單絨毛膜性雙胎選擇性宮內(nèi)生長(zhǎng)受限的研究進(jìn)展

王小蘭,張　寧，吳寶萍,張?jiān)弃Q 綜述，李廣太 審校

(煤炭總醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100028)

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單絨毛膜性雙胎選擇性宮內(nèi)生長(zhǎng)受限的研究進(jìn)展

王小蘭,張寧，吳寶萍,張?jiān)弃Q 綜述，李廣太 審校

(煤炭總醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100028)

單絨毛膜；雙胎選擇性宮內(nèi)生長(zhǎng)受限；發(fā)病機(jī)制

隨著輔助生殖技術(shù)的不斷普及應(yīng)用，近年來(lái)雙胎妊娠的發(fā)生率不斷提高，其中30%為單卵雙胎。在單卵雙胎中，如果受精卵在受精72 h后發(fā)生卵裂，就會(huì)形成單絨毛膜性雙胎[1]。單絨毛膜性雙胎在所有妊娠中的發(fā)病率為1/400，其特點(diǎn)是兩個(gè)胎兒共用一個(gè)胎盤(pán)，屬于高危妊娠，易發(fā)生嚴(yán)重的母嬰并發(fā)癥，胎兒丟失率及圍產(chǎn)期病死率較高[2]。既往人們對(duì)單絨毛膜性雙胎并發(fā)癥的研究主要集中在雙胎輸血綜合征上，但近年來(lái)人們逐步把研究的焦點(diǎn)轉(zhuǎn)移到雙胎選擇性宮內(nèi)生長(zhǎng)受限(selective intrauterine growth restriction，sIUGR)上[3]。據(jù)報(bào)道，sIUGR的發(fā)病率在單絨毛膜性雙胎妊娠中占到25%，高于雙胎輸血綜合征的發(fā)病率[4]。本文參考了國(guó)內(nèi)外最新研究資料，從發(fā)病機(jī)制、診斷、鑒別診斷、分型及預(yù)后和治療等方面對(duì)此病進(jìn)行了詳細(xì)介紹。

1　發(fā)病機(jī)制

1.1胎盤(pán)份額不均等胎盤(pán)、臍帶是連接胎兒與母體的樞紐，是胎兒獲取營(yíng)養(yǎng)的主要途徑。單絨毛膜性雙胎兩個(gè)胎兒共用一個(gè)胎盤(pán)，如果胎盤(pán)份額分配不均等即大胎胎盤(pán)份額比小胎胎盤(pán)份額大于或等于1.5[5]，必然會(huì)導(dǎo)致兩個(gè)胎兒血供、營(yíng)養(yǎng)的差異，最終使兩胎兒生長(zhǎng)發(fā)育不一致，是造成sIUGR的最主要的原因，而且胎盤(pán)份額相差越大，兩胎兒體質(zhì)量之間差異也越大[6]。另外雙胎臍帶胎盤(pán)附著不一致即雙胎之一臍帶正常附著胎盤(pán)，而另一胎臍帶帆狀附著或邊緣附著，也是造成sIUGR的另一重要原因。雙胎臍帶胎盤(pán)附著不一致往往預(yù)示著胎盤(pán)結(jié)構(gòu)存在差異，是胎盤(pán)份額不均等的間接表現(xiàn)[7]。發(fā)生雙胎臍帶胎盤(pán)附著不一致的原因可能為在胚胎發(fā)育過(guò)程中，小胎所屬胎盤(pán)附著的子宮血供不足，致使葉狀絨毛膜偏心生長(zhǎng)，限制了營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)，最終使臍帶帆狀附著或邊緣附著[8]。何淑瓊等[9]研究發(fā)現(xiàn)sIUGR臍帶帆狀附著胎兒死亡的患者所占比例較中央附著者明顯增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.01)。

1.2胎盤(pán)血管吻合sIUGR的胎盤(pán)常存在一條以上的吻合血管，可分為動(dòng)-動(dòng)脈吻合支、靜-靜脈吻合支及絨毛小葉深部毛細(xì)血管水平的動(dòng)-靜脈吻合支[10]。胎盤(pán)間的血管吻合一方面對(duì)灌注不良小胎胎盤(pán)起到保護(hù)和補(bǔ)償作用，使得兩胎兒出生體質(zhì)量差異度比胎盤(pán)份額不均程度小，即出生體質(zhì)量比胎盤(pán)份額小于1。另一方面，當(dāng)小胎兒發(fā)生宮內(nèi)死亡或發(fā)生持續(xù)的心率減慢時(shí)，可能引起急性胎兒間血液輸注，造成大胎兒發(fā)生宮內(nèi)死亡或腦損傷，新生兒神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥和心血管系統(tǒng)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[11]。胎盤(pán)吻合血管的類(lèi)型不同，兩胎兒間的血流動(dòng)力學(xué)也不盡相同，最終使得sIUGR自然病程及轉(zhuǎn)歸呈現(xiàn)多樣性。

1.3分子生物學(xué)水平的研究目前更多學(xué)者致力于在分子生物學(xué)水平對(duì)sIUGR的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行研究。Shi等[12]研究發(fā)現(xiàn)，在sIUGR小胎兒胎盤(pán)中，PHLDA2蛋白質(zhì)水平和mRNA水平都顯著增加，表明上調(diào)PHLDA2在胎盤(pán)中的表達(dá)可能與sIUGR的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。Chang等[13]發(fā)現(xiàn)，LC3-Ⅱ在sIUGR小胎胎盤(pán)中明顯升高，表明sIUGR的發(fā)病可能與小胎胎盤(pán)自嗜性異常增加有關(guān)。此外還可能與IGF-2基因的表達(dá)降低[14]，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的表達(dá)下降[8]及N-末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)的表達(dá)升高有關(guān)[15]。

2　診斷及分型

sIUGR一般在孕20周時(shí)即可診斷，所屬類(lèi)型也可同時(shí)確定，且其類(lèi)型一經(jīng)確定，很少發(fā)生改變。目前sIUGR的診斷主要依據(jù)B超做出。sIUGR的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：(1)B超提示為單絨毛膜性雙胎。(2)雙胎中一胎估重小于同孕周的第10百分位數(shù)，另一胎兒估重大于同孕周的第10百分位數(shù)；或兩胎兒體質(zhì)量相差25%以上，即(大胎兒估計(jì)體質(zhì)量-小胎兒估計(jì)體質(zhì)量)/大胎兒估計(jì)體質(zhì)量×100%>25%；(3)一胎羊水量正常，另一胎羊水量異常，包括羊水過(guò)少(最大羊水池深度小于2 cm)、羊水過(guò)多(最大羊水池深度大于8 cm)或無(wú)羊水(最大羊水池深度小于1 cm)[16]。根據(jù)臍動(dòng)脈血流多普勒波形可將sIUGR分為3型。Ⅰ型：生長(zhǎng)受限胎兒臍動(dòng)脈血流多普勒波形正常；Ⅱ型：生長(zhǎng)受限胎兒臍動(dòng)脈舒張末期血流持續(xù)性消失或返流；Ⅲ型：生長(zhǎng)受限胎兒臍動(dòng)脈舒張末期血流間斷性消失或返流[5]。

3　鑒別診斷

sIUGR主要與雙絨毛膜雙胎宮內(nèi)生長(zhǎng)受限和雙胎輸血綜合征相鑒別。

3.1雙絨毛膜雙胎宮內(nèi)生長(zhǎng)受限雙絨毛膜雙胎合并宮內(nèi)生長(zhǎng)受限和單絨毛膜性sIUGR的預(yù)后完全不同。Oldenburg等[17]觀察發(fā)現(xiàn)單絨毛膜雙胎的宮內(nèi)病死率明顯高于雙絨毛膜雙胎。單絨毛膜性是診斷sIUGR的前提。因此絨毛膜性的判斷對(duì)于雙胎妊娠的鑒定非常重要。在妊娠6～10周，可通過(guò)B超檢查宮腔孕囊數(shù)目進(jìn)行絨毛膜性判斷，如宮腔內(nèi)有2個(gè)孕囊，為雙絨毛膜雙胎，如僅見(jiàn)一個(gè)孕囊，則單絨毛膜雙胎的可能性大。到了妊娠11～13周，則可通過(guò)B超觀察胎盤(pán)與胎膜的交界點(diǎn)來(lái)進(jìn)行絨毛膜性判斷，如呈“雙胎峰”為雙絨毛膜雙胎，如為“T”字征則為單絨毛膜性雙胎[18]。

3.2雙胎輸血綜合征(TTTS)TTTS和sIUGR都是單絨毛膜性雙胎特有的嚴(yán)重并發(fā)癥，都會(huì)出現(xiàn)兩胎兒體質(zhì)量的顯著差異，但其發(fā)病機(jī)制、臨床處理及預(yù)后完全不同。TTTS是由于兩胎兒間存在動(dòng)-靜脈吻合支，血液從動(dòng)脈向靜脈單向分流，使得供血胎兒血容量減少，羊水減少，生長(zhǎng)受限，甚至死亡，而受血胎兒血容量增多，體質(zhì)量增加，羊水過(guò)多[19]。TTTS和sIUGR診斷的鑒別要點(diǎn)在于：TTTS會(huì)出現(xiàn)羊水過(guò)多-羊水過(guò)少序列征，即兩胎兒羊水深度分別為大于8 cm和小于2 cm，胎兒膀胱大小差別很大或小胎兒膀胱未見(jiàn)[20]；而sIUGR胎兒出現(xiàn)羊水量異常時(shí)，多為一胎發(fā)生羊水過(guò)多或過(guò)少，另一胎羊水量正常，很少同時(shí)出現(xiàn)一胎羊水過(guò)多，一胎羊水過(guò)少[21]。

4　治療與預(yù)后

sIUGR易發(fā)生早產(chǎn)、胎死宮內(nèi)及圍產(chǎn)兒死亡，不良圍產(chǎn)結(jié)局發(fā)生率高[22]，但類(lèi)型不同其治療方法及預(yù)后也不盡相同。

4.1Ⅰ型此型兩胎兒胎盤(pán)份額差異較小，胎盤(pán)間的血管吻合以動(dòng)-動(dòng)脈為主，且吻合支直徑較粗，大胎兒的血液在壓力差的推動(dòng)下可輸送給較小的胎兒，彌補(bǔ)及代償了由胎盤(pán)份額不足引起的生長(zhǎng)差異。此型多預(yù)后良好，圍產(chǎn)兒死亡和并發(fā)癥最少，兩胎兒存活且無(wú)嚴(yán)重后遺癥者達(dá)90%。治療多采用嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下期待治療，確診后每2周復(fù)查超聲，主要觀察兩胎兒體質(zhì)量差異的變化，及小胎兒臍動(dòng)脈血流多普勒波形是否正常，一般可期待至34～36周終止妊娠。

4.2Ⅱ型此型兩胎兒胎盤(pán)份額差異較大，胎盤(pán)間的血管吻合以動(dòng)-靜脈吻合為主。如果發(fā)生小胎兒胎死宮內(nèi)，由于胎盤(pán)間的動(dòng)-靜脈吻合僅允許單向血流，大胎兒的血液會(huì)流向已死亡的小胎兒，造成大胎兒急劇血容量減少、低血壓休克及組織低灌注，最終也會(huì)胎死宮內(nèi)。此型預(yù)后最差，大部分患者在孕30周前出現(xiàn)病情惡化，發(fā)生胎死宮內(nèi)的機(jī)會(huì)最高，新生兒病死率最高。此型常被認(rèn)為是預(yù)示圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的指標(biāo)。在確診后至少每周復(fù)查超聲，主要觀察小胎兒的臍動(dòng)脈血流多普勒波形，如正常則可繼續(xù)期待治療，一但出現(xiàn)臍動(dòng)脈舒張末期血流持續(xù)性消失或返流，提示胎兒宮內(nèi)可能發(fā)生危險(xiǎn)，要根據(jù)孕周和孕婦選擇進(jìn)行處理。對(duì)于孕周適于分娩的孕婦立即終止妊娠，而對(duì)于孕周過(guò)小者，則應(yīng)進(jìn)行宮內(nèi)治療。宮內(nèi)治療的目的是切斷兩個(gè)胎兒間的血液循環(huán)以保護(hù)大胎，以避免小胎死亡后因雙胎間急性輸血所致大胎兒死亡的風(fēng)險(xiǎn)，常用的方法有臍帶阻斷術(shù)和胎兒鏡下激光凝固胎盤(pán)吻合血管術(shù)。宮內(nèi)治療方法首選臍帶阻斷術(shù)，在胎兒鏡下可行臍帶結(jié)扎、臍帶激光凝固或雙極電凝術(shù)，直接阻斷胎兒間的血流輸注，保全生長(zhǎng)正常的大胎兒，選擇性減去生長(zhǎng)受限的小胎兒。為了給小胎兒一個(gè)生存的機(jī)會(huì)，目前專(zhuān)家們還在積極嘗試行胎兒鏡下激光凝固胎盤(pán)吻合血管術(shù)，但此方法手術(shù)難度大，治療效果也有待進(jìn)一步驗(yàn)證。劉新秀等[23]對(duì)5例Ⅱ型sIUGR患者進(jìn)行了胎兒鏡下激光凝固胎盤(pán)吻合血管術(shù)，術(shù)后小胎兒均于2周內(nèi)死亡，但大胎兒生長(zhǎng)發(fā)育各項(xiàng)指標(biāo)、羊水量、大腦中動(dòng)脈收縮期峰值流速均在正常范圍。

4.3Ⅲ型此型胎盤(pán)間的血管吻合以動(dòng)-動(dòng)脈吻合為主，一方面它對(duì)小胎兒起保護(hù)作用，可以代償由于胎盤(pán)份額不足引起的生長(zhǎng)差異；另一方面，小胎兒哪怕出現(xiàn)十分短暫的心率過(guò)緩或低血壓，都會(huì)引起大胎兒向小胎兒的急性宮內(nèi)輸血，最終導(dǎo)致大胎兒神經(jīng)系統(tǒng)受損及小胎兒心力衰竭，甚至胎死宮內(nèi)。此型臨床進(jìn)展過(guò)程不典型，多數(shù)胎兒在孕32～34周前保持穩(wěn)定，但仍有14.2%的小胎兒可能在沒(méi)有任何臨床征兆的情況下出現(xiàn)胎死宮內(nèi)，大胎兒即使存活其腦損傷發(fā)生率也高達(dá)20%[24]。此種不典型的臨床經(jīng)過(guò)可能源于胎盤(pán)間動(dòng)-動(dòng)脈吻合所致的不穩(wěn)定的血流動(dòng)力學(xué)變化。因此，此型病例很難處理，無(wú)法預(yù)測(cè)的胎兒病情惡化甚至胎死宮內(nèi)使得臨床醫(yī)生很難做出抉擇是否應(yīng)該繼續(xù)妊娠讓胎兒更加成熟。一般確診后每周應(yīng)復(fù)查B超，如果臍動(dòng)脈血流多普勒波形變化是輕微的，可繼續(xù)期待治療至32～34周；如果臍動(dòng)脈舒張末期血流消失或返流或兩個(gè)胎兒生長(zhǎng)不一致嚴(yán)重，可考慮宮內(nèi)治療，包括臍帶阻斷術(shù)和胎兒鏡下激光凝固胎盤(pán)吻合血管術(shù)。

雖然近年來(lái)各國(guó)專(zhuān)家致力于sIUGR的研究，特別是在分子生物學(xué)水平上對(duì)發(fā)病機(jī)制的研究取得了很大的進(jìn)展，但是對(duì)這個(gè)疾病的認(rèn)識(shí)還是極其有限的。特別是在治療方面，目前還沒(méi)有找到完美的治療方案，能同時(shí)保證兩個(gè)胎兒的安全。雖然胎兒鏡下激光凝固胎盤(pán)吻合血管術(shù)在這方面做了大膽的嘗試，但其手術(shù)方法、技巧還有待進(jìn)一步完善，療效還有待進(jìn)一步提高。隨著科學(xué)研究的不斷深入及大量臨床經(jīng)驗(yàn)的積累，一定能夠攻克這一難題，找到更好的治療方案，提高雙胎的存活率。

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王小蘭(1975-)，主治醫(yī)師，碩士，主要從事婦產(chǎn)科臨床研究。

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.25.040

R246.3

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1671-8348(2016)25-3574-02

2016-04-15

2016-06-15)