肝纖維化治療新進(jìn)展

史朝浩 楊文翠

肝纖維化治療新進(jìn)展

史朝浩 楊文翠

肝纖維化是由于某些原發(fā)病或者其他誘因所引起的慢性肝損傷或肝硬化導(dǎo)致的病理體征，其臨床表現(xiàn)主要為肝臟內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)成分過度產(chǎn)生和降解不平衡的結(jié)果，并影響肝臟的功能，這是慢性肝病發(fā)展到肝硬化必經(jīng)的階段。到目前為止，大多數(shù)醫(yī)學(xué)委員專家認(rèn)為肝纖維化還是有治愈并達(dá)到正常的可能，為革命帶來了希望，但是，肝硬化則反之。肝纖維化是肝臟內(nèi)的多種細(xì)胞，主要是星狀細(xì)胞參與并持續(xù)發(fā)展慢性肝病至肝硬化的過程，其主要是細(xì)胞之間、分子與分子之間的相互作用。在整個世界范圍內(nèi)，由多種病因造成的肝纖維化的發(fā)病率和致死率一直呈現(xiàn)顯著的逐年增長的狀態(tài)，而且并沒有下降的趨勢，對于這樣的結(jié)果，在診斷治療方面，近年雖有一些進(jìn)展，但因并未找到根治的藥物和方法，所以成績還是停留在除了進(jìn)行肝移植的手術(shù)之外，并沒有其他重大的突破。也因此，現(xiàn)在迫切的需要找到治療抗肝纖維化的有效藥物，對于基因治療和干細(xì)胞治療的進(jìn)展雖沒有達(dá)到預(yù)期的效果，但總算是有了可以繼續(xù)研發(fā)的成就。

肝纖維化；抗纖維化；治療進(jìn)展

0 引言

肝纖維化形成是由于膠原纖維合成增加和降解不足造成的。纖維化相關(guān)的一系列病理和生物化學(xué)改變導(dǎo)致肝臟結(jié)構(gòu)和代謝異常，進(jìn)一步發(fā)展成為肝硬化，它是以肝臟正常結(jié)構(gòu)扭曲、假小葉形成、血流動力學(xué)改變、門脈高壓等為特征的肝臟病變。肝纖維化是肝臟對各種病因造成肝臟慢性損傷的修復(fù)反應(yīng)，一旦患者出現(xiàn)肝纖維化的發(fā)病體征，如果不給予及時有效的治療，可發(fā)展為肝硬化，并且會產(chǎn)生嚴(yán)重并發(fā)癥，最終只有通過肝移植手術(shù)才能保住性命。肝臟受損后，隨著肝組織的持續(xù)損傷，引起的疤痕組織逐步轉(zhuǎn)化為肝實質(zhì)，進(jìn)而演變成肝硬化，此后就是肝纖維化的原因。因此在臨床上急需一種不僅能抑制肝纖維化進(jìn)展，還可以誘導(dǎo)其逆轉(zhuǎn)為正常肝臟的抗纖維化藥物，這樣才能促使更多的患者康復(fù)，延長壽命。最近抗肝纖維化藥物研究取得了顯著的進(jìn)展，本文將針對肝纖維化靶向治療藥物、抑制炎癥反應(yīng)及調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的藥物、抗纖維化藥物與納米技術(shù)結(jié)合等藥物治療、基因治療及干細(xì)胞移植治療等取得的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 肝纖維化的誘發(fā)因素與發(fā)病機(jī)制

肝纖維化是肝臟對于接收到各種急慢性刺激損傷的修復(fù)反應(yīng)，幾乎所有的慢性肝病都與其纖維化相關(guān)，這些常見的導(dǎo)致肝纖維化發(fā)病的刺激因素包括酒精、病毒感染、肥胖、藥物、毒物、膽汁淤積、寄生蟲感染和代謝性疾病等不同病因可造成不同程度的肝損傷，并引起肝內(nèi)炎性細(xì)胞活化，細(xì)胞因子釋放和信號通路的激活，肝內(nèi)免疫功能的紊亂，并且會產(chǎn)生大量的氧化應(yīng)激物質(zhì)，這些因素均參與了肝纖維化的形成，并且尚有一些不明原因的病因也可導(dǎo)致肝纖維化。

肝臟內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)的過度沉積是肝纖維化的特征性改變，各種因素通過不同方式和途徑作用于肝臟中的肝星狀細(xì)胞以及纖維形成細(xì)胞，導(dǎo)致其生物學(xué)及功能變化，引起肝纖維化。其中肝星狀細(xì)胞的激活是肝纖維化發(fā)生的中心環(huán)節(jié)。總之，促纖維化因素增加和降解減少，均會使細(xì)胞外基質(zhì)過渡沉積，導(dǎo)致肝纖維化的發(fā)生。此外細(xì)胞外基質(zhì)通過形成致密纖維包裹再生肝細(xì)胞結(jié)節(jié)，破壞肝臟結(jié)構(gòu)，最終形成肝硬化，可見肝星狀細(xì)胞活化在肝纖維化的起始和進(jìn)展過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。隨著研究深入，近年發(fā)現(xiàn)miRNAs通過調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、凋亡、脂肪代謝及脂肪酸代謝通路參與肝纖維化的發(fā)生與發(fā)展，細(xì)胞內(nèi)信號通路的基因表達(dá)調(diào)控也通過調(diào)節(jié)肝星狀細(xì)胞的增殖與活化參與了肝纖維化的形成，上述對肝纖維化發(fā)病機(jī)制的研究為肝纖維化藥物治療提供了有力的依據(jù)。

2 抗肝纖維化的治療進(jìn)展

2.1 藥物治療

索拉非尼是一種多效激酶抑制劑，實驗表明其可以抑制肝纖維化的人和大鼠肝臟中的肝星狀細(xì)胞活性，促進(jìn)其凋亡，目前已被廣泛用于瘢痕疙瘩的Ⅱ期臨床試驗。沙格雷酯是受體拮抗劑，因其可以減輕肝硬化模型肝臟的炎癥及降低肝星狀細(xì)胞活性，有可能被用于肝纖維化的治療。

MMP/TIMP是調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)沉積與降解的重要酶類，兩者表達(dá)的平衡決定了其沉積與降解的程度，對肝纖維化的治療具有重要意義。

炎癥反應(yīng)激活多種炎癥細(xì)胞，釋放炎癥因子，使肝星狀細(xì)胞由靜止?fàn)顟B(tài)進(jìn)入活化與增殖狀態(tài)，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，同時還可以引起肝臟免疫功能紊亂，進(jìn)一步加重肝細(xì)胞損傷，所以在纖維化治療中抑制炎癥和免疫反應(yīng)非常重要。

納米治療是將按比例放大的單組原子結(jié)合到納米顆粒上或者減少大分子物質(zhì)進(jìn)入納米顆粒來調(diào)節(jié)、應(yīng)用大小10～500nm的治療物質(zhì)。

2.2 基因治療

近年來隨著抗肝纖維化的分子機(jī)制逐漸闡明，從而使抗肝纖維化的基因治療成為可能，且深入基因?qū)用鎸τ谖磥砉タ丝垢卫w維化更具針對性和靶向性。

2.3 干細(xì)胞治療

當(dāng)丙型肝炎肝硬化失代償期不適合干擾素治療或發(fā)生其他嚴(yán)重的肝病時，目前有效的治療方法只能是肝移植。干細(xì)胞移植可能是有前景的治療方法。骨髓干細(xì)胞有巨大再生能力，可以分化為具有不同功能的特殊細(xì)胞表型。在CCL4所致大鼠肝纖維化模型及臨床研究試驗均表明自體骨髓干細(xì)胞移植對失代償期肝硬化有治療作用，即自體骨髓干細(xì)胞注入治療后，血清白蛋白、總蛋白水平及6個月后的Child-Pugh評分均得到顯著改善。

3 結(jié)論

病因治療是最根本途徑，致病因素的不斷持續(xù)刺激是造成肝纖維化不斷進(jìn)展的關(guān)鍵因素，在疾病的早期階段，去除原發(fā)病因可有效減輕肝纖維化程度，甚至可使其逆轉(zhuǎn)并恢復(fù)正常結(jié)構(gòu)。因此探索有效的抗肝纖維化治療方法，改善肝病患者預(yù)后及提高生存率，一直是肝纖維化研究的重要方向。

（作者單位：河北省紅十字基金會石家莊中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院）

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