250 年以來人類對(duì)抗癌癥的征途

●來源：丁香園

250 年以來人類對(duì)抗癌癥的征途

●來源：丁香園

癌癥，作為一種疾病，被人類認(rèn)識(shí)已有上千年的歷史。過去 250 年，我們見證了對(duì)抗癌癥的一系列里程碑式的進(jìn)步。在此，我們列舉出癌癥研究領(lǐng)域一些關(guān)鍵的里程碑式事件。

1775 年：煙囪煙塵和鱗狀細(xì)胞癌

Percivall Pott 將煙囪煙塵的暴露與煙囪清掃工的陰囊鱗狀細(xì)胞癌聯(lián)系在一起。他是第一個(gè)報(bào)告環(huán)境暴露與癌癥發(fā)病有清晰關(guān)系的人。

1863 年：炎癥與癌癥

Rudolph Virchow 辨認(rèn)出癌組織里面的白細(xì)胞，第一次將炎癥與癌癥聯(lián)系在一起。他創(chuàng)造了「白血病」這一名詞，用以描述患此病的患者體內(nèi)白細(xì)胞過量的現(xiàn)象。

1882 年：第一例治療乳腺癌的根治性手術(shù)

威廉 · 霍爾斯德特（William Halsted）進(jìn)行了第一例治療乳腺癌的根治性手術(shù)。直到 20 世紀(jì)下半葉，該手術(shù)方式仍舊是乳腺癌治療的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。

1895 年：第一張 X 光片

威廉 · 倫琴（Wilhelm Roentgen）發(fā)現(xiàn) X 射線。第一張 X 光片拍的就是他夫人的手。

1898 年：鐳和釙

瑪麗 · 居里（Marie Curie）和皮埃爾 · 居里（Pierre Curie）發(fā)現(xiàn)了放射性物質(zhì)——鐳和釙。數(shù)年不久，鐳就被用在癌癥治療領(lǐng)域了。

1902 年：癌瘤與單細(xì)胞染色體損傷

西奧多 · 勃法瑞（Theodor Boveri）提出癌瘤來自于發(fā)生染色體損傷的單個(gè)細(xì)胞，認(rèn)為是染色體的改變導(dǎo)致細(xì)胞分裂的失控。

1903 年：放療在癌癥治療領(lǐng)域的第一次應(yīng)用

戈德堡（S.W. Goldberg）和葉菲姆 · 倫敦（Efim London）利用鐳治療兩位罹患皮膚基底細(xì)胞癌的患者。這兩位患者的癌癥均得到治愈。

1909 年：免疫監(jiān)視

保羅 · 埃利希（Paul Ehrlich）提出免疫系統(tǒng)能抑制腫瘤的形成，該理論當(dāng)時(shí)被稱為「免疫監(jiān)視」假說?，F(xiàn)如今該假說已經(jīng)成為被證實(shí)的理論，仍然在指導(dǎo)目前的癌癥研究，以利用免疫系統(tǒng)的力量對(duì)抗癌癥。

1911 年：家雞的癌癥

佩頓 · 勞斯（Peyton Rous）發(fā)現(xiàn)一種能導(dǎo)致家雞患癌的病毒（勞氏肉瘤病毒），證實(shí)某些癌癥是由感染因素引起的。

1915 年：兔子的癌癥

山極勝三郎（Katsusaburo Yamagiwa）和市川浩一（Koichi Ichakawa）發(fā)現(xiàn)，當(dāng)煤炭作用于兔子皮膚時(shí)，可以誘發(fā)兔子患癌，他們第一次提供了化學(xué)物質(zhì)能導(dǎo)致癌癥的實(shí)驗(yàn)性證據(jù)。

1928 年：巴氏涂片

喬治 · 巴帕尼可拉（George Papanicolaou）發(fā)現(xiàn)能通過顯微鏡檢查陰道里面的細(xì)胞，來篩查宮頸癌。這項(xiàng)突破性進(jìn)展導(dǎo)致巴氏涂片檢查的出現(xiàn)。該檢查能發(fā)現(xiàn)異常的宮頸細(xì)胞，并且能在它們癌變前就予以根除。

1932 年：乳腺癌改良根治術(shù)

大衛(wèi) · H · 佩蒂（David H. Patey）發(fā)展出乳腺癌改良根治術(shù)。該手術(shù)方式對(duì)患者身體的破壞性比原來的根治性手術(shù)更小，并最終取代其成為治療乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。

1937 年：美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）

美國(guó)總統(tǒng)富蘭克林 ·羅斯福（Franklin D. Roosevelt）簽署法律，成立美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）。

1937 年：保乳手術(shù)以及之后的放療

喬治 · 凱恩斯（George Keynes）描述了一種新的乳腺癌治療方案：在完整切除腫瘤的前提下行保留乳房的手術(shù)，以及之后的放療。在手術(shù)移除腫瘤后，用一根含有鐳的長(zhǎng)針扎入患側(cè)乳房以及同側(cè)毗連的腋窩淋巴結(jié)區(qū)。

1941 年：激素療法

查爾斯 · 哈金斯（Charles Huggins）發(fā)現(xiàn)移除睪丸以降低睪酮的產(chǎn)生、或者調(diào)節(jié)雌激素水平，可以導(dǎo)致前列腺腫瘤消退。這種激素的人工調(diào)節(jié)，就是眾所周知的激素療法。它直到現(xiàn)在仍然是前列腺癌的主要治療措施之一。

1947 年：抗代謝藥物

西德尼 · 法伯（Sidney Farber）展示了抗代謝藥物氨基蝶呤（一種葉酸衍生物）療法，能促成兒童急性白血病的暫時(shí)緩解。抗代謝藥物的結(jié)構(gòu)與癌細(xì)胞內(nèi)重要的生理過程（如 DNA 的合成）中需要的化學(xué)物質(zhì)結(jié)構(gòu)類似，能通過阻斷這些過程來誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡。

1949 年：氮芥

食品藥品監(jiān)管局（FDA）同意氮芥用來治療癌癥。氮芥屬于一類叫做「烷化劑」的藥物。烷化劑能夠通過化學(xué)性地改變 DNA 來殺滅癌細(xì)胞。

1950 年：吸煙與肺癌

恩斯特 · 溫德（Ernst Wynder）、埃瓦茨 · 格雷厄姆（Evarts Graham）和理查德 · 多爾（Richard Doll）論證吸煙是誘發(fā)肺癌的主要因素之一。

1953 年：人類實(shí)體性腫瘤的第一次完全治愈

羅伊 · 赫茲（Roy Hertz）和李敏求（Min Chiu Li）第一次用化療治愈實(shí)體性腫瘤。具體情況是：當(dāng)時(shí)他們利用化療藥物甲氨蝶蛉治療絨毛細(xì)胞癌。絨毛細(xì)胞癌是一種主要影響婦女的、罕見的生殖組織細(xì)胞惡性腫瘤。

1958 年：聯(lián)合化療

美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）的專家埃米爾 · 弗雷（Emil Frei）、詹姆斯 · 霍蘭（James Holland）和他們的團(tuán)隊(duì)表明 6- 巰基嘌呤和甲氨蝶呤的聯(lián)合化療方案，可以能使兒童和成年人的急性白血病部分或完全緩解，并能夠延長(zhǎng)患者的生存期。

1960 年：費(fèi)城染色體

彼得 · 諾維爾（Peter Nowell）和大衛(wèi) · 亨格福德（David Hungerford）描述了慢性粒細(xì)胞白血病患者癌細(xì)胞內(nèi)一種常見的染色體。這種染色體被叫做「費(fèi)城染色體」，存在于 95% 的慢性粒細(xì)胞白血病中。

1964 年：關(guān)注吸煙

美國(guó)衛(wèi)生總署提出了一份報(bào)告，聲明吸煙是美國(guó)主要的衛(wèi)生威脅，需要行動(dòng)降低吸煙的危害。

1964 年：EB 病毒

第一次有病毒（EB 病毒）和人類癌癥（Burkitt 淋巴瘤）聯(lián)系在一起。EB 病毒后來被發(fā)現(xiàn)能誘發(fā)另外數(shù)種癌癥，包括鼻咽癌、霍奇金淋巴瘤和一些胃癌。

1971 年：國(guó)家癌癥法案

12 月 23 日，美國(guó)總統(tǒng)理查德 · 尼克松（Richard M. Nixon）簽署國(guó)家癌癥法案。該法案授權(quán) NCI 的負(fù)責(zé)人協(xié)調(diào)美國(guó)國(guó)家癌癥計(jì)劃的所有活動(dòng)，建立國(guó)家癌癥研究中心，和建立國(guó)家癌癥控制規(guī)劃。

1976 年：原癌基因

多米尼克 · 斯特赫林（Dominique Stehelin）、哈羅德 · 瓦穆斯（Harold Varmus）、米高 · 畢曉普（J. Michael Bishop）和彼得 · 沃格特（Peter Vogt）一同發(fā)現(xiàn)了正常家雞細(xì)胞里的一段與禽肉瘤病毒癌基因相關(guān)的基因，該基因可以導(dǎo)致家雞患癌。這最終導(dǎo)致了人類原癌基因的發(fā)現(xiàn)。

1978 年：它莫西芬

FDA 批準(zhǔn)它莫西芬（一種抗雌激素類藥物，原來被用作避孕）治療乳腺癌。它莫西芬是被批準(zhǔn)用來抗癌的第一代選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERMs）。

1979 年：TP53 基因

TP53 基因（也叫 p53），是人類癌癥中最常見的突變基因，于 1979 年被發(fā)現(xiàn)。它是一種腫瘤抑制基因，意思就是它所編碼的蛋白質(zhì)（p53 蛋白質(zhì)）能夠控制細(xì)胞增殖，并且抑制腫瘤生長(zhǎng)。

1984 年：人類乳頭瘤病毒 16 和 18

科學(xué)家從大多數(shù)的宮頸癌中，檢測(cè)到人類乳頭瘤病毒（HPV）亞型 16 與 18 的基因，從而建立起 HPV 亞型感染與宮頸癌發(fā)病的明確關(guān)系。

1985 年：保乳手術(shù)

一項(xiàng) NCI 支持的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示早期乳腺癌患者行保乳手術(shù)（乳腺腫塊切除）+ 術(shù)后全乳放療，和單純做全乳切除的乳腺癌患者相比較，有相似的總生存率、無瘤生存率。

1986 年：克隆 HER2 原癌基因

人類原癌基因 HER2（又可叫做 Neu 基因和 Erbb2 基因）被克隆。該基因編碼的蛋白質(zhì)產(chǎn)物過度表達(dá)，發(fā)生在 20% - 25% 的乳腺癌患者（HER2 陽性乳腺癌），跟疾病較強(qiáng)的侵襲性與較差的預(yù)后相關(guān)。

1993 年：愈創(chuàng)木脂糞便潛血試驗(yàn)（FOBT）

一項(xiàng) NCI 支持的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示肛門指診配合糞便隱血試驗(yàn)（FOBT），能夠有效降低 33% 的結(jié)腸癌死亡率。（愈創(chuàng)木脂是一種檢驗(yàn)試劑——編者注）

1994 年：克隆 BRCA1 腫瘤抑制基因

腫瘤抑制基因 BRCA1 被克隆。該基因特殊的遺傳性突變能夠增加女性乳腺癌、卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也增加男女性中其他幾種共同癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。

1995 年：克隆 BRCA2 腫瘤抑制基因

腫瘤抑制基因 BRCA2 被克隆。跟 BRCA1 類似，該基因特殊的遺傳性 BRCA2 變異能顯著增加女性乳腺癌、卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也增加男女性中其他幾種共同癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。

1996 年：阿那曲唑

FDA 批準(zhǔn)阿那曲唑用于治療絕經(jīng)期婦女的雌激素受體陽性晚期乳腺癌。阿那曲唑是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療癌癥的芳香酶抑制劑。這種藥能夠阻斷體內(nèi)雌激素的產(chǎn)生。

1997 年：利妥昔單抗

FDA 批準(zhǔn)利妥昔單抗（一種單克隆抗體）用于治療耐藥、低級(jí)別或者濾泡性 B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）。利妥昔單抗不久后又被批準(zhǔn)用于一些類型非霍奇金淋巴瘤的初始治療，這些非霍奇金淋巴瘤包括彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤和慢性淋巴細(xì)胞白血病。

1998 年：NCI 資助乳腺癌預(yù)防試驗(yàn)

NCI 資助的乳腺癌預(yù)防試驗(yàn)結(jié)果顯示，抗雌激素類藥物它莫西芬能將某些高風(fēng)險(xiǎn)女性的乳腺癌發(fā)病率減少達(dá) 50%。食品藥品監(jiān)管局批準(zhǔn)它莫西芬用于降低高風(fēng)險(xiǎn)女性的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

1998 年：曲妥珠單抗

FDA 批準(zhǔn)曲妥珠單抗（另一種單克隆抗體）用于治療女性 HER2 陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。該單克隆抗體以過度表達(dá) HER2 蛋白的癌細(xì)胞為靶點(diǎn)。曲妥珠單抗不久后被批準(zhǔn)用于女性 HER2 陽性的早期乳腺癌的輔助性（術(shù)后）治療 。

2001 年：甲磺酸伊馬替尼

一項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，甲磺酸伊馬替尼對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病治療有效。甲磺酸伊馬替尼以「費(fèi)城染色體」編碼的獨(dú)特蛋白質(zhì)為靶點(diǎn)。后來，它又被認(rèn)為對(duì)治療胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）有效。

2003 年：NCI 資助的前列腺癌預(yù)防試驗(yàn)（PCPT）

NCI 資助的前列腺癌預(yù)防試驗(yàn)（PCPT）結(jié)果顯示，藥物非那雄胺能夠降低 25% 的前列腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。該藥通過減少體內(nèi)雄性激素的產(chǎn)生來起作用。

2006 年：NCI 它莫西芬、雷洛昔芬研究（STAR）

NCI 它莫西芬、雷洛昔芬研究（STAR）結(jié)果顯示，如果具有乳腺癌高風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)期女性服用抗雌激素藥物雷洛昔芬，就能夠降低她們發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；雷洛昔芬嚴(yán)重副反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)卻要低于它莫西芬。

2006 年：宮頸癌疫苗 Gardasil

FDA 批準(zhǔn)人類乳頭瘤病毒（HPV）疫苗 Gardasil 用于預(yù)防宮頸癌。該疫苗針對(duì)兩種亞型的 HPV，而這兩種病毒能夠?qū)е?70% 的宮頸癌。NCI 科學(xué)家發(fā)展出制造 Gardasil 的基礎(chǔ)性技術(shù)。

2009 年：宮頸癌疫苗 Cervarix

FDA 批準(zhǔn) Cervarix 用于預(yù)防宮頸癌。這是第二個(gè)宮頸癌疫苗，可保護(hù)女性免受兩種亞型人乳頭瘤病毒（HPV）的危害。這兩種亞型引發(fā)了 70% 左右的宮頸癌。NCI 科學(xué)家發(fā)展出制造 Cervarix 的基礎(chǔ)性技術(shù)。

2010 年：第一個(gè)治療性人類癌癥疫苗 sipuleucel-T

FDA 批準(zhǔn) sipuleucel-T 用于激素療法治療失敗的轉(zhuǎn)移性前列腺癌。該疫苗能夠利用患者自身的免疫系統(tǒng)細(xì)胞（樹突細(xì)胞）對(duì)抗癌細(xì)胞。該疫苗是第一個(gè)、也是目前為止唯一一個(gè)治療性癌癥疫苗。

2010 年：NCI 資助肺癌篩查試驗(yàn)（NLST）

NCI 資助的肺癌篩查試驗(yàn)（NLST）初步結(jié)果顯示低劑量螺旋 CT 能夠降低 20% 的肺癌死亡率 。該篩查主要針對(duì)一大群未戒煙或者已戒煙的重度吸煙者。

2011 年：Ipilimumab

FDA 批準(zhǔn) Ipilimumab（一種單克隆抗體）用作無法手術(shù)或者轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療。Ipilimumab 能夠通過移除控制免疫應(yīng)答強(qiáng)度的「剎車」，來激活免疫系統(tǒng)去攻擊癌細(xì)胞。

2012 年：NCI 資助的 PLCO 癌癥篩查試驗(yàn)

NCI 資助的 PLCO 癌癥篩查試驗(yàn)結(jié)果證明，利用軟式乙狀結(jié)腸鏡篩查 55 歲以上人群的結(jié)腸癌，能夠降低結(jié)腸癌的發(fā)病率與死亡率。在 PLCO 試驗(yàn)中，受篩查的人群與對(duì)照組相比，降低了 21% 的結(jié)腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與 26% 的結(jié)腸癌死亡率。

2013 年：Ado-Trastuzumab Emtansine（T - DM1）

FDA 批準(zhǔn) Ado-Trastuzumab Emtansine（T - DM1）用于治療既往用曲妥珠單抗和 / 或紫杉類藥物治療過的、HER2 陽性的乳腺癌患者。T - DM1 是免疫毒性藥物（抗體 - 藥物偶聯(lián)物），具體來說，就是將單克隆抗體曲妥珠單抗與細(xì)胞毒性物質(zhì) mertansine 相連。而mertansine 能夠通過阻斷微管形成來抑制細(xì)胞增殖。

2014 年：癌癥 DNA 分析

來自癌癥基因組圖譜（TCGA）計(jì)劃的研究者，與 NCI、國(guó)家人類基因組研究機(jī)構(gòu)合作，分析超過 30 種人類癌癥的 DNA 與其他的分子變化。他們基于區(qū)分腫瘤的不同特性，發(fā)現(xiàn)胃癌實(shí)際上是 4 類疾病，而不是 1 類。TCGA 這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)和其他相關(guān)的計(jì)劃可能引發(fā)產(chǎn)生癌癥的新分類體系。該分類體系是通過腫瘤不同的分子異常，結(jié)合原發(fā)部位器官或組織來分類。

2014 年：Pembrolizumab

FDA 批準(zhǔn) Pembrolizumab 用作治療晚期黑色素瘤。這種單克隆抗體能夠阻斷存在于免疫細(xì)胞上、一種叫做 PD1 的蛋白質(zhì)作用，從而增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對(duì)抗癌癥的能力。

征途還遠(yuǎn)未結(jié)束，人類征服癌癥的曙光已經(jīng)出現(xiàn)……