該物質(zhì)為基礎(chǔ)的制劑就難以保證臨床使用的安全有效。因此，必須確保新藥工藝的合理性。首先，應(yīng)結(jié)合藥效學(xué)研究工藝的合理性，即在能滿足大生產(chǎn)的前提下，通過合理的工藝設(shè)計找出真正有效的物質(zhì)基礎(chǔ)。其次，應(yīng)按嚴(yán)格的試驗設(shè)計（如正交設(shè)計、均勻設(shè)計等）來對工藝進(jìn)行反復(fù)篩選與論證，以確保工藝的合理性。

2.4 加強藥理毒理實驗

加強藥理毒理實驗?zāi)軌虮┞杜c探索有效性的可能臨床安全范圍。理毒理實驗不管是活體或離體實驗都是有必要的，相關(guān)實驗越多表明該新藥研究得越全面越深入，支持其進(jìn)入臨床階段研究的力度就越大。毒理實驗一定要充分暴露藥品有無安全性方面的擔(dān)憂，認(rèn)真分析”問題數(shù)據(jù)”以提示臨床研究需注意和完善的地方。因此，在藥理毒理實驗評價中本著對新藥負(fù)責(zé)的態(tài)度一定要客觀，數(shù)據(jù)必須真實可信，進(jìn)行藥理毒理的主要研究人員必須是熟悉該研究領(lǐng)域的有關(guān)專家。

2.5 綜合考慮臨床方案

只有通過臨床驗證才能驗證重要新藥是否真正安全有效，而臨床研究是驗證新藥是否安全有效、能否決定其上市的最為可靠的直接證據(jù)。作為申報材料的臨床方案可反映該藥的研究目的和臨床定位，了解其臨床設(shè)計思路的可行性和科學(xué)性。因此，在進(jìn)行臨床方案的設(shè)計一定要圍繞研究目的對新藥的臨床獲益” 風(fēng)險進(jìn)行充分評估，方案設(shè)計者要把握好學(xué)科動態(tài)，注意指標(biāo)的針對性和評價的客觀、科學(xué)。

（作者單位：陜西國際商貿(mào)學(xué)院）

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[3]張玥, 張力平. 新世紀(jì)中藥新藥研究開發(fā)的現(xiàn)狀及思考[J]. 中國實用醫(yī)藥, 2008, 3(15):208-209.