來曲唑聯(lián)合去氧孕烯炔雌醇片治療多囊卵巢綜合征患者的短期隨訪研究

邢曉麗，張淑麗

(西華縣婦幼保健院 婦產(chǎn)科，河南 周口 466600)

多囊卵巢綜合征(PCOS)屬于內(nèi)分泌疾病，其特征為多毛癥、月經(jīng)失調(diào)和超聲顯示卵巢典型的多囊性表現(xiàn)，是造成女性不孕的重要因素，并且可能增加心血管疾病、糖尿病發(fā)病風(fēng)險。臨床治療主要以緩解高雄激素癥狀、調(diào)節(jié)月經(jīng)和恢復(fù)生育能力為主。當(dāng)前，口服避孕藥是無生殖要求患者長期管理的一線治療方案，對于有生育要求的患者，排卵療法是一種有效的治療方法。去氧孕烯炔雌醇片能夠減少雄激素生成，臨床治療PCOS效果明顯，來曲唑能夠抑制芳香化酶活性，臨床發(fā)現(xiàn)其促排卵作用顯著，但關(guān)于來曲唑、去氧孕烯炔雌醇片聯(lián)合用藥的效果和安全性仍存在爭議，故本文選取西華縣婦幼保健院收治的168例PCOS患者為研究對象，探究了PCOS患者采用來曲唑聯(lián)合去氧孕烯炔雌醇片治療的短期療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年5月至2021年4月于本院診治的168例PCOS患者為研究對象。將168例患者隨機(jī)分為對照組和研究組，每組各84例。對照組年齡23～38歲，平均年齡(31.73±3.52)歲；體質(zhì)指數(shù)(BMI)20～27 kg/m，平均BMI(24.81±1.95)kg/m。研究組年齡22～39歲，平均年齡(31.58±3.46)歲；BMI 20～27 kg/m，平均BMI(24.92±2.03)kg/m。兩組患者基線資料可比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(＞0.05)。本研究已經(jīng)本院倫理委員會審批通過。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者均經(jīng)超聲、激素水平測定、臨床表現(xiàn)等診斷為PCOS；(2)年齡20～40歲；(3)患者均有排卵稀少或無排卵、月經(jīng)不調(diào)等癥狀；(4)1年未妊娠；(5)患者及其家屬知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)配偶不育因素導(dǎo)致的未妊娠；(2)伴嚴(yán)重肝腎功能不全；(3)對本研究藥物過敏；(4)輸卵管阻塞、生殖道畸形等因素導(dǎo)致不孕；(5)近期服用其他促排卵藥物；(6)患精神疾病或認(rèn)知障礙；(7)依從性差，不配合研究。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法

兩組患者均進(jìn)行鍛煉、節(jié)食等健康生活習(xí)慣培養(yǎng)，補(bǔ)充鈣、維生素等機(jī)體必需營養(yǎng)物質(zhì)。在常規(guī)干預(yù)治療基礎(chǔ)上，對照組患者在月經(jīng)來潮或撤退性出血第5 d服用去氧孕烯炔雌醇片[N.V.Organon(荷蘭歐加農(nóng)公司)，批準(zhǔn)文號：H20171176，規(guī)格：每片含0.15 mg去氧孕烯、30 μg炔雌醇]，1片/次，1次/d，連續(xù)服藥21 d，第二個月經(jīng)周期按上述方法在月經(jīng)來潮或撤退性出血第5 d服藥，持續(xù)治療3個月經(jīng)周期。研究組患者另給予來曲唑(江蘇恒瑞醫(yī)藥，國藥準(zhǔn)字H19991001，規(guī)格：2.5 mg/片)治療，在經(jīng)期第5 d開始服藥，5 mg/次，1次/d，連續(xù)服藥5 d，下個月經(jīng)周期用藥方法相同，持續(xù)治療3個月經(jīng)周期。

1.2.2 激素檢測

分別于治療前月經(jīng)第2 d、治療結(jié)束后下1個月經(jīng)周期第2 d空腹采集3 mL靜脈血，離心分離后取上清液保存?zhèn)溆?，采用美國貝克曼全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀和配套試劑測定患者血清中卵泡刺激素(FSH)、黃體生成激素(LH)和睪酮(T)水平，檢測操作嚴(yán)格遵循試劑盒說明書。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)比較兩組治療前后性激素(FSH、LH、T)水平。(2)比較兩組治療前后子宮內(nèi)膜厚度及卵巢體積，患者分別于月經(jīng)第2 d、治療結(jié)束后下1個月經(jīng)周期第2 d行B超檢測，測量卵巢體積，于治療結(jié)束后下1個月經(jīng)周期第5 d及圍排卵期測量患者子宮內(nèi)膜厚度。(3)治療結(jié)束后，采用門診復(fù)查和電話方式進(jìn)行為期6個月的治療后隨訪，比較兩組治療后排卵率和妊娠率。(4)不良反應(yīng)，包括發(fā)熱、乳房脹痛、惡心、腹腔脹痛、頭痛等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 兩組性激素水平比較

治療后兩組LH、T水平顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)，研究組LH、T水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)。見表1。

表1 兩組性激素水平比較(± s )

2.2 兩組子宮內(nèi)膜厚度及卵巢體積比較

治療后兩組卵巢體積小于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)，研究組卵巢體積小于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)；治療后圍排卵期兩組子宮內(nèi)膜厚度較治療后下1個月經(jīng)周期第5 d均增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)，且研究組大于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)。見表2。

表2 兩組子宮內(nèi)膜厚度及卵巢體積比較(± s )

2.3 兩組排卵率和妊娠率比較

研究組排卵率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(64.29% VS 47.62%，＜0.05)，研究組妊娠率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(45.24% VS 29.76%，＜0.05)。見表3。

表3 兩組排卵率和妊娠率比較[n(%)]

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

對照組治療期間發(fā)生4例發(fā)熱、5例乳房脹痛、2例惡心、1例腹腔脹痛、3例頭痛，不良反應(yīng)發(fā)生率為17.86%(15/84)；研究組發(fā)生3例發(fā)熱、5例乳房脹痛、1例惡心、1例腹腔脹痛、1例頭痛，不良反應(yīng)發(fā)生率為13.10%(11/84)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ=0.728，=0.394)。

3 討 論

近年來PCOS造成的不孕患者呈逐年上升趨勢，其發(fā)病機(jī)制尚不明確，PCOS的發(fā)病受遺傳、環(huán)境和肥胖等多種因素影響。有研究指出，PCOS引起卵泡發(fā)育障礙主要與激素分泌紊亂有關(guān)，糾正患者激素分泌紊亂狀態(tài)有助于促進(jìn)排卵。密鴿等研究認(rèn)為PCOS的發(fā)病與下丘腦—垂體—卵巢軸調(diào)節(jié)功能異常密切相關(guān)，下丘腦—垂體異常會導(dǎo)致機(jī)體性激素分泌紊亂，F(xiàn)SH減少，LH、T減少，影響卵泡成熟。PCOS患者不孕是排卵障礙造成的后果，故臨床治療PCOS患者重要環(huán)節(jié)是促排卵治療，促使單卵泡發(fā)育，從而提高排卵率和妊娠率。來曲唑是一種高度選擇性的芳香酶抑制劑，可防止雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化，其作用機(jī)制為通過抑制雌激素的產(chǎn)生，從而減少對下丘腦的負(fù)反饋和FSH分泌。使用來曲唑提高排卵率的另一個可能機(jī)制為卵巢內(nèi)雄激素暫時增加導(dǎo)致卵泡對FSH的敏感性增加，來曲唑在促排卵方面不會阻斷中樞和外周靶組織中的雌激素受體，并且正常的中樞反饋機(jī)制保持完整。去氧孕烯炔雌醇片是一種短效避孕藥，在受體水平拮抗雄激素，減少雄激素分泌量，降低患者體內(nèi)游離睪酮水平。

本研究結(jié)果顯示，對照組給予去氧孕烯炔雌醇片治療，研究組在對照組基礎(chǔ)上加用來曲唑治療，治療后兩組FSH水平與治療前相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，LH、T水平顯著低于治療前，治療后研究組LH、T水平低于對照組，表明來曲唑聯(lián)合經(jīng)去氧孕烯炔雌醇片在調(diào)節(jié)患者性激素水平方面作用顯著。來曲唑廣泛分布于肌肉、卵巢、肝腎等部位，可以在子宮、卵巢中高度表達(dá)，能夠降低血漿雌激素水平，刺激卵泡發(fā)育。治療后研究組卵巢體積小于對照組，圍排卵期子宮內(nèi)膜厚度高于對照組，研究組排卵率及妊娠率高于對照組，該結(jié)果表明聯(lián)合用藥方案能更顯著地增加PCOS患者子宮內(nèi)膜厚度，恢復(fù)卵巢體積，為受孕提供良好宮腔環(huán)境，提高妊娠率。分析原因?yàn)閬砬蛲ㄟ^抑制芳香化酶，抑制雌激素分泌，增加血流，對子宮內(nèi)膜持續(xù)產(chǎn)生正面影響，促進(jìn)子宮內(nèi)膜增厚，當(dāng)卵泡成熟時，在極短時間內(nèi)允許胚胎著床，進(jìn)而提高妊娠率。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(＞0.394)，結(jié)論表明聯(lián)合用藥安全可靠。來曲唑可以直接作用于病變部位，且該藥物吸收速度快，代謝物對機(jī)體無毒性，患者不良反應(yīng)少。相關(guān)研究表明，來曲唑?qū)ε怕延写龠M(jìn)作用，利于糾正患者內(nèi)分泌紊亂，且不會增加不良反應(yīng)，與本研究結(jié)果相符。Sakar等研究報道，來曲唑用于治療PCOS患者，能夠提高排卵率、臨床妊娠率和活產(chǎn)率，且達(dá)到排卵的時間更短，并不會引起任何嚴(yán)重副作用。

綜上所述，PCOS患者采用來曲唑聯(lián)合去氧孕烯炔雌醇片能夠明顯改善患者性激素水平，增加圍排卵期子宮內(nèi)膜厚度，減少卵巢體積，提高患者成功妊娠率，且安全性較好，短期療效顯著。由于本研究納入PCOS患者有限，部分研究結(jié)果可能存在偏差，仍需擴(kuò)大樣本，進(jìn)一步證實(shí)研究結(jié)果。