陰莖癌的治療進(jìn)展

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(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科　400016)

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陰莖癌的治療進(jìn)展

熊蔚 綜述,吳小候△審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科400016)

[關(guān)鍵詞]陰莖腫瘤;治療；進(jìn)展

陰莖癌是一種比較罕見的腫瘤，它在全球的分布和地域有很大的關(guān)系，在英國等發(fā)達(dá)國家地區(qū)，陰莖癌占全部腫瘤的0.4%～0.6%，但是在南美洲、非洲、亞洲部分地區(qū)比如印度，陰莖癌的發(fā)病率甚至占到全部腫瘤的 20%。我國陰莖癌的發(fā)病率隨著社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、人民衛(wèi)生條件的改善已經(jīng)逐年下降至與發(fā)達(dá)國家相似的水平。陰莖癌的危險(xiǎn)因素主要有：包皮垢的長期刺激、包皮過長、包莖、不良衛(wèi)生習(xí)慣、病毒感染等。Chaux等[1]在對103例烏拉圭陰莖癌患者的研究中發(fā)現(xiàn)，陰莖癌的危險(xiǎn)因素有：生活相對貧困、低收入患者、居住地位于城郊、大量吸煙、包皮過長、有不良的衛(wèi)生習(xí)慣、有性傳播疾病、性伴侶過多、感染人乳頭瘤病毒(HPV)、長期慢性炎癥等，其中HPV與陰莖癌的病理組織關(guān)系密切，既往感染HPV的患者組織學(xué)級別較高。鱗狀細(xì)胞癌(SCC) 是陰莖癌最常見的組織病理學(xué)類型,占總體的 95%，少數(shù)為：基底細(xì)胞癌、黑色毒瘤、肉瘤、PAGET病。有文獻(xiàn)報(bào)道陰莖癌最常見于陰莖頭(48%)，其次為包皮(21%),陰莖頭和包皮同時(shí)出現(xiàn)(9%),冠狀溝(6%),還有少量為孤立腫瘤(小于2%)。對陰莖癌的確診主要靠病理檢查結(jié)果，CT、MRI、B超等可以協(xié)助確定病灶范圍和轉(zhuǎn)移情況。英國1項(xiàng)研究顯示，MRI能準(zhǔn)確地對陰莖癌進(jìn)行分期，在55例活檢報(bào)告確診陰莖癌的患者中，用前列腺素E誘導(dǎo)海綿體勃起然后行MRI檢查，敏感性和專一性分別為： T1 (85%、83%),T2 (75%、89%),以及T3 (88%、98%)[2]。MRI的分期和組織學(xué)的分期有很好的關(guān)聯(lián)性(kappa=0.75，P<0.01)，且MRI檢查沒有并發(fā)癥。陰莖癌的治療。

1手術(shù)治療

陰莖癌的治療方式主要有手術(shù)治療、放療、化療。由于陰莖是男性的性器官且由于社會、心理、生理等因素，陰莖癌的手術(shù)治療應(yīng)遵循在切除病灶的同時(shí)盡可能小的損傷陰莖，同時(shí)盡可能維持陰莖原有形狀和功能。病變僅限于包皮或陰莖頭部或T1期之前的腫瘤可行包皮環(huán)切術(shù)或局部切除，術(shù)后需密切觀察隨訪。T1期的局限于陰莖、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的腫瘤可行陰莖部分切除術(shù)。浸潤性陰莖癌或者腫瘤侵犯整個(gè)陰莖1/2長度以上的應(yīng)行陰莖全切術(shù)。與保留陰莖的術(shù)式相比，陰莖全切術(shù)雖然能夠更好的清除病灶，但是常常會導(dǎo)致患者性功能喪失，伴發(fā)各種心理疾病影響患者正常社交、生活等，嚴(yán)重降低了患者的生活質(zhì)量。因此，數(shù)年來許多醫(yī)務(wù)工作者都在嘗試在清除病灶的同時(shí)盡可能地保留陰莖的形態(tài)和功能。Djajadiningrat等[3]通過分析當(dāng)?shù)?952～2012年859例接受手術(shù)治療的陰莖癌的患者的腫瘤分期、手術(shù)方式、復(fù)發(fā)率和生存率等數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，盡管保留陰莖的手術(shù)方式的復(fù)發(fā)率較陰莖全切術(shù)高，但是與其5年生存率無明顯相關(guān)性。在遵循治療原則的基礎(chǔ)上應(yīng)盡可能地保留患者的陰莖以提高患者的生存質(zhì)量。

關(guān)于是否行腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)，傳統(tǒng)治療方式為切除原發(fā)腫瘤后給予抗炎治療4周，若淋巴結(jié)不縮小或繼續(xù)增大，則認(rèn)為是轉(zhuǎn)移所導(dǎo)致，需行腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)。也有醫(yī)生主張術(shù)前或術(shù)中行腹股溝淋巴結(jié)活檢或者常規(guī)行腹股溝淋巴結(jié)清掃。為了評估陰莖癌患者中前哨淋巴結(jié)活檢(SNB)診斷的準(zhǔn)確性，Jakobsen 等[4]回顧了由1名瑞士醫(yī)生在2000～2010年完成的222例患者409例淋巴結(jié)活檢，發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)活檢的敏感性為89.2%，約 13%的患者術(shù)后出現(xiàn)感染、淋巴回流障礙等并發(fā)癥。

為了進(jìn)一步提高療效，為是否行淋巴結(jié)清掃制訂指導(dǎo)方案，有國外學(xué)者試圖通過免疫組織化學(xué)來明確是否需要行淋巴結(jié)清掃術(shù)。Minardi等[5]試圖用CD44來判斷陰莖癌患者是否需要行腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)，他們通過對1987～2008年39例行陰莖癌部分或全部切除術(shù)的患者的研究發(fā)現(xiàn)，在這39例患者中，有14例行了雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)，其中有8例淋巴結(jié)活檢陽性。通過免疫組織化學(xué)和實(shí)驗(yàn)性自身免疫性色素層炎風(fēng)險(xiǎn)分類分析，研究人員發(fā)現(xiàn)在上述患者中只有在腫瘤內(nèi)CD44有升高，CD44不能判斷陰莖癌患者是否需要行腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)，實(shí)驗(yàn)性自身免疫性色素層炎風(fēng)險(xiǎn)分類分析可以判斷陰莖癌患者是否需要行腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)，但是尚需大規(guī)模的統(tǒng)計(jì)學(xué)調(diào)查來進(jìn)一步證明。Chaux[6]通過比較12例高級別的表淺腫瘤和29例低級別的深度腫瘤發(fā)現(xiàn)高級別的表淺腫瘤更容易發(fā)生腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，在腫瘤的復(fù)發(fā)率和各個(gè)死亡相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率上沒有明顯差別。高級別的淺表腫瘤可常規(guī)行腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)。說明陰莖癌的病理檢查報(bào)告可作為是否行腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)的參考指標(biāo)。對于是否應(yīng)該行腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)，全世界的學(xué)者從不同方向做了多種研究，但是尚未形成統(tǒng)一認(rèn)識，筆者認(rèn)為在其未制訂金標(biāo)準(zhǔn)之前，術(shù)前淋巴結(jié)活檢的并發(fā)癥雖然較高，但是其高敏感性仍不失為決定手術(shù)方式的一項(xiàng)重要指標(biāo)。

陰莖癌患者盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)后差，是否常規(guī)行盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)尚存爭議，Djajadiningrat等[7]通過對79例陰莖癌患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)行盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)后病檢結(jié)果提示盆腔淋巴結(jié)陽性的比例為24%，但是常規(guī)行清掃術(shù)后患者的生存率仍然不高。雖然目前沒有證據(jù)表明清掃盆腔淋巴結(jié)能夠提高生存率，但是從理論上講，切除盆腔淋巴結(jié)能夠一定程度上阻斷其淋巴轉(zhuǎn)移途徑，對延長患者的生存時(shí)間仍有一定幫助。

陰莖癌晚期往往伴有淋巴結(jié)外器官侵犯，其愈后較差。Wang等[8]通過回顧31例經(jīng)歷過腹股溝淋巴結(jié)清掃的化療患者，發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)活檢呈陽性的患者中有51.8%存在淋巴結(jié)外侵犯，總生存期的中位數(shù)為18個(gè)月，5年生存率為23%。淋巴結(jié)外侵犯等級為2度與生存率有顯著的關(guān)系。另外，Li等[9]分析了2002～2012年146例陰莖癌患者資料發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)清除數(shù)目大于16個(gè)會顯著提高其生存率。

腫瘤患者術(shù)后的生存質(zhì)量一直是手術(shù)醫(yī)生關(guān)心的一個(gè)重點(diǎn)，Kieffer等[10]調(diào)查了147例術(shù)后患者發(fā)現(xiàn)，是否行淋巴結(jié)清掃術(shù)和陰莖癌切除方式對患者的性生活和生活質(zhì)量影響不明顯，主要表現(xiàn)為對性高潮、自身形象和排尿的影響。

最近還有文獻(xiàn)報(bào)道了單孔腹腔鏡在腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)中的應(yīng)用，結(jié)果顯示單孔腹腔鏡淋巴結(jié)清掃術(shù)和傳統(tǒng)的腹腔鏡淋巴結(jié)清掃術(shù)一樣安全可靠并且能有效保留大隱靜脈，減少下肢水腫，創(chuàng)傷更小[11]。

除了手術(shù)清除轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，放療也是治療轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的重要手段，淋巴結(jié)清掃聯(lián)合術(shù)前或者術(shù)后腹股溝盆腔淋巴結(jié)化療可降低淋巴結(jié)清掃難度，減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移概率，提高治療效果，但是也有皮膚濕疹樣化、白細(xì)胞減少等并發(fā)癥。隨著治療技術(shù)的提高，對于有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者應(yīng)該早發(fā)現(xiàn)、早治療，盡可能延長其壽命、提高生活質(zhì)量。

2放療

陰莖癌的治療以手術(shù)治療為主，為了盡可能保留陰莖形態(tài)和功能和提高生存率，術(shù)前、術(shù)后輔以放療是一種十分必要的治療手段。由于不同醫(yī)生對疾病的認(rèn)識和處理方法不同，放療的方式也有差異。國內(nèi)有醫(yī)生用“陰莖癌浸水式外照射裝置 ”對26例患者進(jìn)行了術(shù)后外放療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其5年生存率達(dá)到 85.71%，并且有能隨意調(diào)節(jié)填充物厚度、水中照射連接緊密、劑量分布均勻、不良反應(yīng)小、操作簡便、重復(fù)性好等優(yōu)點(diǎn)[12]。

近距離放療(IBT)因其可以保留完整的器官故而常常用于治療T1～T2期的陰莖癌患者，大多數(shù)文獻(xiàn)推薦使用低劑量率IBT，也有少量使用高劑量率IBT的文獻(xiàn)報(bào)道。Sharma等[13]報(bào)道了2010～2013年14例使用高劑量率IBT的T1～T2期陰莖癌患者的治療情況。在22個(gè)月的隨訪中，有2例患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，3年總體生存率為83%，有93%的患者保留了陰莖。所有的患者都出現(xiàn)了急性Ⅲ級皮膚毒性損傷，但是都在傷后的6～8周恢復(fù)。14例患者中無一例出現(xiàn)尿道狹窄和軟組織壞死。有4例患者出現(xiàn)輕度無癥狀的纖維化。大約有10例患者在最后的隨訪中表示能獲得滿意的性生活。

為了比較低劑量率近距離放療法和高劑量率近距離放療法的療效，Petera等[14]通過比較發(fā)現(xiàn)，高劑量率近距離放療法急性反應(yīng)主要包括陰莖水腫及2級放射性黏膜炎，并且在治療后8周好轉(zhuǎn)，未見放射性壞死或尿道狹窄。與低劑量率近距離放療法相比，高劑量率近距離放射療法有更高的生物學(xué)效應(yīng)，但是需要大型的前瞻性研究來進(jìn)一步評估其價(jià)值。另有學(xué)者比較了低劑量率近距離放療(LDR)和治療脈沖劑量率近距離放療(PDR)的療效，通過對27例使用治療脈沖劑量率近距離放療的患者和既往使用低劑量率近距離放療的患者的數(shù)據(jù)比較，其治療功效和細(xì)胞毒性沒有明顯差別[15]。

最近，Sallami等[16]報(bào)道了1例51歲的陰莖癌患者接受放療后出現(xiàn)陰莖壞死的病例。該患者因發(fā)現(xiàn)陰莖潰爛7個(gè)月入院，入院后診斷陰莖鱗狀細(xì)胞癌T2N0M0。在給予20 d的每天3 min的10 Gy的放射治療后，患者陰莖出現(xiàn)壞死。在緊急給予陰莖全切并且治療5個(gè)月后，該患者死亡。該報(bào)道提醒我們在放療前應(yīng)該謹(jǐn)慎評估其有效性和相關(guān)并發(fā)癥。

放療作為手術(shù)外另一種局部病變的治療方式，其療效隨患者和腫瘤對放療的敏感性和放療方法、劑量、時(shí)間、療程的差異而變化。作為新輔助治療的手段之一，放療可以縮小腫瘤體積，減少手術(shù)范圍，但是增加了治療費(fèi)用，其并發(fā)癥的發(fā)生率也較高，對放療無效的患者可能會延誤治療時(shí)間、增加治療難度。

3化療

局部的疾病可以通過手術(shù)治療(陰莖全切或者陰莖部分切)或者放療。具有較高的T分期和分級或者腹股溝淋巴結(jié)陽性的患者可行淋巴結(jié)清掃術(shù)。有非區(qū)域淋巴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或者有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(如肺、肝、腦、和骨)的則可以行化療?；熌軌驕p輕陰莖癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的痛苦，也能作為一種治療方法治療處于局部進(jìn)展期的陰莖癌患者，但是由于陰莖癌發(fā)病率低，目前并沒有大規(guī)模的文獻(xiàn)報(bào)道來指導(dǎo)日常化療的用藥方案， EORTC研究表明陰莖癌對單獨(dú)使用順鉑的反應(yīng)率約為 23%。20世紀(jì)90年代后順鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶被廣泛應(yīng)用于陰莖癌的治療并且逐步成為陰莖癌化療的標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。3個(gè)獨(dú)立研究機(jī)構(gòu)在1992年對19例陰莖癌患者的研究中發(fā)現(xiàn)陰莖癌對順鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶的總體反應(yīng)率為63%。2012年的一項(xiàng)回顧性研究提示陰莖癌對順鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶的總體反應(yīng)率為32%。2004年有文獻(xiàn)第一次報(bào)道了用順鉑和紫杉醇治療1例局部進(jìn)展期陰莖癌患者。隨后有文獻(xiàn)報(bào)道了將順鉑、紫杉醇和異環(huán)磷酰胺聯(lián)合應(yīng)用于陰莖癌的治療并且對早期進(jìn)展性陰莖癌有較好的療效。2007年有報(bào)道指出順鉑、多烯紫杉醇、5-氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用在治療陰莖癌位于陰莖頭的患者的生存率要明顯高于順鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶。有機(jī)構(gòu)回顧性分析了6例用順鉑、多烯紫杉醇、5-氟尿嘧啶聯(lián)合治療的陰莖癌伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，其中有5例治療有效，3例得到了病理學(xué)的完全緩解。另有機(jī)構(gòu)指出順鉑、多烯紫杉醇、5-氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用(TPF)的有效率為 44%。

但是，Nicholson等[17]在2013年對29例局部浸潤性或者伴有轉(zhuǎn)移的陰莖鱗狀細(xì)胞癌的患者的研究中發(fā)現(xiàn)，在使用TPF方案(多烯紫杉醇75 mg/m-2第1天，順鉑 60 mg/m-2第2天,5-氟尿嘧啶 750 mg/m-2第3～8天,每3周后)，患者的總體反應(yīng)率為38.5%(根據(jù)Fleming-A′Hern design總體反應(yīng)率應(yīng)大于60%或者更高)。有2例局部進(jìn)展期的患者得到了完全緩解， 65.5%的患者發(fā)生了3～4級的不良事件。 2015年的一篇文章[18]報(bào)道，在26例使用2008～2012年使用多西他賽、順鉑、5-氟尿嘧啶聯(lián)合治療晚期陰莖癌的患者中，有一例患者達(dá)到完全緩解，2年的為12%，對化療有反應(yīng)的患者的生存率顯著高于對化療無反應(yīng)的患者。盡管很多患者對多西他賽，順鉑，5-氟尿嘧啶有反應(yīng)，他們的研究提示TPF方案并沒有達(dá)到預(yù)期的反應(yīng)率，并且TPF方案的細(xì)胞毒性作用非常顯著，在日常臨床工作中應(yīng)該謹(jǐn)慎使用。Dickstein等[19]報(bào)道了化療對局部晚期陰莖癌患者的治療效果，通過分析61例接受化療的患者發(fā)現(xiàn)約65%的患者對化療有反應(yīng)，5年后約有7.7%的患者病情出現(xiàn)進(jìn)展，約33%的患者疾病得到很好的控制。淋巴結(jié)清掃聯(lián)合圍術(shù)期化療的5年生存率約為50%。

由于陰莖癌發(fā)病率低，其多種化療方案的療效均未得到大量樣本去支持，且不良反應(yīng)較多，療效不明顯。

4靶向治療

自20世紀(jì)80年代末以來，癌癥分子生物學(xué)的發(fā)展極大地促進(jìn)了人們對腫瘤生物學(xué)的理解。科學(xué)家和臨床醫(yī)生開始將治療方法轉(zhuǎn)向利用特定的分子靶點(diǎn)。腫瘤的生長和發(fā)展取決于一系列細(xì)胞膜表面受體，細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的控制。其中一個(gè)重要的途徑為表皮生長因子受體(EGFR)。表皮生長因子和其他配體結(jié)合并結(jié)合表皮生長因子受體以激活信號通路，調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、遷移、黏附、分化、凋亡。Lavens等[20]通過研究發(fā)現(xiàn)，陰莖癌患者會過度表達(dá)EGFR，這些患者的癌旁組織鄰近正常鱗狀上皮細(xì)胞也會表達(dá)EGFR。Cartho等[21]通過回顧2002～2009年美國安德森癌癥中心的24例使用EGFR靶向治療的陰莖癌患者發(fā)現(xiàn)，約有67%的患者使用一種或多種細(xì)胞毒性藥物聯(lián)合西妥昔單抗的治療方案。最常見的不良反應(yīng)是皮疹(約71%)。治療相關(guān)的疾病進(jìn)展時(shí)間和總體生存期的中間值為11.3 周 (1～40周) 和 29.6 周 (2～205周)，伴有內(nèi)臟或者骨轉(zhuǎn)移的患者的總體生存期(24.7 周)要顯著短于不伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者(49.9周)。有17例患者的治療方案是單獨(dú)使用西妥昔單抗或者聯(lián)合順鉑使用，其中1/4的患者對該方案有反應(yīng)，包括2例對化療抵抗的患者。該研究提示，西妥昔單抗在陰莖癌伴轉(zhuǎn)移的患者中有抗腫瘤活性的功能并且能增強(qiáng)以順鉑為基礎(chǔ)的化療效果。

5預(yù)后

陰莖癌生存率的評估主要依靠常規(guī)組織病理學(xué)參數(shù)例如：組織分期、分期、淋巴管侵犯等，但是對其準(zhǔn)確性并沒有進(jìn)行系統(tǒng)系統(tǒng)的評估。目前，有研究者試圖證實(shí)用免疫組織化學(xué)檢測增值相關(guān)生物標(biāo)記物來評估外科治療的生存率的準(zhǔn)確性，但是鮮有成果而且結(jié)果相互矛盾。May等[22]通過對158例陰莖癌外科治療的患者的研究發(fā)現(xiàn)、用免疫組織化學(xué)檢測增值相關(guān)生物標(biāo)記物如： Ki-67、小型染色體維持蛋白2 (MCM2)和聯(lián)會蛋白在癌組織中水平較高，但是并不能獨(dú)立的作為預(yù)后參考指標(biāo)，也不能從免疫組織化學(xué)水平準(zhǔn)確的描述布羅德的分級分類。而常規(guī)組織病理學(xué)參數(shù)的準(zhǔn)確率達(dá)到了82%。

基質(zhì)重塑 (SR)已經(jīng)在數(shù)種不同類型的腫瘤被報(bào)道，有研究者通過檢測90例陰莖癌患者和其對照組的SR發(fā)現(xiàn)陰莖癌患者中SR的檢出率和對照組有顯著不同，5年內(nèi)死亡的陰莖癌患者中SR的未檢出率為24%，檢出率為46%。檢測出SR的陰莖癌患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是未檢出SR的陰莖癌患者的3.76倍。提示SR可作為陰莖癌愈后和鑒別診斷的依據(jù)，但是未見有更進(jìn)一步的研究報(bào)道[23]。

綜上所述，陰莖癌的發(fā)病率較低，但是對男性生活影響十分嚴(yán)重。隨著診斷技術(shù)的進(jìn)步、手術(shù)方式的改善、腹腔鏡的應(yīng)用、新的放療方法和化療藥物、靶向藥物的應(yīng)用，陰莖癌的生存率較前有了很大的提高?，F(xiàn)應(yīng)在挽救患者生命的同時(shí)盡可能地保留陰莖形態(tài)和功能，提高患者的生命質(zhì)量。醫(yī)務(wù)工作者需加強(qiáng)陰莖癌的發(fā)病機(jī)制的研究，同時(shí)加強(qiáng)科普其危險(xiǎn)因素，繼續(xù)探索新的治療方法，做到早診斷、早治療，進(jìn)一步改善患者的生命體驗(yàn)。

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作者簡介：熊蔚(1989-)，碩士，主要從事泌尿系統(tǒng)腫瘤研究?！魍ㄓ嵶髡撸琓el:(023)89012919；E-mail:wuxiaohou80@hotmail.com。

doi:·綜述·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.16.041

[中圖分類號]R737.27

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]1671-8348(2016)16-2279-04

(收稿日期：2015-12-15修回日期：2016-02-09)