磷脂酰肌醇-3-激酶信號通路調(diào)控炎癥介質(zhì)表達(dá)機(jī)制的研究進(jìn)展*

賈圣男，史家欣 綜述，李小民△ 審校

(徐州醫(yī)學(xué)院附屬連云港醫(yī)院：1.急診科；2.呼吸內(nèi)科，江蘇連云港 222000)

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磷脂酰肌醇-3-激酶信號通路調(diào)控炎癥介質(zhì)表達(dá)機(jī)制的研究進(jìn)展*

賈圣男1，史家欣2#綜述，李小民1△審校

(徐州醫(yī)學(xué)院附屬連云港醫(yī)院：1.急診科；2.呼吸內(nèi)科，江蘇連云港 222000)

[關(guān)鍵詞]磷脂酰肌醇-3-激酶信號通路；炎癥介質(zhì)；研究進(jìn)展

炎癥性疾病是臨床多發(fā)常見疾病，如病原體感染引起的感染性疾病，非病原體感染引發(fā)的自身免疫性疾病，以及一些腫瘤的流行病學(xué)也與長期慢性炎癥持續(xù)狀態(tài)關(guān)系密切?？寡着c促炎是感染及非感染性炎癥性疾病的兩個對立面，兩者調(diào)節(jié)的平衡與否推進(jìn)著疾病的進(jìn)展，最終影響疾病的結(jié)局。因此，研究疾病的促炎與抗炎平衡及其調(diào)節(jié)機(jī)制可為臨床疾病的發(fā)病機(jī)制理清思路，指導(dǎo)疾病的診斷、治療。

1磷脂酰肌醇-3-激酶簡介

磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphoinositide 3-kinases，PI3K)，在靜息狀態(tài)下，是一種位于細(xì)胞質(zhì)的脂質(zhì)激酶，當(dāng)細(xì)胞表面G蛋白、小G蛋白偶聯(lián)受體等被激活后，胞內(nèi)酪氨酸基序磷酸化，從而募集胞質(zhì)內(nèi)PI3K至細(xì)胞膜，活化的PI3K使膜磷脂磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸(PI-4，5-P2)磷酸化生成磷脂酰肌醇-3，4，5-,三磷酸(PI-3，4，5-P3),磷脂酰-3-磷酸(PIP3)作為第二信使，與含有普列克同源結(jié)構(gòu)域(pleckstrin homology domain，PH)特異蛋白結(jié)合并使其活化，將信號傳遞至下游蛋白[1]。哺乳動物PI3K依據(jù)脂質(zhì)特性和結(jié)構(gòu)不同分為3個亞型，Ⅰ類、Ⅱ類和Ⅲ類，其中Ⅰ類又包含IA與IB，IA由p85調(diào)節(jié)亞單位(p85α、p55α、p50α、p85β、p55γ)與p110催化亞單位(p110α、p110β、110δ)構(gòu)成，IB由p110γ組成，其中p85亞單位包含依賴src同源結(jié)構(gòu)域(src homonology domain,SH)的能夠結(jié)合磷酸化酪氨酸基序的結(jié)構(gòu)域，在調(diào)節(jié)PI3K的活性中起著主要作用[2]。同時PI3K的活性是受脂質(zhì)磷酸酶PTEN調(diào)節(jié)的，PTEN將PIP3去磷酸化，終止由PIP3活化的下游信號蛋白，調(diào)節(jié)PI3K活性[3]。

2PI3K信號通路家族

PI3K信號通路是一個主要由PI3K、下游磷脂酰肌醇激酶依賴的蛋白激酶1(Phosphoinositide dependent protein kinase1,PDPK1)、蛋白激酶B(protein kinase B,PKB/AKT)、哺乳動物雷帕霉素靶向的復(fù)合物(mammalian target of rapamycin,mTOR)、下游p70S6K、p85S6K和4E-BP及糖原合成激酶-3 (glycogen synthase kinase,GSK-3)等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子組成的家族,下面就炎癥刺激后PI3K信號通路各個信號分子調(diào)控相關(guān)炎癥介質(zhì)表達(dá)及機(jī)制進(jìn)行闡述。

2.1PI3KToll樣受體(Toll like receptors,TLRs)是一種主要分布于免疫細(xì)胞表面的可以與細(xì)菌成分脂多糖、肽聚糖等結(jié)合促進(jìn)免疫細(xì)胞產(chǎn)生一系列促炎抗炎因子的受體，是膿毒癥等炎性疾病的重要作用受體。有學(xué)者最初發(fā)現(xiàn)Toll樣受體2(TLR2)的胞內(nèi)區(qū)可以募集PI3K[4]，F(xiàn)utosi等[5]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)TLR被激活后，受體胞內(nèi)磷酸化的酪氨酸與PI3K調(diào)節(jié)亞單位src同源結(jié)構(gòu)域(Src-homology-2,SH2)結(jié)合，活化PI3K催化亞單位，進(jìn)而使底物PIP2磷酸化成為PIP3，PIP3結(jié)合并活化含PH結(jié)構(gòu)域的下游蛋白。Guha等[6]證明脂多糖刺激單核細(xì)胞后可激活PI3K及下游蛋白AKT(蛋白激酶B)，伴炎癥因子增多，抑制PI3K活性后不僅抑制了AKT活性，還可使促炎因子表達(dá)進(jìn)一步增多伴轉(zhuǎn)錄因子核因子κB(NF-κB)p65增多。在大鼠模型中，敲除PI3K p85后，分離的樹突細(xì)胞表現(xiàn)出增強(qiáng)的Th-1樣的免疫反應(yīng)，絲裂原激活蛋白激酶信號通路(MAPK)活性升高，可生成較多的白細(xì)胞介素12(IL-12)。進(jìn)一步敲除PI3K生理性拮抗劑PTEN的大鼠則表現(xiàn)為促炎因子表達(dá)下降伴早期、晚期的MAPK活化減低[7]。

2.2PDPK1是一個含有PH的蛋白激酶，依賴其與PIP3結(jié)合并被激活，進(jìn)而磷酸化自身抑制活化環(huán)激活絲氨酸/蘇氨酸蛋白家族[8]。PDPK1激活的大部分底物不含PH區(qū)域且一般在細(xì)胞質(zhì)中，而AKT卻是目前發(fā)現(xiàn)的惟一含有PH區(qū)域并在細(xì)胞膜被活化的激酶，這一作用是由PI3K活化后生成的PIP3與AKT的PH區(qū)域結(jié)合促使其轉(zhuǎn)移至細(xì)胞膜，而PDPK1則磷酸化AKT蘇氨酸使AKT被激活。PDPK1催化的底物除了AKT外還包括p70核糖體s6激酶(p70s6k)、p90核糖體s6激酶(p90s6k)等[9]。

變態(tài)反應(yīng)性疾病是指變應(yīng)原在首次進(jìn)入機(jī)體后使肥大細(xì)胞致敏，當(dāng)其再次進(jìn)入機(jī)體時致肥大細(xì)胞脫顆粒，釋放一系列炎性介質(zhì)，如前列腺素類、白三烯、組胺等，在臨床上由這些炎性介質(zhì)引起毛細(xì)血管舒張、充血、滲漏等臨床表現(xiàn)，其中前列腺素類發(fā)揮了重要的作用。肥大細(xì)胞釋放的前列腺素D2(PGD2)通過將嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、Th2淋巴細(xì)胞募集至過敏性炎癥部位介導(dǎo)了炎癥的促進(jìn)，而前列腺素E2(PGE2)與E型前列腺素受體4(EP4)結(jié)合發(fā)揮拮抗上述過敏性炎癥的作用。Eva等研究發(fā)現(xiàn)PGE2/EP4可以通過PI3K/PDPK1/AKT依賴的方式降低上述致敏炎癥因子的釋放，還可以減輕嗜酸性粒細(xì)胞變形性、趨化性、呼吸爆發(fā)，以及鈣離子動員能力從而緩解變態(tài)反應(yīng)性炎癥[10]。

2.3PKB/AKTAKT也是一個富含普列克同源區(qū)域(PH)的激酶蛋白，普列克同源區(qū)域是一個由100～120個氨基酸組成的十分保守的四聚體，與PIP3結(jié)合，啟動一系列的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，包括細(xì)胞的生長、存活等。AKT PH區(qū)域與PIP3結(jié)合后由胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到胞膜內(nèi)側(cè)面，繼而PDPK1將AKT Thr308磷酸化[11]，而AKT Ser473被整合素鏈接蛋白、AKT自身或mTOR磷酸化激活，從而激活下游的多種靶蛋白，其中包括凋亡啟動子插頭蛋白轉(zhuǎn)錄因子(forkhead transcripton factors,FKHR)和AFX，抗凋亡因子Bcl-2家族成員Bad,環(huán)磷酸腺苷(cAMP)反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR),p70S6k，GSK-3β[12]，調(diào)控相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的合成,從而調(diào)控細(xì)胞因子的表達(dá)水平。

Lutay等[13]發(fā)現(xiàn)激活原代上皮細(xì)胞TLR2、TLR4后，可經(jīng)過PI3K/AKT依賴的方式增加抗炎因子白細(xì)胞介素-10(IL-10)的生成。缺血-再灌注是首先器官組織在移植術(shù)、冠狀動脈搭橋術(shù)及膿毒癥等過程中引起組織缺血缺氧，繼而再灌注恢復(fù)組織血流并使損傷最小化，然而事實(shí)上再灌注卻加劇了組織損傷和功能不全，二次炎癥打擊是目前認(rèn)為的主要致病原因。Yang等[14]用大鼠腎臟缺血-再灌注的實(shí)驗?zāi)Ｐ桶l(fā)現(xiàn)激活PI3K/AKT后降低了血清炎癥因子TNF-α、IL-8、IL-6的水平，減少血肌酐、尿素氮水平，組織損傷評分減低。Gui等[15]在肝臟缺血-再灌注動物模型中發(fā)現(xiàn)石竹素可通過PI3K/AKT磷酸化滅活GSK-3β，從而降低肝臟組織學(xué)損傷變化，減少血清中轉(zhuǎn)氨酶、白細(xì)胞介素-6(IL-6)水平。在心臟缺血-再灌注損傷中，Yin等[16]證明激活PI3K/AKT后可通過上調(diào)核因子相關(guān)因子2(Nrf2)增加血紅素加氧酶1(HO-1)表達(dá)，從而緩解心功能參數(shù)、組織學(xué)變化、氧化性產(chǎn)物髓過氧化酶及促炎因子TNF-α、IL-1β的生成。

另外，PI3K/AKT還可以通過調(diào)控微小RNA(miRNA)表達(dá)調(diào)節(jié)肺部炎癥。高度的炎癥狀態(tài)是肺囊性纖維化肺破壞與致病性的一個重要因子，研究發(fā)現(xiàn)肺泡巨噬細(xì)胞骨架蛋白“小窩蛋白(CAV1)”水平降低是一個重要的致病原因。miRNA是一類可以調(diào)控信使RNA(mRNA)轉(zhuǎn)錄的核糖核酸，在人類和大鼠囊性纖維化肺組織及肺泡巨噬細(xì)胞中miRNA-199a-5p水平升高，這一水平升高是PI3K/AKT依賴的。激活A(yù)KT信號通路活性可降低miRNA-199a-5p水平同時恢復(fù)CAV1表達(dá)，降低囊性纖維化肺組織的高度炎癥狀態(tài)[17]。

2.4mTOR哺乳動物雷帕霉素靶向的復(fù)合物,是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，可以調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和蛋白合成，這主要是通過激活p70S6K及抑制真核起始因子4E結(jié)合蛋白(4E-BP1)起作用的。目前已知有兩種mTOR復(fù)合體mTORC1、mTORC2，而只有mTORC1是對雷帕霉素敏感的，且mTORC1是PI3K/AKT/TSC2(tuberous sclerosis complex2,結(jié)節(jié)性硬化癥復(fù)合體2)/Rheb信號通路的下游分子，繼而磷酸化下游的p70S6K 和4E-BP1[18]。

mTORC1被生長因子、TLRs激活后，可以通過上調(diào)白細(xì)胞介素-10(IL-10)的途徑負(fù)性調(diào)節(jié)IL-12表達(dá)[19]。Wang等[20]應(yīng)用雷帕霉素抑制mTORC1后，不僅可以減少mTORC1及下游p70S6K、p85S6K磷酸化，而且降低了脂多糖(LPS)刺激的單核細(xì)胞GSK3-β磷酸化，致使GSK3-β激酶活性升高，而抑制GSK3-β后對mTORC1、p70S6K、p85S6K活化沒有可識別的影響。單核細(xì)胞用雷帕霉素抑制mTORC1后LPS刺激后可增加TNF、IL-12生成，同時減少經(jīng)典抗炎因子IL-10產(chǎn)生，而加用GSK3-β抑制劑后可下調(diào)TNF、IL-12并增加IL-10產(chǎn)生，與mTORC1抑制劑雷帕霉素產(chǎn)生相反結(jié)果。為了進(jìn)一步明確mTORC1依賴GSK3-β活性調(diào)節(jié)促抗炎細(xì)胞因子產(chǎn)生，研究者將GSK3-β的9區(qū)絲氨酸突變?yōu)榫彼?，形成?gòu)成性活化的GSK3-β激酶，發(fā)現(xiàn)在野生型單核細(xì)胞雷帕霉素預(yù)處理后LPS刺激可產(chǎn)生大量IL-12，而在突變型細(xì)胞中雷帕霉素預(yù)處理LPS刺激IL-12并不產(chǎn)生明顯變化，IL-10也沒有明顯降低，可見mTORC1通過GSK3-β調(diào)節(jié)炎癥因子的產(chǎn)生。應(yīng)用免疫共沉淀技術(shù)進(jìn)一步研究證實(shí)，mTORC1下游分子S6K1的其中之一亞單位p85S6K調(diào)節(jié)GSK3-β活化及下游炎癥因子產(chǎn)生。

為進(jìn)一步探究mTORC1在細(xì)胞核內(nèi)的調(diào)控機(jī)制，Wang等[20]研究了轉(zhuǎn)錄因子 cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP response element binding protein,CREP)與NF-κB p65，CREP需要與cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CBP)結(jié)合調(diào)控相關(guān)因子的轉(zhuǎn)錄，而NF-κB p65與CREP競爭性結(jié)合CBP。研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用雷帕霉素抑制mTORC1后LPS刺激細(xì)胞，CREB與CBP結(jié)合減少、NF-κB p65結(jié)合增多。而應(yīng)用NF-κB p65抑制劑后，可以消除mTORC1抑制后LPS刺激細(xì)胞引起的IL-12升高、IL-10水平降低，可見mTORC1途徑調(diào)控LPS誘導(dǎo)的炎癥因子生成是通過調(diào)節(jié)CREB、NF-κB p65與CBP結(jié)合活性引起的。

2.5GSK-3GSK-3包括GSK-3α、β，參與調(diào)節(jié)一系列的細(xì)胞功能，包括細(xì)胞的代謝、增殖、分化和生存，因此GSK-3功能不全可導(dǎo)致與其功能相關(guān)的一些疾病，包括糖尿病[21]、癌癥、炎癥[22]、心境障礙[23]與神經(jīng)退行性變[24]。GSK-3β在調(diào)控炎癥性疾病中促炎因子與抗炎因子生成的平衡中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用,可以促進(jìn)促炎因子IL-12、抑制抗炎因子IL-10的表達(dá)[25]。GSK-3的抑制劑已經(jīng)在膿毒癥、關(guān)節(jié)炎、腹膜炎、炎癥性腸病、自身免疫性腦炎中被證明發(fā)揮著有效的抗炎作用。

GSK-3經(jīng)絲氨酸磷酸化而被滅活，研究PI3K、AKT發(fā)現(xiàn)，二者均可介導(dǎo)由TLRs激活引起的磷酸化并滅活GSK3-β[26]。應(yīng)用小干擾RNA(siRNA)敲低GSK3-β表達(dá)或一系列不同的GSK3-β選擇性抑制劑可抑制由TLR2、TLR4、TLR5、TLR9活化的單核細(xì)胞產(chǎn)生IL-1β、IL-6、TNF-α和IL-12[19]，Wang等[20]發(fā)現(xiàn)GSK3-β受mTORC1調(diào)控進(jìn)而調(diào)節(jié)CREB、NF-κB p65與CBP結(jié)合能力，最終調(diào)控相關(guān)細(xì)胞因子的合成。

Tsoyi等[27]通過分別構(gòu)建PTEN過表達(dá)、AKT激酶失活、GSK-3β構(gòu)成性磷酸化的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)后，TNF-α刺激，發(fā)現(xiàn)PTEN過表達(dá)不僅降低了AKT磷酸化水平、減少GSK3-β的磷酸化，還抑制了血管細(xì)胞黏附分子(vascular cell adherion factor-1,VCAM-1)表達(dá)，進(jìn)一步使AKT失活后GSK-3β磷酸化水平降低，伴VCAM-1水平降低。同時，研究者觀察到在靜息的細(xì)胞中GSK-3β與GATA-6形成復(fù)合體，在TNF-α刺激后二者分離，GATA-6與VCAM-1啟動子結(jié)合，促進(jìn)VCAM-1合成?？梢奣NF-α刺激HUVEC后可以通過PTEN/AKT/GSK-3β/GATA-6信號通路調(diào)控黏附分子VCAM-1表達(dá)。

3小結(jié)

總之,細(xì)胞表面的G蛋白、小G蛋白偶聯(lián)受體如TLR被胞外脂多糖等刺激激活后，通過其受體胞內(nèi)酪氨酸基序募集并激活PI3K至細(xì)胞膜，將膜磷脂PI-4,5-P2磷酸化生成PI-3，4，5-P3，PIP3作為第二信使，使 PDPK1/AKT/mTOR/GSK3-β等一系列信號分子活化，進(jìn)而激活轉(zhuǎn)錄因子CREB、NF-κB p65、GATA-6等，從而最終調(diào)控相關(guān)炎癥因子的合成，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的平衡及疾病的發(fā)展，影響疾病的結(jié)局。因此，深入研究PI3K信號通路在炎癥性疾病中的作用及調(diào)節(jié)機(jī)制，不僅有助于了解相關(guān)炎癥性疾病的發(fā)病機(jī)制，而且對尋找新的診斷及治療方法至關(guān)重要。

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doi:·綜述·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.18.041

基金項目：國家自然科學(xué)基金(青年基金)資助項目(81300052)；中國博士后科學(xué)基金資助項目(2015M570420)；江蘇省衛(wèi)生計生委資助課題(H201558)。

作者簡介：賈圣男(1989-)，住院醫(yī)師，碩士研究生，主要從事膿毒癥炎癥反應(yīng)的研究。#共同第一作者：史家欣(1979-)，主治醫(yī)師，博士后，主要從事急性呼吸窘迫綜合征炎癥機(jī)制的研究?！魍ㄓ嵶髡撸珽-mail:lyglxm1@163.com。

[中圖分類號]R392.32

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]1671-8348(2016)18-2567-04

(收稿日期：2016-01-08修回日期：2016-03-26)