不同誘因致獲得性血栓性血小板減少性紫癜20例臨床研究

王吉?jiǎng)?，周　凡，劉彥琴，劉景華，白　穎，張海婷，孟廣晗，佟丹江，李敏燕

(沈陽軍區(qū)總醫(yī)院血液科，沈陽 110016)

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不同誘因致獲得性血栓性血小板減少性紫癜20例臨床研究

王吉?jiǎng)偅芊?，劉彥琴，劉景華，白穎，張海婷，孟廣晗，佟丹江，李敏燕

(沈陽軍區(qū)總醫(yī)院血液科，沈陽 110016)

[摘要]目的通過分析獲得性血栓性血小板減少性紫癜(TTP)患者的臨床資料，提高對TTP的認(rèn)識。方法回顧性分析20例獲得性TTP患者的臨床特征、實(shí)驗(yàn)室檢查、治療策略及轉(zhuǎn)歸。結(jié)果20例獲得性TTP患者中，16例有誘發(fā)因素，包括:自身免疫異常、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗磷脂抗體綜合征、病毒感染、細(xì)菌感染、藥物、淋巴瘤及異基因造血干細(xì)胞移植。初診時(shí)僅5例(25%)表現(xiàn)為典型“五聯(lián)”征，18例患者(90%)伴血小板減少，14例(70%)伴微血管病性溶血性貧血，17例(85%)伴神經(jīng)精神癥狀，15例(75%)伴發(fā)熱，8例(40%)伴腎功能不全。16例(80%)網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比升高，18例(90%)檢出破碎紅細(xì)胞，其中3例同時(shí)檢出小球形紅細(xì)胞；20例(100%)患者乳酸脫氫酶均升高。20例患者均接受了以血漿療法(血漿置換或/和血漿輸注)為主的治療，其中9例患者接受了糖皮質(zhì)激素治療，2例患者接受了環(huán)磷酰胺治療，2例接受人免疫球蛋白治療，4例患者接受小劑量利妥昔單抗治療(100 mg每周1次，連用4次)。11例(55%)患者完全緩解，3例(15%)患者部分緩解，總有效率為70%；4例(15%)患者死亡，治療有效的14例患者中3例(21%)復(fù)發(fā)。結(jié)論TTP診斷依賴臨床資料的綜合分析，早期診斷和以血漿療法為主要手段的早期治療可改善患者的預(yù)后。

[關(guān)鍵詞]紫癜，血栓性血小板減少性；血漿置換；干細(xì)胞

血栓性血小板減少性紫癜(thromboticthrombocytopenic purpura,TTP)是血栓性微血管病(thrombotic microangiopathies,TMA)的一種亞型，因起病急驟，病情嚴(yán)重，累及多個(gè)系統(tǒng)與器官，預(yù)后極差，是臨床少見的內(nèi)科急重癥[1]。其典型臨床表現(xiàn)為血小板減少、微血管病性溶血性貧血(microangiopathic hemolytic anemia,MAHA)、神經(jīng)精神癥狀、發(fā)熱及腎功能不全“五聯(lián)”征[2]。TTP是一大組異質(zhì)性疾病，根據(jù)其病因、發(fā)病機(jī)制等不同，將其分為先天性(congenital TTP)及獲得性(acquired TTP)兩大類，而獲得性TTP又分為特發(fā)性(idiopathic TTP)及繼發(fā)性(secondary TTP)，臨床上繼發(fā)TTP的常見原因有自身免疫性疾病、惡性腫瘤、感染、人類免疫缺陷病毒(HIV)感染、骨髓移植、藥物(口服避孕藥、噻氯匹定、氯吡格雷、環(huán)孢素A及絲裂霉素C)及妊娠等[3]。TTP臨床表現(xiàn)無特異性，診斷無特異指標(biāo)或金標(biāo)準(zhǔn)，因此，TTP的診斷是臨床性診斷，且容易誤診或漏診。筆者對2008 年1 月至2014 年11 月本院收治的20例獲得性TTP患者的臨床特征、治療策略及轉(zhuǎn)歸進(jìn)行回顧性分析，報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料本組20例獲得性TTP 患者均為初治，按照張之南《血液病診斷及療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》(第3版)進(jìn)行診斷，其中男8例，女12 例，年齡16～90歲，中位年齡57歲。

1.2實(shí)驗(yàn)室檢查所有患者均進(jìn)行血液分析、網(wǎng)織紅細(xì)胞、乳酸脫氫酶(LDH)、外周血片破碎紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、直接抗人球蛋白實(shí)驗(yàn)、膽紅素、血清肌酐、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、HIV、梅毒、類風(fēng)濕因子、抗核抗體譜、抗磷脂抗體、血漿游離血紅蛋白、凝血象、尿常規(guī)、骨髓涂片檢查，部分患者進(jìn)行腦CT/MRI檢查。診治過程中動(dòng)態(tài)觀察患者血小板(PLT)計(jì)數(shù)、血紅蛋白(Hb)濃度、LDH、血肌酐(Cr)、總膽紅素(TBIL)及外周血破碎紅細(xì)胞計(jì)數(shù)等的變化。血小板恢復(fù)時(shí)間定義為從接受有效治療至血小板計(jì)數(shù)達(dá)正常水平(>100×109/L)并至少維持3 d的時(shí)間。LDH恢復(fù)時(shí)間定義為從接受有效治療至LDH達(dá)正常水平(100～225 U/L)并至少維持3 d的時(shí)間。破碎紅細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)定義為至少3次外周血未檢出破碎紅細(xì)胞。

1.3療效評價(jià)分完全緩解(complete remission,CR)、部分緩解(partial remission,PR)及無效3類。根據(jù)既往文獻(xiàn)[4]CR定義為：PLT、Hb恢復(fù)正常或穩(wěn)定于起病前水平，同時(shí)伴隨LDH降至250 U/L以下，或TTP導(dǎo)致的急性癥狀(事件)緩解，以上情況均持續(xù)1個(gè)月以上；PR定義為患者臨床癥狀和/或檢驗(yàn)指標(biāo)有改善，但不能達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)，包括緩解持續(xù)時(shí)間不足1個(gè)月者。不滿足以上任何標(biāo)準(zhǔn)者認(rèn)為治療無效。總有效率=完全緩解率+部分緩解率。

2結(jié)果

2.1臨床特征

2.1.1病因分析20例獲得性TTP患者均急性起病，16例有誘發(fā)因素，其中6例(30%)自身免疫異常、1例(5%)系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、1例抗磷脂抗體綜合征(5%)，氯吡格雷誘發(fā)2例(10%)、異基因造血干細(xì)胞移植相關(guān)性TTP 2例(10%)、嚴(yán)重細(xì)菌感染誘發(fā)1例(5%)、重型帶狀皰疹病毒感染誘發(fā)1例(5%)、流行性出血熱誘發(fā)1例(5%)、外周T細(xì)胞淋巴瘤誘發(fā)1例(5%)，其他4例(20%)無明顯誘因。

2.1.2臨床表現(xiàn)20例獲得性TTP患者首發(fā)癥狀包括單發(fā)或同時(shí)出現(xiàn)發(fā)熱、出血、乏力、神經(jīng)精神癥狀，在有效治療前上述表現(xiàn)呈進(jìn)行性加重或相繼出現(xiàn)。初診時(shí)5例(25%)表現(xiàn)為典型“五聯(lián)”征，18例患者(90%)伴血小板減少，其中8例(40%)有不同程度出血，主要表現(xiàn)為皮膚紫癜和淤斑、牙齦出血、球結(jié)膜出血及消化道出血等；14例(70%)伴微血管病性溶血性貧血；17例(85%)伴神經(jīng)精神癥狀；15例(75%)伴發(fā)熱；8例(40%)伴腎功能不全；10例(50%)患者皮膚和鞏膜黃染。

2.2實(shí)驗(yàn)室檢查

2.2.1血細(xì)胞分析及血涂片檢查20例TTP患者初診時(shí)Hb中位數(shù)為86(39～137)g/L，血小板中位數(shù)為15(3～236)×109/L，PLT<30×109/L者占70%(14/20)；網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比升高16例(80%)，中位數(shù)為3.50%(0.51%～25.34%)，20例患者初診時(shí)均行外周血涂片檢查，18例(90%)檢出破碎紅細(xì)胞，中位數(shù)為3.0%(1.0%～9.0%)，其中病例5、11及13同時(shí)檢出小球形紅細(xì)胞，比例分別為30%、9%及2%。

2.2.2生化檢查20例TTP患者初診時(shí)15例(75%)總膽紅素升高，總膽紅素中位數(shù)為36 μmol/L(14.2～125.2 μmol/L)，8例(40%)肌酐升高，肌酐中位數(shù)為89 μmol/L(55～359.1 μmol/L)，20例(100%)乳酸脫氫酶均升高，乳酸脫氫酶中位數(shù)為996 U/L(277～11 312 U/L)。

2.2.3溶血及凝血功能檢查20例TTP患者中，僅1例 (病例15,SLE伴發(fā)TTP) 直接抗人球蛋白實(shí)驗(yàn)陽性，其余病例均為陰性。初診時(shí)凝血檢查多為輕度異常，其中16例患者D-D二聚體輕度升高，14例患者FDP輕度升高，8例患者纖維蛋白原輕度增高。

2.2.4骨髓象檢查20例患者均表現(xiàn)為增生性骨髓象，紅系增生活躍，以中、晚幼紅細(xì)胞為主，巨核細(xì)胞數(shù)目增多或正常，但伴有成熟障礙。

2.3治療誘因明確的患者均給予針對原發(fā)病的治療，對于造血干細(xì)胞移植相關(guān)的TTP使用環(huán)孢霉素A的患者給予換藥處理。20例患者均接受了以血漿輸注(plasma infusion,PI)或血漿置換(plasma exchange,PE)為主的血漿療法，其中3例患者進(jìn)行了PE，置換次數(shù)為1次，置換血漿量為2 400～2 800 mL，包括該3例患者在內(nèi)20例患者均接受了分次PI，累積血漿輸注量為400～2 600 mL，其中病例8及病例9僅接受1次新鮮冰凍血漿輸注即放棄治療出院。輔助治療方面，9例患者接受了糖皮質(zhì)激素治療(甲基潑尼松龍80 mg/d或地塞米松注射液10～20 mg/d，病情穩(wěn)定后減量并改口服潑尼松維持治療)，2例患者接受了環(huán)磷酰胺治療(環(huán)磷酰胺每次400～800 mg，每周1次，共2～4次)，2例接受人免疫球蛋白治療(0.4 g·kg-1·d-1，連用3～5 d)，4例接受小劑量利妥昔單抗治療(100 mg每周1次，連用4次)。

2.4隨訪結(jié)果經(jīng)上述治療，11例(55%)患者在治療后3～7 d達(dá)CR，3例(15%)患者達(dá)PR，總有效率為70%；4例(15%)患者死亡，其中病例8及病例9放棄治療于院外死亡。治療有效的14例患者中3例(21%)隨訪4～9個(gè)月出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，但復(fù)發(fā)后再次輸注新鮮冰凍血漿或血漿置換仍有效。

3討論

近年來，對于TTP發(fā)病機(jī)制的研究取得重大進(jìn)展，超大分子VWF多聚體(UL-VWF)的發(fā)現(xiàn)、裂解UL-VWF蛋白酶的成功分離，并克隆出裂解UL-VWF蛋白酶基因，最終命名為ADAMTS-13。至此，得以從分子水平解析TTP的發(fā)病機(jī)制，即ADAMTS-13缺陷是TTP發(fā)病的主要病理機(jī)制。當(dāng)ADAMTS-13缺陷時(shí)UL-VWF不能被正常裂解，血液循環(huán)中出現(xiàn)大量UL-VWF，導(dǎo)致微血管內(nèi)廣泛血栓形成，繼發(fā)消耗性血小板減少并發(fā)多臟器功能受損[1]。根據(jù)引起ADAMTS-13缺陷的病因，TTP又分為遺傳性及獲得性TTP兩大類，其中約5%的TTP患者ADAMTS-13活性減低是由遺傳因素所致，包括：基因的缺失、插入、無義突變、錯(cuò)義突變、內(nèi)含子突變等[5]。根據(jù)有無繼發(fā)因素，又可將獲得性TTP進(jìn)一步分為特發(fā)性TTP和繼發(fā)性TTP[2]，約95%的TTP患者ADAMTS-13活性減低是繼發(fā)于感染、腫瘤、自身免疫性疾病、妊娠、藥物及造血干細(xì)胞移植等，由患者體內(nèi)產(chǎn)生針對ADAMTS-13的抗體所致，且大多數(shù)抗體為IgG4型。筆者觀察的20例患者中，16例有誘發(fā)因素，包括:自身免疫異常、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗磷脂抗體綜合征、病毒感染、細(xì)菌感染、藥物、淋巴瘤及異基因造血干細(xì)胞移植。

由于TTP無特異指標(biāo)或金標(biāo)準(zhǔn)，目前TTP的診斷是臨床性診斷。其典型臨床表現(xiàn)“五聯(lián)征”包括血小板減少、微血管病性溶血性貧血、神經(jīng)精神癥狀、腎損害和發(fā)熱，而只有前3項(xiàng)者為“三聯(lián)征”[2]。本組病例初診時(shí)僅25%的患者表現(xiàn)為典型“五聯(lián)”征，90%的患者血小板減少，70%的患者貧血，但隨著病情進(jìn)展會(huì)相繼出現(xiàn)上述征象或原有征象進(jìn)行性加重。因此，筆者認(rèn)為，一旦患者出現(xiàn)原因未明的血小板減少、微血管性溶血時(shí)即應(yīng)考慮TTP，并密切觀察臨床變化，不失時(shí)機(jī)的反復(fù)檢驗(yàn)、檢查，對TTP診斷實(shí)屬必需。

血小板減少和微血管病性溶血性貧血(microangiopathic hemolytic anemia,MAHA)是TTP診斷必備的兩項(xiàng)指標(biāo)，而血片中發(fā)現(xiàn)破碎紅細(xì)胞是極為重要的佐證。因?yàn)槠渌⒀懿∩踔列呐K和大血管異常、嚴(yán)重?zé)齻纫部刹⒋嫫扑榧t細(xì)胞，而少數(shù)反復(fù)發(fā)作的TTP患者始終未能在外周血片中找到破碎紅細(xì)胞[6]，因此，確定MAHA時(shí)破碎紅細(xì)胞比例尚存在一定的爭議。本研究20例患者中，18例查見破碎紅細(xì)胞，最低比例為1%，其中18例破碎紅細(xì)胞陽性患者中有3例外周血觀察到不同數(shù)量的小球形紅細(xì)胞，最高達(dá)30%，且該3例患者均病變較重，但治療緩解后小球形紅細(xì)胞隨破碎紅細(xì)胞一起消退。在查閱的TTP相關(guān)文獻(xiàn)中，未發(fā)現(xiàn)關(guān)于該現(xiàn)象的報(bào)道及解釋。分析原因可能與紅細(xì)胞被白色血栓中的纖維網(wǎng)機(jī)械性切割導(dǎo)致紅細(xì)胞膜部分缺失，因表面積的丟失超過體積，紅細(xì)胞不能維系正常形態(tài)而變形為小球形紅細(xì)胞。因此，TTP時(shí)外周血出現(xiàn)的小球形紅細(xì)胞實(shí)質(zhì)上可能是變形的破碎紅細(xì)胞。Burns等[7]研究發(fā)現(xiàn)，TTP患者破碎紅細(xì)胞出現(xiàn)率為1.0%～18.4%，盡管慢性腎病、先兆子癇及機(jī)械性瓣膜病患者80%以上會(huì)出現(xiàn)破碎紅細(xì)胞，但破碎紅細(xì)胞比例均小于0.05%，因此，外周血片中發(fā)現(xiàn)破碎紅細(xì)胞大于1%則強(qiáng)烈提示TTP。本研究病例20患者系氯吡格雷誘發(fā)的TTP，也是本組病例中微血管病性溶血最重的患者，尿液呈醬油色，乳酸脫氫酶達(dá)11 312 U/L，并隨即出現(xiàn)肌酐快速上升，即表現(xiàn)為溶血性尿毒癥綜合征，但外周血破碎紅細(xì)胞始終為陰性。盡管HUS病理基礎(chǔ)與治療幾乎與TTP無異，二者可一并歸入血栓性微血管病中，統(tǒng)稱為TTP/HUS綜合征，但HUS病變主要局限于腎臟，以尿毒癥為突出表現(xiàn)，所以外周血片中破碎紅細(xì)胞較少。此外，HUS患者少有發(fā)熱與神經(jīng)精神癥狀，預(yù)后一般較好，少數(shù)患者不經(jīng)血漿置換也可治愈[8]。

TTP的治療包括血漿療法(包括PE和PI)、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和利妥昔單抗等。目前，PE仍是TTP治療的首選療法，其意義在于去除患者體內(nèi)的vWF多聚體和ADAMTS-13自身抗體，同時(shí)提供新的正常的ADAMTS-13。PE可使TTP的病死率由原來的80%～90%降至10%～20%[8]。本研究中所有患者均接受血漿療法，結(jié)果4例(15%)患者死亡，與國外文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果相近?；赥TP的發(fā)病機(jī)制及PE治療原理，ADAMTS-13 活性的檢測對于評估TTP病情、預(yù)示復(fù)發(fā)、指導(dǎo)治療具有重要意義[9]。但研究[10]證實(shí)臨床中僅2/3左右的TTP患者在初診時(shí)可檢測到ADAMTS-13活性的減低，因此ADAMTS-13活性的檢測不能作為診斷TTP的敏感指標(biāo)。另外在部分患者疾病復(fù)發(fā)時(shí)ADAMTS-13 活性正常的同時(shí)ADAMTS-13 抗體檢測為陽性[11]。因此主張ADAMTS-13 活性及抗體的聯(lián)合檢測。因本院暫未開展ADAMTS-13活性及抗體的檢測，本研究的20例患者均未進(jìn)行ADAMTS-13 活性的檢測。

一般認(rèn)為，PE/PI治療聯(lián)合應(yīng)用激素、免疫抑制劑可降低死亡率[12]，本研究中9例患者聯(lián)合了糖皮質(zhì)激素、2例患者聯(lián)合了環(huán)磷酰胺治療，但免疫抑制劑選擇、藥物劑量及使用時(shí)機(jī)有待更大規(guī)模的臨床研究證實(shí)。另外，本研究中4例患者給予利妥昔單抗治療，旨在通過抑制B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生ADAMTS-13抗體，并抑制抗原遞呈細(xì)胞向活化的T細(xì)胞遞呈抗原，從而減少復(fù)發(fā)[5]。目前文獻(xiàn)多采用標(biāo)準(zhǔn)劑量方案，即利妥昔單抗每周375 mg/m2，連用4周[13-14]。該方案系借鑒利妥昔單抗治療淋巴瘤的方案，但TTP患者的B細(xì)胞數(shù)量遠(yuǎn)少于淋巴瘤患者。鑒于小劑量利妥昔單抗(每周100 mg/m2，連用4周)治療免疫性血小板減少性紫癜取得了與標(biāo)準(zhǔn)劑量相近的療效，且更具安全性[15]，為此，本研究選用小劑量利妥昔單抗聯(lián)合血漿療法治療了4例TTP患者，結(jié)果均獲完全緩解，且該4例患者在隨訪期內(nèi)均未復(fù)發(fā)，但血漿療法聯(lián)合小劑量利妥昔單抗能否減少TTP復(fù)發(fā)，還有待于大宗臨床研究證實(shí)。鑒于利妥昔單抗可被血漿置換清除，所以需注意的是，利妥昔單抗應(yīng)用后至少12 h方能進(jìn)行血漿置換[16]。

總之，由于TTP臨床表現(xiàn)不特異，無診斷的特異指標(biāo)，對TTP患者及早作出診斷，并給予血漿療法及輔助治療是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。

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Clinical study on 20 cases of acquired thrombotic thrombocytopenic purpura caused by different inducements

Wang Jigang,Zhou Fan,Liu Yanqin,Liu Jinghua,Bai Ying,Zhang Haiting,Meng Guanghan,Tong Danjiang,Li Minyan

(Department of Hematology，General Hospital of Shenyang Military Region,Shenyang Liaoning 110016,China)

[Abstract]ObjectiveTo enhance the recognition of thrombotic thrombocytopenic purpura(TTP) by analyzing the clinical data of acquired TTP.MethodsThe clinical features,laboratory detection,treatment strategy and outcome of 20 patients with acquired TTP were retrospectively analyzed.ResultsAmong 20 patients with acquired TTP,16 cases had the inducing factors,including abnormal autoimmune,systemic lupus erythematosus(SLE),antiphospholipid antibody syndrome(APS),viral infection,bacterial infection,medication,lymphoma and allogenic hematopoietic stem cell transplantation.When the patients were diagnosed firstly,only 5 cases(25%) had typical pentalogy of TTP,18 cases(90%) were complicated with thrombocytopenia,14 cases(70%) were complicated with microangiopathic hemolytic anemia,17 cases (85%) with neurologic abnormalities,15 cases (75%) fever and 8 cases(40%) with renal insufficiency.Sixteen cases(80%) had high percentage of reticulocytes,the schistocytes were detected in the peripheral blood smears of 18 cases,among them microspherocytes were simultaneously detected in 3 cases.Twenty cases had high level of lactate dehydrogenase.All the cases received the therapy of plasmatherapy (plasma exchange and/or plasma infusion) as the principal thing,among them 9 cases received the glucocorticoid therapy,2 cases received the cytoxan therapy,2 cases received the human immune globulin therapy and 4 cases received the low-dose rituximab therapy(100 mg,once per week,for consecutive 4 times).Eleven cases (55%) reached complete remission(CR),3(15%) cases got partial remission(PR) and 4(15%) cases died.The total effective rate was 70%.Three cases(21%) out of 14 effective cases relapsed.ConclusionThe diagnosis of TTP is based on the comprehensive analysis of clinical data.Early diagnosis and early treatment of plasmatherapy as the main means can improve the prognosis of patients with TTP.

[Key words]purpura;thrombotic thmmbocytopenic;plasma exchange;stem cells

doi:論著·臨床研究10.3969/j.issn.1671-8348.2016.08.010

作者簡介：王吉?jiǎng)?1974-)，博士，副主任醫(yī)師，主要從事血液病診治、造血干細(xì)胞移植方面的研究。

[中圖分類號]R552

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]1671-8348(2016)08-1037-03

(收稿日期：2015-09-22修回日期：2015-11-27)