干燥綜合征與更年期性激素的關(guān)聯(lián)及中醫(yī)治療

張　瑞，金桂蘭，甘　可

(南京中醫(yī)藥大學(xué)，南京 210023)

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干燥綜合征與更年期性激素的關(guān)聯(lián)及中醫(yī)治療

張瑞，金桂蘭*，甘可

(南京中醫(yī)藥大學(xué)，南京 210023)

干燥綜合征的發(fā)病與更年期女性的性激素水平有強(qiáng)烈的關(guān)聯(lián)性，主要體現(xiàn)在雌激素水平的異常(下降為主)以及雄激素水平的降低或性激素雌雄比例失衡所致。其機(jī)制可能是雌激素能夠抑制淋巴細(xì)胞生成,上調(diào)結(jié)膜杯狀細(xì)胞、上皮細(xì)胞及腺樣層的水通道蛋白3的表達(dá)，具有活性的雄激素，如二氫睪酮可以防止腺體上皮細(xì)胞凋亡等方面。中醫(yī)藥對(duì)干燥綜合征的治法主要以滋陰潤(rùn)燥，解毒化瘀為主，針?biāo)幉⒂茫瑢?duì)患者癥狀的改善及紊亂的性激素水平的調(diào)節(jié)均具有獨(dú)特的療效。

干燥綜合征；性激素；更年期；中醫(yī)藥療法

干燥綜合征又被稱為自身免疫性外分泌腺體上皮細(xì)胞炎，主要病理特點(diǎn)是與唾液腺及淚腺導(dǎo)管周?chē)鷨魏思?xì)胞浸潤(rùn)以及免疫亢進(jìn)相關(guān)的功能異常[1-2]。更年期又稱為圍絕經(jīng)期，更年期至老年期女性的主要生理變化是性激素水平及生殖功能的逐漸衰退。由于干燥綜合征90%以上患者為女性。且發(fā)病年齡主要集中在自40歲以后的更年期至老年期階段，而這個(gè)階段女性主要生理變化是卵巢分泌性激素能力的衰竭及伴隨的生殖能力逐步衰退。因此有理由相信，干燥綜合征的發(fā)生與更年期密切相關(guān)，主要內(nèi)分泌因素為從更年期開(kāi)始女性的性激素變化。

1　干燥綜合征與更年期女性雌激素水平的關(guān)聯(lián)

人體雌激素有雌二醇(E2)、雌三醇和雌酮等形式，雌二醇是女性體內(nèi)最主要的雌激素。雌二醇來(lái)源于卵巢、睪丸，腎上腺及妊娠胎盤(pán)也少量產(chǎn)生。對(duì)于絕經(jīng)后的女性，由于卵巢功能退化，腎上腺所產(chǎn)生的弱雄激素樣激素脫氫表雄酮(DHEA)作為雌激素的前體,是此時(shí)期女性雌激素的主要來(lái)源。而干燥綜合征的發(fā)病與絕經(jīng)期前后女性的雌激素水平有著密切的聯(lián)系。

1．1雌激素可導(dǎo)致干燥綜合征的形成早些年有少數(shù)學(xué)者研究認(rèn)為，雌激素能夠誘發(fā)或加速干燥綜合征的發(fā)病。如Nagler R M等[3]報(bào)道了2例年輕女性的臨床案例，都是通過(guò)外源性提高雌激素水平的治療之后3年被診斷為干燥綜合征，并在停止此類療法后病情均得到緩解。由此認(rèn)為，與系統(tǒng)性紅斑狼瘡的病因類似，雌激素與許多自身免疫綜合征的發(fā)病及進(jìn)展相關(guān)，通過(guò)刺激唾液腺T細(xì)胞免疫應(yīng)答和增加免疫球蛋白的分泌而導(dǎo)致干燥綜合征的發(fā)病。此種觀點(diǎn)認(rèn)為更年期雌激素水平的下降可能有利于減少干燥綜合征的發(fā)生。王濤等[4]對(duì)去勢(shì)雌鼠給予雌激素治療，研究表明雌激素能加重淚腺萎縮，使淚液分泌減少，并認(rèn)為其機(jī)制是雌激素的增加引起淚腺細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)釋放，促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)合成與活化所致。但目前持此觀點(diǎn)的學(xué)者以及臨床及實(shí)驗(yàn)研究較少，且與更年期女性干燥綜合征的發(fā)病高峰相悖，仍有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

1．2雌激素可抑制干燥綜合征的形成目前國(guó)內(nèi)外有較多的研究表明雌激素能夠抑制干燥綜合征的形成。如Forsblad-d' F等[5]研究表明干燥綜合征患者SSA及SSB抗體含量與雌二醇水平呈負(fù)相關(guān)，而SSA及SSB抗體含量又與唇腺炎性淋巴細(xì)胞灶的數(shù)目成正比，這表明干燥綜合征的形成與低雌二醇水平有關(guān)。Arakaki R等[6]認(rèn)為雌激素缺乏可導(dǎo)致視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤相關(guān)蛋白(RbAP48)的表達(dá)增加，從而引起轉(zhuǎn)錄因子E2F1表達(dá)增加，最終導(dǎo)致p53基因激活而引起局部細(xì)胞凋亡。RbAP48也能誘導(dǎo)涎腺上皮細(xì)胞釋放干擾素-g(IFN-g)和白細(xì)胞介素18(IL-18)，使細(xì)胞表達(dá)人類白細(xì)胞抗原Ⅱ類分子(MHC Ⅱ)，從而使上皮細(xì)胞成為抗原提呈細(xì)胞，引起局部免疫反應(yīng)，導(dǎo)致干燥綜合征進(jìn)展。孫京華等[7]通過(guò)對(duì)結(jié)膜干燥綜合征小鼠予以雌激素治療。發(fā)現(xiàn)雌激素治療可以使小鼠水通道蛋白3(AQP3)表達(dá)量和結(jié)膜杯狀細(xì)胞數(shù)增加，結(jié)膜內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)程度減輕,淚膜破裂時(shí)間延長(zhǎng),淚液分泌增加，表明雌激素對(duì)結(jié)膜干燥綜合征有較好的治療作用,其機(jī)制包括抑制淋巴細(xì)胞生成，上調(diào)結(jié)膜杯狀細(xì)胞、上皮細(xì)胞及腺樣層的AQP3表達(dá)。

2　干燥綜合征與更年期女性雄激素水平的關(guān)聯(lián)

雄激素在更年期女性干燥綜合征發(fā)病機(jī)制中的保護(hù)性作用比較肯定且在近年來(lái)被較多的證實(shí)過(guò)。雄激素對(duì)于干燥綜合征發(fā)病的保護(hù)性作用主要體現(xiàn)在以下兩方面[8]:1)具有活性的雄激素，如局部產(chǎn)生的二氫睪酮(DHT)是防止唾液腺上皮細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵因素，這一點(diǎn)在更年期女性身上體現(xiàn)的尤其明顯。此時(shí)雌激素分泌明顯減少，因而原本主要由雌激素發(fā)揮的抗唾液腺上皮細(xì)胞凋亡功能將完全由雄激素代替，但是由于卵巢功能退化，硫酸脫氫表雄酮(DHEA-S)的分泌也大大降低，而硫酸脫氫表雄酮是二氫睪酮的主要來(lái)源，從而導(dǎo)致體內(nèi)二氫睪酮含量減少，引起發(fā)病。而對(duì)于男性來(lái)說(shuō)，二氫睪酮可以直接由睪丸產(chǎn)生的睪酮轉(zhuǎn)換而來(lái)，這也解釋了干燥綜合征的患者女性占90%的原因。2)局部雄激素缺乏引起的細(xì)胞外基質(zhì)與閏管儲(chǔ)備細(xì)胞間相互作用的改變，從而導(dǎo)致唾液腺導(dǎo)管細(xì)胞重構(gòu)，發(fā)生腺泡萎縮及導(dǎo)管細(xì)胞增生。

干燥綜合征患者存在低雄激素水平，無(wú)論是對(duì)于全身性內(nèi)分泌水平還是唾液腺局部胞內(nèi)分泌水平而言均是如此。一項(xiàng)對(duì)23例絕經(jīng)的女性干燥綜合征患者以脫氫表雄酮及安慰劑每天50 mg口服治療，進(jìn)行為期9個(gè)月的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究[5]，結(jié)果表明紅細(xì)胞沉降率(ESR)與體內(nèi)性激素濃度成負(fù)相關(guān)；口干癥狀與低睪酮及雄烯二酮水平有關(guān)，口服脫氫表雄酮能夠明顯改善干燥綜合征患者的唾液分泌,并減輕口干癥狀。Porola P等[9]的研究證實(shí)了干燥綜合征患者唾液腺局部雄激素的缺乏并不僅僅是由于低血清脫氫表雄酮引起的,還與腺體局部對(duì)脫氫表雄酮的胞內(nèi)分泌缺陷，以致無(wú)法在局部將脫氫表雄酮轉(zhuǎn)化為具有活性的雄激素(如二氫睪酮)有關(guān)。

局部使用雄激素對(duì)干燥綜合征癥狀的改善也有幫助。邵毅等[10]對(duì)切除卵巢的干眼癥兔使用鬼針草滴眼液滴眼。結(jié)果表明，鬼針草作為一種天然植物雄激素，可以與雄激素受體結(jié)合，發(fā)揮弱雄激素效應(yīng)，促進(jìn)眼瞼腺體分泌，從而使淚流量增加，還發(fā)現(xiàn)鬼針草能減少雄激素缺乏干眼癥兔的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和角膜上皮基底細(xì)胞萎縮。

3　干燥綜合征與更年期女性性激素比例失衡的關(guān)聯(lián)

部分學(xué)者的研究揭示了性激素比例的失衡才是干燥綜合征發(fā)病的關(guān)鍵因素，而不是單純的雌激素或者雄激素水平的改變。Taiym S等[11]以17例未接受過(guò)性激素替代治療的絕經(jīng)后女性干燥綜合征患者為實(shí)驗(yàn)組,與19名性別、年齡及種族均相匹配的健康對(duì)照組相比較,分別收集其血清樣本，進(jìn)行性激素測(cè)定。結(jié)果發(fā)現(xiàn),實(shí)驗(yàn)組有較高的催乳素/孕激素比值以及雌激素/孕酮比值。而觀察組與對(duì)照組之間的雌激素和孕酮水平?jīng)]有顯著差異。該研究表明了性激素水平的異常，尤其是性激素的相對(duì)比例失衡在干燥綜合征的發(fā)病機(jī)制中起著十分重要的作用。

4　干燥綜合征的中醫(yī)治療

對(duì)于干燥綜合征的病因病機(jī)及辨證論治，中醫(yī)各家均有不同見(jiàn)解。1)以燥毒為基本病機(jī)論治:朱良春認(rèn)為干燥綜合征的病機(jī)主要為“燥甚化毒”。證屬肺胃津傷者，治以清養(yǎng)肺胃,生津潤(rùn)燥為主，方用一貫煎、清燥救肺湯加減；脾胃陰傷者，治以益脾養(yǎng)胃,生津潤(rùn)燥，以淡養(yǎng)脾陰為主，方用石斛、沙參、玄參、山藥、天花粉、黃精、蒲公英、玉蝴蝶、生何首烏、谷芽、麥芽、決明子、枸杞子等為主；肝腎陰虛內(nèi)生者，治以滋補(bǔ)肝腎,清熱潤(rùn)燥,兼以通絡(luò)止痛，藥以生地黃、墨旱蓮、女貞子、桑寄生、枸杞子、白芍、威靈仙、雞血藤等為主[12]。周翠英亦認(rèn)為干燥綜合征之燥邪為邪毒范疇，病機(jī)總屬燥毒侵犯，當(dāng)治以解毒清燥為主，兼以滋陰潤(rùn)燥、活血化瘀，清燥潤(rùn)燥當(dāng)以甘寒涼潤(rùn)之品為主，藥用金銀花、蒲公英、白花蛇舌草、生甘草、生地黃、玄參、沙參、石斛、玉竹為主[13]。2)分臟腑論治:路志正認(rèn)為干燥綜合征病因病機(jī)主要在于外感燥邪、過(guò)食辛燥之品或稟賦不足，肝腎陰虛所致。治療上，肺脾陰虛，陰津虧損者，治法為清熱養(yǎng)陰、生津潤(rùn)燥。方以麥門(mén)冬湯、沙參麥冬湯、竹葉石膏湯等甘寒滋潤(rùn)之品加減；證屬心肝血虛，筋脈失榮者，治法為滋陰通絡(luò)，益氣養(yǎng)血，遣方用藥以四物湯、補(bǔ)肝湯、四逆散等加減；屬肝腎不足，痰瘀痹阻者，治法總以滋補(bǔ)肝腎、祛瘀化痰潤(rùn)燥為主，方以一貫煎、桃紅四物湯、杞菊地黃丸化裁[14]。3)以養(yǎng)陰補(bǔ)氣，活血化瘀立論治療:金實(shí)認(rèn)為，本病病因在于肺腎虧虛、稟賦不足，兼以七情內(nèi)傷、后天失調(diào)，病位在于肺胃肝腎，以肺為主，病機(jī)主要為陰虛氣郁滯絡(luò)，病久必至血瘀。肺陰虛內(nèi)燥者，治以益氣養(yǎng)陰清熱、宣肺布津，方用自擬之增液布津湯加減，藥以天麥冬、沙參、石斛、石膏、烏梅、白芍、連翹、黃芩、金銀花等為主；氣郁絡(luò)滯者，治以宣肺通絡(luò)布津，方用紫菀、桔梗以宣肺布津，赤芍、牡丹皮、桃仁以通絡(luò)化滯[15]。

針灸方面，徐大可等[16]取干燥綜合征患者雙側(cè)肺俞、脾俞、肝俞、腎俞為針刺點(diǎn)，并以口服白芍總苷為對(duì)照組，發(fā)現(xiàn)針刺組治療有效率為93．3%，高于對(duì)照組的53．3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。劉維等[17]以清燥解毒通絡(luò)為基本針灸選穴原則，取曲澤、血海、太沖瀉法，三陰交、太溪補(bǔ)法，燥毒盛者以少澤穴點(diǎn)刺放血，腮腺腫大者加翳風(fēng)、頰車(chē)瀉法，眼干加睛明、四白雀啄法，口干加廉泉、外金津玉液瀉法，結(jié)果表明運(yùn)用針刺法癥狀改善更明顯。

5　中醫(yī)藥療法對(duì)干燥綜合征患者性激素水平的調(diào)節(jié)作用

中醫(yī)藥療法不僅能改善干燥綜合征患者的癥狀，而且能夠調(diào)節(jié)其紊亂的性激素水平。王新昌等[18]對(duì)干燥綜合征患者以益氣養(yǎng)陰?kù)铕鲋兴幙诜?麥冬、生地黃、太子參、黃芪、丹參、水牛角片；對(duì)照組口服羥氯喹0．1 g，2次/d，共服藥2個(gè)月。結(jié)果治療組雌二醇、睪酮水平明顯高于對(duì)照組，促黃體生成素明顯低于對(duì)照組(P<0．01),提示治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。治療組治療前后雌二醇、促黃體生成素及睪酮水平均存在差異(P<0．01)。白樺等[19]對(duì)治療組患者采取電針針刺腎俞、合谷、太溪、百會(huì)、廉泉、血海、三陰交。對(duì)照組口服羥氯奎、匹魯卡品、轉(zhuǎn)移因子口服液及維生素B1、維生素B2、維生素C。2組均治療8周,結(jié)果治療組雌二醇、睪酮明顯高于對(duì)照組，促黃體生成素明顯低于對(duì)照組，提示治療組療效明顯高于對(duì)照組。治療組治療前后3種性激素變化均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，癥狀也隨性激素水平的變化而緩解。而對(duì)照組僅促黃體生成素有變化。研究表明:電針較西藥能更好的改善干燥綜合征癥狀，改善患者性激素水平。

6　小結(jié)

干燥綜合征的病因病機(jī)目前仍不十分清楚，就目前的研究結(jié)果來(lái)看，性激素水平的紊亂是更年期女性發(fā)病的重要因素，主要為雌激素水平的異常(下降或升高)以及雄激素水平的降低或性激素雌雄比例失衡所致。目前針對(duì)本病依然沒(méi)有較好的治療手段,而中醫(yī)藥對(duì)于干燥綜合征的治療存在優(yōu)勢(shì)，能夠比較明顯的改善干燥綜合征的各種以干燥為主的癥狀，且能夠通過(guò)改善患者紊亂的性激素水平而發(fā)揮作用。今后應(yīng)進(jìn)一步收集整理干燥綜合征的中醫(yī)藥療法，使之規(guī)范化、程序化，并對(duì)其作用機(jī)理加以研究，對(duì)于干燥綜合征的治療方法的進(jìn)展將大有裨益。

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Relationship between sjogren syndrome and menopause hormone level and its TCM therapy

ZHANG Rui,JIN Guilan*,GAN Ke

(Nanjing University of Chinese Medicine,Nanjing 210023,China)

The close relatedness between pathogeny of sjogren syndrome and sex hormone level of menopausal female are mainly reflected in the abnormal level of estrogen (especially decreased),the reduction of androgen or the imbalance between estrogen and androgen.That is because estrogen can inhibit the formation of lymphocytes,and up-regulate the expression of aquaporin-3 (AQP3) in conjunctival goblet cells,epithelial cells and glandular cells.The active androgen,such as dihydrotestosterone (DHT),can prevent the apoptosis of glandular epithelium.In traditional Chinese medicine,the main treatment of SS is nourishing yin,removing toxicity and blood stasis with acupuncture and medicine.This treatment can uniquely regulate the disorder of sex hormone levels of patients with SS.

sjogren's syndrome;sex hormone;menopause;TCM therapy

10.13463/j.cnki.cczyy.2016.04.030

國(guó)家自然科學(xué)基金“雷公藤紅素抑制強(qiáng)直性脊柱炎易感基因HLA-B27表達(dá)的作用機(jī)制研究”(81403240)。

張瑞(1991-)，男，碩士研究生，主要從事中醫(yī)內(nèi)科老年病臨床研究。

金桂蘭，女，教授，碩士研究生導(dǎo)師，電話-13951653006，電子信箱-fox3lan@vip.sina.com

R254.4

A

2095-6258(2016)04-0744-04

(本欄責(zé)任編輯：張海洋2015-11-02)