MicroRNA-21相關(guān)靶基因的研究進(jìn)展*

惠　越 綜述，張　鑫，劉國(guó)躍，戢　慧，李　沖，陳　淼△ 審校

(1.遵義醫(yī)學(xué)院重癥醫(yī)學(xué)科2病區(qū)，貴州遵義 563000；2.湖南省長(zhǎng)沙市第三醫(yī)院　410015)

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MicroRNA-21相關(guān)靶基因的研究進(jìn)展*

惠越1綜述，張?chǎng)?，劉國(guó)躍1，戢慧2，李沖1，陳淼1△審校

(1.遵義醫(yī)學(xué)院重癥醫(yī)學(xué)科2病區(qū)，貴州遵義 563000；2.湖南省長(zhǎng)沙市第三醫(yī)院410015)

[關(guān)鍵詞]miRNA-21；靶基因；細(xì)胞凋亡；潛在靶點(diǎn)

MicroRNA(miRNA)是一類新近發(fā)現(xiàn)的非編碼小分子RNA，廣泛表達(dá)于機(jī)體的各個(gè)組織和器官，主要通過(guò)與相關(guān)靶基因結(jié)合在轉(zhuǎn)錄后水平負(fù)性調(diào)控約60%的人類基因[1]。其中，miRNA-21在心腦血管、肝臟、肺臟、腎臟等多種疾病中異常表達(dá)，明確其所調(diào)控的靶基因?qū)﹃U明miRNA-21的功能及在各種生命過(guò)程和疾病發(fā)生機(jī)制中的作用非常關(guān)鍵。目前鑒定靶基因最直接的方法是利用熒光定量PCR及Western blot方法分別檢測(cè)轉(zhuǎn)染或敲低miRNA后細(xì)胞中mRNA水平及蛋白水平的變化,從而確定miRNA與靶基因的對(duì)應(yīng)關(guān)系。這種方法可以大大提高準(zhǔn)確率，但最終確定靶基因，還需要鑒定miRNA的靶位點(diǎn)。本文就目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于miRNA-21靶基因的研究進(jìn)展作一綜述。

1實(shí)驗(yàn)證實(shí)的miRNA-21靶基因

1.1PTENPTEN是迄今發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)具有磷酸酶活性的抑癌基因，定位于染色體10q23.3，全長(zhǎng)約200 kb，它是一種具有磷酸脂酶活性的抑癌基因，其表達(dá)產(chǎn)物PTEN蛋白有403個(gè)氨基酸，是一個(gè)雙特異性磷酸酶，能使磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(PIP3)脫磷酸形成磷脂酰肌醇-3,4-二磷酸(PIP2)，使其喪失信號(hào)功能，從而阻斷磷脂酰肌醇3-激酶/絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶B(PI3K/Akt)信號(hào)通路，抑制細(xì)胞周期的進(jìn)展，促進(jìn)細(xì)胞凋亡[2-3]。其中，PTEN是這一信號(hào)通路中的“分子開關(guān)”，其失活必然激活PI3K/Akt通路[4]。相關(guān)研究已經(jīng)證實(shí)miRNA-21在多種腫瘤細(xì)胞中介導(dǎo)PTEN的表達(dá)[5]。研究者通過(guò)對(duì)非小細(xì)胞肺癌和肺癌周圍組織的研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)染miRNA-21的抑制劑后，PTEN的表達(dá)明顯上調(diào)，并且進(jìn)一步證明了miRNA是通過(guò)與PTEN的3′ UTR端直接結(jié)合而抑制其表達(dá)[6]。Ou等[7]分別通過(guò)上調(diào)及降低miRNA-21在鼻咽癌CNE1和CNE2細(xì)胞系中的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)miRNA-21可誘導(dǎo)鼻咽癌細(xì)胞生長(zhǎng)并抑制細(xì)胞凋亡；進(jìn)一步通過(guò)miRNA-21轉(zhuǎn)染PTEN野生型及突變型熒光素酶報(bào)告基因載體，并以免疫印跡法檢測(cè)PTEN和磷酸化Akt表達(dá)，驗(yàn)證了miRNA-21通過(guò)Akt信號(hào)通路抑制PTEN mRNA的表達(dá)。在創(chuàng)傷性腦損傷體外試驗(yàn)中，Wang等[8]證實(shí)了miRNA-21可通過(guò)PTEN/Akt信號(hào)通路，調(diào)節(jié)其下游凋亡相關(guān)蛋白Caspase-3、Caspase-9、Bcl-2和Bax的表達(dá)水平來(lái)減少神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡，提供了新的創(chuàng)傷性腦損傷神經(jīng)元凋亡的分子機(jī)制，并且提示miRNA-21可能為其治療的潛在靶點(diǎn)。

1.2PDCD4程序性細(xì)胞死亡因子4(programmed cell death 4，PDCD4)最初于1995年在小鼠體內(nèi)被發(fā)現(xiàn)，在小鼠體內(nèi)大部分細(xì)胞發(fā)生凋亡時(shí)該基因表達(dá)上調(diào)，是目前已經(jīng)證實(shí)的miRNA-21的靶基因之一。人PDCD4基因定位于10q24，全長(zhǎng)3.5 kb。正常組織細(xì)胞中，PDCD4蛋白主要位于細(xì)胞核中，當(dāng)細(xì)胞周圍環(huán)境發(fā)生改變時(shí)，它可以通過(guò)核輸出信號(hào)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)中。PDCD4作為一種細(xì)胞凋亡基因在動(dòng)物和人類腫瘤中被大量研究，其在胃癌、肝癌等腫瘤組織中表達(dá)明顯下調(diào)，甚至缺失[9-10]。Ferraro等[11]在一組結(jié)腸腫瘤標(biāo)本研究中，對(duì)miRNA-21、ITGβ4、PDCD4定量PCR數(shù)據(jù)集進(jìn)行ROC曲線分析，結(jié)果顯示，miRNA-21表達(dá)水平增高、ITGβ4、PDCD4表達(dá)水平降低，且3個(gè)基因組合能夠預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移。研究認(rèn)為PDCD4表達(dá)產(chǎn)物可在轉(zhuǎn)錄水平抑制細(xì)胞增殖從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)[12]。在宮頸癌hela細(xì)胞中轉(zhuǎn)染miRNA-21抑制劑后，檢測(cè)到細(xì)胞中PDCD4表達(dá)明顯上升，進(jìn)一步研究證實(shí)miRNA-21上存在一個(gè)與PDCD4 mRNA 3′ UTR相結(jié)合的位點(diǎn)，抑制miRNA-21可導(dǎo)致PDCD4的表達(dá)上調(diào)[13]。另外，F(xiàn)rankel等[14]對(duì)乳腺癌的研究中發(fā)現(xiàn)，在MCF-7細(xì)胞中導(dǎo)入外源性 miRNA-21抑制劑后PDCD4的表達(dá)明顯上調(diào)。最近有研究證明，miRNA-21/PDCD4軸在細(xì)胞吞噬作用中發(fā)揮了重要作用，參與了死亡細(xì)胞的消化與清除。Das等[15-16]證實(shí)miRNA-21的表達(dá)水平在LPS激活的巨噬細(xì)胞中進(jìn)一步增強(qiáng)，并通過(guò)PDCD4調(diào)節(jié)IL-10誘導(dǎo)物，從而影響細(xì)胞的吞噬作用。Wei等[17]在氧化應(yīng)激損傷的心肌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)NF-κB正向調(diào)控miRNA-21的表達(dá)，且證明PDCD4是miRNA-21的直接作用靶點(diǎn)。此外，miRNA-21的過(guò)表達(dá)能保護(hù)ROS介導(dǎo)的心肌損傷。

1.3TPM1原肌球蛋白(tropomyosin，TPM)是肌肉收縮過(guò)程中重要的調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)，廣泛分布于各種真核細(xì)胞中。原肌球蛋白1(tropomyosin 1，TPM1)屬于這一家族中相對(duì)分子質(zhì)量較高的一類，是肌肉收縮過(guò)程中重要的調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)。在對(duì)乳腺癌細(xì)胞MCF-7轉(zhuǎn)染miRNA-21的研究中發(fā)現(xiàn)，重組人TPM1表達(dá)明顯上調(diào)，其機(jī)制是通過(guò)miRNA-21與TPM1-mRNA的3′UTR結(jié)合，從而調(diào)節(jié)TPM1的表達(dá)。Zhu等[18]報(bào)道了TPM1基因序列中miRNA-21 潛在結(jié)合位點(diǎn)的序列，驗(yàn)證了TPM1 是miRNA-21的作用靶點(diǎn)，miRNA-21在轉(zhuǎn)錄后水平抑制TPM1表達(dá)。Wang等[19]同樣證明TPM1 mRNA 3′-UTR是miRNA-21的直接作用靶點(diǎn)，miRNA-21通過(guò)TPM1來(lái)調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞的功能。一些致動(dòng)脈粥樣硬化的因素可誘導(dǎo)缺氧誘導(dǎo)因子1(HIF-1)上調(diào)miRNA-21，再靶向作用于TPM1促進(jìn)ASMC增殖，導(dǎo)致ASO形成。HIF-1/miRNA-21/TPM1通路可能在ASO的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用[19-20]。

1.4Sprouty1、Sprouty2Sprouty蛋白是一類軟脂?；椎鞍?，廣泛表達(dá)于機(jī)體各個(gè)組織與器官。Sprouty有4個(gè)亞型，分別為Sprouty1、Sprouty2、Sprouty3和Sprouty4。研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-21可在腫瘤組織中負(fù)性調(diào)控Sprouty蛋白家族的表達(dá)，后者可使受體酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase，RTK)信號(hào)通路異常,引起組織生長(zhǎng)發(fā)育失調(diào)、細(xì)胞異常增生和轉(zhuǎn)化[21]。在對(duì)心力衰竭小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，miRNA-21可與Sprouty-mRNA相應(yīng)的堿基對(duì)結(jié)合，從而導(dǎo)致Sprouty蛋白家族表達(dá)下調(diào)；進(jìn)一步通過(guò)降低小鼠體內(nèi)miRNA-21表達(dá)水平，可檢測(cè)到Sprouty1蛋白的表達(dá)明顯上調(diào)，從而有效地改善了患病小鼠的預(yù)后。其機(jī)制可能與Sprouty1蛋白對(duì)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(acellular signal-regulated kinase，ERK)信號(hào)通路的抑制相關(guān)[22]。miRNA-21還可提高成纖維細(xì)胞的生存率，導(dǎo)致心肌纖維化和功能障礙。房顫患者miRNA-21的表達(dá)增加，miRNA-21及Sprouty1在人心房肌的表達(dá)與心肌纖維化密切相關(guān)[23]。Bronnum等[24]研究表明miRNA-21促進(jìn)心外膜間皮細(xì)胞向纖維上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，其通過(guò)靶向作用于Sprouty1、PDCD4來(lái)調(diào)控調(diào)節(jié)心肌纖維上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化。Sayed等在結(jié)腸癌SW480細(xì)胞中轉(zhuǎn)染miRNA-21的反義抑制劑來(lái)抑制miRNA-21表達(dá)，并通過(guò)相關(guān)方法檢測(cè)到Sprouty2與miRNA-21直接靶向連接。miRNA-21通過(guò)靶向作用于PTEN和Sprouty2增強(qiáng)MAPK和Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，并負(fù)性調(diào)節(jié)酪氨酸激酶受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[25]。在多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞中，Sprouty2通過(guò)抑制活化的MAPK /ERK通路來(lái)抑制腫瘤發(fā)展；通過(guò)轉(zhuǎn)染抑制劑下調(diào)miRNA-21增加Sprouty2在多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞系的表達(dá)，證實(shí)miRNA-21調(diào)控Sprouty2的表達(dá)[26]。

1.5Fas配體(FasL)FasL是能夠結(jié)合到死亡受體TNFRSF6/FAS的細(xì)胞因子，介導(dǎo)T細(xì)胞引起的凋亡。CTL細(xì)胞在活化后，識(shí)別靶細(xì)胞，細(xì)胞表面表達(dá)的高水平FasL與靶細(xì)胞表面的Fas相互識(shí)別，通過(guò)Fas觸發(fā)靶細(xì)胞內(nèi)部的凋亡程序，使靶細(xì)胞發(fā)生死亡。FasL的表達(dá)也受到了miRNA-21的調(diào)控。Wang等[27]指出Foxo3a 通過(guò)miRNA-21來(lái)調(diào)控FsaL 的表達(dá)。Foxo3a在阿霉素的介導(dǎo)下可以降低miRNA-21啟動(dòng)子的活性，熒光素酶實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示miRNA-21可以抑制FasL轉(zhuǎn)錄活性。Shang等[28]在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的研究中發(fā)現(xiàn)，過(guò)表達(dá) miRNA-21在轉(zhuǎn)錄后水平抑制FasL蛋白表達(dá)；降低miRNA-21水平，則FasL蛋白表達(dá)增加。通過(guò)構(gòu)建FasL 3′UTR野生型載體及突變載體，以熒光素酶實(shí)驗(yàn)證實(shí)，F(xiàn)asL為miRNA-21直接靶基因[28]。腫瘤表面過(guò)表達(dá)的FasL可誘導(dǎo)特異性激活的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(TIL)凋亡導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，侵襲和轉(zhuǎn)移。Wu等[29]實(shí)驗(yàn)證實(shí)乳腺癌組織中FasL的表達(dá)與miRNA-21呈負(fù)相關(guān)，miRNA-21靶向調(diào)節(jié)FasL介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡可能打破腫瘤免疫逃逸機(jī)制，使腫瘤的免疫治療成為可能。

1.6TIMP3和RECKTIMP3和RECK是基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的負(fù)調(diào)控因子，也是miRNA-21的靶基因。肝細(xì)胞癌中高遷移率族蛋白B1(HMGB1)誘導(dǎo)的miRNA-21的表達(dá)在轉(zhuǎn)錄后水平抑制MMP抑制劑RECK、TIMP3的表達(dá)，它能影響肝癌的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。HMGB1發(fā)出信號(hào)增加miRNA-21的表達(dá)，通過(guò)抑制RECK、TIMP3增強(qiáng)MMPs活性；抑制HMGB1高表達(dá)的肝細(xì)胞癌中miRNA-21水平，可減輕miRNA-21對(duì)其靶基因TIMP3、RECK的抑制，從而降低腫瘤MMPs的活性，最終阻礙腫瘤的進(jìn)展[30]。體外培養(yǎng)的人結(jié)腸癌細(xì)胞中過(guò)表達(dá)的miRNA-21能顯著下調(diào)RECK水平，通過(guò)其下調(diào)RECK、增加MMP2活性來(lái)調(diào)控基質(zhì)miRNA-21誘導(dǎo)的腫瘤入侵[31]。黑色素瘤細(xì)胞徑向生長(zhǎng)期向垂直生長(zhǎng)期的過(guò)渡與MMPs有關(guān)，TIMP3抑制MMPs的表達(dá)，可以減少某些腫瘤的惡性表達(dá)程度。miRNA-21抑制TIMP3表達(dá)，能促進(jìn)黑色素瘤從徑向生長(zhǎng)期過(guò)渡到更惡性的垂直生長(zhǎng)期，從而增加了腫瘤的侵襲性[32]。Zhou等[33]證實(shí)miRNA-21通過(guò)靶向作用于細(xì)胞凋亡的啟動(dòng)子TIMP-3，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡。TIMP-3 mRNA及蛋白在受損的背根神經(jīng)元表達(dá)減少，而大腦皮層缺血會(huì)導(dǎo)致TIMP-3 mRNA及蛋白表達(dá)增加。這兩種不同結(jié)果顯示細(xì)胞的損傷與保護(hù)不僅與miRNA-21調(diào)控有關(guān)，還可能與中樞、外周神經(jīng)細(xì)胞的再生能力有關(guān)。

2miRNA-21潛在的作用靶點(diǎn)

miRNA靶基因的驗(yàn)證工作量大，驗(yàn)證過(guò)程復(fù)雜，雖然近年國(guó)內(nèi)外涌現(xiàn)出大量有關(guān)miRNA-21的研究，但已證實(shí)的miRNA-21直接靶基因并不多，對(duì)其靶基因的篩選和驗(yàn)證仍是今后研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)。目前，常用的miRNA靶基因預(yù)測(cè)軟件中數(shù)據(jù)較全面且更新較快的有miRBase、TargetScan、Pictar、miRecords、TarBase及miRTarBase。對(duì)這些數(shù)據(jù)庫(kù)檢索發(fā)現(xiàn)，miRNA-21預(yù)測(cè)靶基因集合生物通路富集性分析發(fā)現(xiàn) P38 MAPK通路中EGFR、RASGRP3、NTF3、MAP3K1、TGFBR1等為miRNA-21的潛在作用靶點(diǎn)。miRNA-21可能通過(guò)調(diào)節(jié)這些基因間接調(diào)控MAPK通路，從而在調(diào)節(jié)AKI炎癥中發(fā)揮重要作用。也可能通過(guò)調(diào)節(jié)ACVR2A、SMAD7、TGFBR1、BMPR2、MYC、PITX2 等靶標(biāo)基因，從而調(diào)控P53信號(hào)通路，抑制AKI腎小管細(xì)胞的凋亡，對(duì)AKI起保護(hù)作用[34-35]。韓澤平等[36]在人類miRNA疾病數(shù)據(jù)庫(kù)(HMDD)中尋得miRNA-21、miR-145、miR-221和miR-222為至今前列腺癌領(lǐng)域研究最多的miRNAs。運(yùn)用miRwalk數(shù)據(jù)庫(kù)查詢得上述4個(gè)miRNAs的共同靶基因，再結(jié)合前列腺基因數(shù)據(jù)庫(kù)(PGDB)查找前列腺癌相關(guān)基因，得到CDKN1A、PTEN、ERBB2、MYC、TP53、ESR1和BCL2等7個(gè)共同靶基因與前列腺癌密切相關(guān)。這些潛在靶點(diǎn)值得進(jìn)一步研究。

3展望

綜上所述，目前對(duì)于miRNA的研究已進(jìn)入一個(gè)全新階段。盡管現(xiàn)階段已預(yù)測(cè)出許多miRNA-21直接調(diào)控的靶基因，但經(jīng)證實(shí)的靶基因不多，且現(xiàn)有研究大多數(shù)為腫瘤方面研究，針對(duì)MODS及臟器保護(hù)方面研究并不多，應(yīng)用于臨床并得到臨床驗(yàn)證的更是少之又少。miRNA-21在調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中所發(fā)揮的作用以及在疾病的診斷、治療及預(yù)后中所具有的價(jià)值，有待進(jìn)一步的探索。

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doi:·綜述·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.08.041

* 基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(8156010205)。

作者簡(jiǎn)介：惠越(1987-)，碩士，住院醫(yī)師，主要從事肺保護(hù)方面研究?！魍ㄓ嵶髡?，E-mail:chengmiao64@163.com。

[中圖分類號(hào)]Q522

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1671-8348(2016)08-1121-04

(收稿日期：2015-07-11修回日期：2015-12-26)