高海拔地區(qū)進(jìn)展期胃癌切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1 mRNA及蛋白表達(dá)與化療療效的相關(guān)性研究*

祁玉娟，韓靜綺，才保加，駱玉霜，冀保妍，袁青玲，宋曉燕，張文彥，白麗艷，劉五甲（.青海省人民醫(yī)院，青海西寧80007；.青海大學(xué)附屬醫(yī)院，青海西寧8000；.青海大學(xué)，青海西寧8006）

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高海拔地區(qū)進(jìn)展期胃癌切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1 mRNA及蛋白表達(dá)與化療療效的相關(guān)性研究*

祁玉娟1，韓靜綺2，才保加2，駱玉霜2，冀保妍1，袁青玲1，宋曉燕1，張文彥1，白麗艷3，劉五甲3
（1.青海省人民醫(yī)院，青海西寧810007；2.青海大學(xué)附屬醫(yī)院，青海西寧810001；3.青海大學(xué)，青海西寧810016）

摘要：目的研究高海拔地區(qū)進(jìn)展期胃癌切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1（ERCC1）mRNA和蛋白表達(dá)，及其與化療療效的相關(guān)性。方法逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）檢測(cè)60例進(jìn)展期胃癌患者ERCC1 mRNA的表達(dá)，免疫組織化學(xué)法檢測(cè)ERCC1蛋白的表達(dá)并予以FOLFOX4方案化療，分析ERCC1 mRNA及蛋白表達(dá)與化療客觀反應(yīng)率（ORR）和無進(jìn)展生存期（PFS）的相關(guān)性。結(jié)果進(jìn)展期胃癌ERCC1 mRNA的表達(dá)與化療療效（ORR）、PFS呈負(fù)相關(guān)（P=0.038和0.032）；ERCC1蛋白表達(dá)與FOLFOX4化療療效（ORR）無關(guān)（P= 0.089），與PFS呈負(fù)相關(guān)（P=0.039）。結(jié)論高海拔地區(qū)，進(jìn)展期胃癌ERCC1 mRNA與化療療效呈負(fù)相關(guān)，ERCC1蛋白表達(dá)與化療療效無關(guān)；ERCC1 mRNA及蛋白表達(dá)與PFS呈負(fù)相關(guān)。

關(guān)鍵詞：進(jìn)展期胃癌；切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1；化療；高海拔地區(qū)

胃癌在中國屬高發(fā)腫瘤，其死亡率占所有惡性腫瘤的23.02％，青海、寧夏、甘肅3省的胃癌死亡率超過35/10萬。青海省西寧市海拔2295m，地處西北地區(qū)，胃癌具有發(fā)病率高、手術(shù)切除率低、生存期短、死亡率高等特點(diǎn)。大部分患者就診時(shí)已屬進(jìn)展期，無手術(shù)機(jī)會(huì)；化療是胃癌治療的重要手段之一，是胃癌綜合治療的重要組成部分[1]。目前為止，鉑類及5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）為治療胃癌的基本用藥。本研究探討高海拔地區(qū)進(jìn)展期胃癌切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1（excision repair cross-complementation group 1，ERCC1）mRNA和蛋白表達(dá)水平，及其與化療療效的相關(guān)性。

1　資料與方法

1.1研究對(duì)象

選取2010年12月-2013年12月本院經(jīng)病理學(xué)檢查確診的進(jìn)展期胃癌70例進(jìn)行研究。入選標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)證實(shí)具有可測(cè)量腫瘤病灶；②距離最后一次放化療≥3個(gè)月；③化療前血常規(guī)、肝、腎功能在正常范圍內(nèi)；④心電圖正常；⑤美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評(píng)分≤2分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①ECOG評(píng)分≥3分；②腫瘤病灶不可測(cè)量；③風(fēng)濕瓣膜性心臟病及器質(zhì)性心臟病。入選患者手術(shù)切除的腫瘤組織置于-196℃液氮中保存，部分組織經(jīng)過梯度酒精及二甲苯脫水后包埋于石蠟中，制備組織的石蠟標(biāo)本。

所有患者有CT、B超及MRI證實(shí)的可測(cè)量腫瘤病灶。其中4例失訪，3例不能按規(guī)定評(píng)估療效，3例因不良反應(yīng)未完成規(guī)定的治療方案。最終60例患者符合標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。60例患者中，男性39例（65％），女性21例（35％）；年齡<55歲22例（36.7％），≥55歲38例（63.3％）；體力評(píng)價(jià)：0分40例（66.7％），1、2分20例（33.3％）。病理類型：腺癌46例（76.7％），黏液癌5例（8.3％），印戒細(xì)胞癌7例（11.7％），其他2例（3.3％）；分化程度：中、高分化23例（38.3％），低分化34例（56.7％），其他3例（5.0％）；民族：漢族49例（81.7％），回族6例（10％），藏族3例（5％），蒙古族2例（3.3％）。所有患者系長期居住高海拔地區(qū)（海拔2 200 m左右）。

1.2方法

1.2.1化療方案和療效評(píng)價(jià)所有患者采用FOLFOX4方案治療。奧沙利鉑（連云港江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，商品名：艾恒）85 mg/m2，第1天靜脈滴注2 h；亞葉酸鈣200 mg/m2，第1、2天化療前靜脈滴注2 h；5-氟尿嘧啶400 mg/m2，第1、2天靜脈沖入；5-氟尿嘧啶600 mg/m2，第1、2天靜脈持續(xù)泵入，14 d為1個(gè)周期。治療前l(fā)周完成各項(xiàng)基線檢查。近期療效的評(píng)價(jià)按照實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST），分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（complete response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）。以CR+PR為客觀緩解率（objective response rate，ORR）。腫瘤無進(jìn)展生存期（progress free survival，PFS）從治療開始計(jì)算，終止日期為局部區(qū)域復(fù)發(fā)/遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或末次隨訪日。每?jī)蓚€(gè)周期評(píng)價(jià)療效1次，若出現(xiàn)可能為病情進(jìn)展的臨床表現(xiàn)可提前評(píng)價(jià)療效。所有患者進(jìn)行隨訪。

1.2.2ERCC1蛋白檢測(cè)采用免疫組織化學(xué)鏈霉菌抗生物素蛋白-過氧化物酶連接法（streptavidinperosidase，SP）檢測(cè)胃癌石蠟切片組織中ERCC1的表達(dá)。ERCC1鼠抗人多克隆抗體為ab43（美國Abcam公司）。組織切片經(jīng)高壓處理，修復(fù)暴露抗原。每批染色設(shè)陽性和陰性對(duì)照，以已知陽性切片作陽性對(duì)照組，以磷酸鹽緩沖溶液（phosphate buffer saline，PBS）代替一抗作空白對(duì)照組，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作，二氨基聯(lián)苯胺（Diaminobenzidine，DAB）顯色。免疫組織化學(xué)結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[2]，采用二級(jí)評(píng)分法進(jìn)行，由2位病理醫(yī)師判定。每張切片隨機(jī)觀察5個(gè)高倍鏡視野，每個(gè)視野計(jì)數(shù)100個(gè)癌細(xì)胞。按顯色強(qiáng)度分為4級(jí)：陰性（不著色）、弱陽性（著淡黃色）、陽性（著棕黃色）及強(qiáng)陽性（著棕褐色或者出現(xiàn)粗大的棕褐色顆粒），0～3分分別代表不同顯色強(qiáng)度。同時(shí)計(jì)算陽性腫瘤細(xì)胞百分?jǐn)?shù)，對(duì)陽性腫瘤細(xì)胞比例評(píng)分（陽性細(xì)胞0％為0.0分，1％～9％為0.1分，10％～49％為0.5分，>50％為1.0分），用陽性強(qiáng)度評(píng)分乘以陽性腫瘤細(xì)胞比例評(píng)分得到最后的半定量H值來衡量最終的蛋白表達(dá)強(qiáng)度。按照每個(gè)指標(biāo)各自中位H值來確定胃癌組織中指標(biāo)表達(dá)的高低。

1.2.3ERCC1 mRNA檢測(cè)逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)（reverse transcription-polymerase chain reaction，RT-PCR）檢測(cè)ERCC1 mRNA的表達(dá)。Trizol試劑一步法提取胃癌組織總RNA，檢測(cè)組織總RNA濃度及完整度，cDNA第一鏈合成，PCR擴(kuò)增ERCC1和內(nèi)參基因β-actin。ERCC1正向引物：5'-GCCTCC GCTACCACAACCT-3'，反向引物：5'-TCTTCTCTTGA TGCGGCGA-3'，產(chǎn)物長度313bp；β-actin正向引物：5'-CGGGACCTGACTGACTACCTC-3'，反向引物：5'-TCGTCATACTCCTGCTTGCTG-3'，產(chǎn)物長度545 bp。引物由上海英駿生物工程公司合成。反應(yīng)體系為25μl，其中2μl cDNA模板，正、反向引物各1μl，2×PCR Master Mix 12.5μl，加雙蒸水至25μl。反應(yīng)條件：95℃預(yù)變性2 min，96℃變性20 s，60℃退火30 s，72℃延伸30 s，共35個(gè)循環(huán)，72℃繼續(xù)延伸10 min。反應(yīng)結(jié)束后，取5μl PCR反應(yīng)產(chǎn)物加1μl加樣緩沖液在1.5％瓊脂糖凝膠上電泳。紫外光下觀察電泳結(jié)果，使用凝膠成像系統(tǒng)拍照記錄。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，生存分析用Kaplan-Meier法，各因素水平的比較用Log-rank法，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1進(jìn)展期胃癌ERCC1蛋白及mRNA的表達(dá)

ERCC1蛋白陽性表達(dá)定位于腫瘤細(xì)胞核內(nèi)，呈棕黃色或棕紅色顆粒，偶見于胞漿內(nèi)。60例標(biāo)本中，ERCC1蛋白陽性表達(dá)率為35％。見圖1。

圖1　進(jìn)展期胃癌組織中ERCC1陽性表達(dá)（免疫組織化學(xué)法×400）

以一個(gè)內(nèi)體間標(biāo)記60例進(jìn)展期胃癌ERCC1 mRNA的表達(dá)變量，ERCC1/β-actin比率為0.160～0.821，中位比率為0.290。60例患者以中位值為界，分為ERCC1 mRNA高、低表達(dá)兩組。進(jìn)展期胃癌組織ERCC1 mRNA與β-actin表達(dá)見圖2。

圖2　部分胃癌組織ERCC1 RT-PCR檢測(cè)結(jié)果

2.2ERCC1蛋白及mRNA表達(dá)與進(jìn)展期胃癌臨床特征的相關(guān)性

60例胃癌檢測(cè)標(biāo)本中，ERCC1蛋白及mRNA的表達(dá)與進(jìn)展期胃癌患者臨床病理參數(shù)，如不同年齡、性別、組織學(xué)類型及分級(jí)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1、2。

表1　進(jìn)展期胃癌臨床病理參數(shù)與ERCC1蛋白表達(dá)的相關(guān)性　例（％）

2.3進(jìn)展期胃癌ERCC1蛋白與mRNA表達(dá)

青海地區(qū)60例進(jìn)展期胃癌患者中，ERCC1蛋白陽性患者ERCC1 mRNA高表達(dá)為40％，ERCC1mRNA低表達(dá)為30％；ERCC1蛋白與mRNA的陽性表達(dá)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

續(xù)表1

表2　進(jìn)展期胃癌臨床病理參數(shù)與ERCC1 mRNA表達(dá)的相關(guān)性　例（％）

表3　進(jìn)展期胃癌中ERCC1 mRNA與蛋白表達(dá)的相關(guān)性例

2.4ERCC1蛋白及mRNA表達(dá)與FOLFOX4化療療效的相關(guān)性

所有60例患者完成≥4個(gè)周期的化療后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)并4周后確認(rèn)。進(jìn)展期胃癌ERCC1蛋白表達(dá)與化療療效無關(guān)（P=0.089）（見表4）；ERCC1蛋白陽性表達(dá)者ORR為19.0％，陰性者為43.6％。ERCC1 mRNA高表達(dá)ORR為20.0％，低表達(dá)為50.0％，ERCC1 mRNA的表達(dá)與化療療效呈負(fù)相關(guān)（P=0.038）（見表5）。

2.5進(jìn)展期胃癌ERCC1蛋白及mRNA表達(dá)與FOLFOX4治療無進(jìn)展生存期的療效分析

對(duì)完成化療方案的患者進(jìn)行隨訪。ERCC1蛋白陽性表達(dá)者無進(jìn)展生存期（6.24個(gè)月）較陰性者（7.23個(gè)月）短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.039）。以ERCC1 mRNA表達(dá)水平中位值為界，將患者分為高表達(dá)組和低表達(dá)組。ERCC1 mRNA低表達(dá)組的中位PFS為7.32個(gè)月，與高表達(dá)組的6.3個(gè)月比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.032）（見圖3）。Cox比例回歸模型將年齡、性別、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分化程度、ECOG評(píng)分等可能影響的因素進(jìn)行多步驟校正后發(fā)現(xiàn)，ERCC1蛋白及mRNA表達(dá)仍然與PFS有關(guān)（P<0.05）。

表4　高海拔地區(qū)進(jìn)展期胃癌化療療效與ERCC1蛋白表達(dá)的相關(guān)性　例（％）

表5　高海拔地區(qū)進(jìn)展期胃癌化療療效與ERCC1 mRNA表達(dá)的相關(guān)性　例（％）

圖3　進(jìn)展期胃癌ERCC1蛋白及mRNA表達(dá)與FOLFOX4化療后PFS

3　討論

ERCC1是第1個(gè)被發(fā)現(xiàn)的人類DNA損傷修復(fù)基因，是一種高度保守的單鏈DNA核酸內(nèi)切酶。定位于染色體19q13.2～13.3，包含10個(gè)外顯子，基因全長15×10 bp，編碼含297個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)[3]?；瘜W(xué)藥物造成的DNA損傷主要通過核苷酸切除修復(fù)（nucleotide excision repair，NER）途徑修復(fù)，目前已明確ERCC1基因是核苷酸切除修復(fù)的關(guān)鍵基因[4]。

奧沙利鉑是第3代鉑類抗癌藥物，其形成的鉑-DNA復(fù)合物體積更大，能有更效地抑制DNA合成。然而腫瘤患者個(gè)體對(duì)草酸鉑的敏感性迥然不同，耐藥者與敏感者比較，生存期減少幾倍甚至十幾倍[5]。鉑類耐藥是因DNA的修復(fù)能力造成，其包含減少細(xì)胞毒的鉑-DNA復(fù)合物形成，以及與鉑-DNA復(fù)合物形成后防止細(xì)胞死亡[6]。其通過NER去除鉑類藥物導(dǎo)致DNA鏈內(nèi)加合物被認(rèn)為是鉑類藥物耐藥的主要機(jī)制[7]，NER增強(qiáng)是導(dǎo)致順鉑耐藥的一個(gè)重要機(jī)制。腫瘤細(xì)胞的DNA損傷修復(fù)能力不同會(huì)導(dǎo)致其對(duì)草酸鉑的敏感性差異。

Kwon等[8]對(duì)韓國進(jìn)展期胃癌患者接受奧沙利鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶化療的研究顯示，ERCC1蛋白陽性率為70.3％，ERCC1蛋白陰性表達(dá)者有更好的化療反應(yīng)率及長的無進(jìn)展總生存期（P=0.045和0.040）。Yun等[9]的一項(xiàng)對(duì)韓國進(jìn)展期胃癌患者行一線鉑類為基礎(chǔ)的療效及生存研究提示，ERCC1陽性表達(dá)率為66％，ERCC1陰性較ERCC1陽性患者有更高的治療反應(yīng)率（44％ vs 28％），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.420），ERCC1的表達(dá)與總生存期無關(guān)（P= 0.570）。但是也有不一致的研究，Baek等[10]對(duì)韓國>Ⅱ期胃癌患者行鉑類術(shù)后輔助化療的研究表明，ERCC1蛋白陽性組的無病生存期和總生存期明顯較陰性組長。本研究結(jié)果顯示，ERCC1蛋白表達(dá)陽性率為35％；進(jìn)展期胃癌ERCC1蛋白表達(dá)與化療客觀有效率無關(guān)，與無進(jìn)展生存期呈負(fù)相關(guān)；青海地區(qū)ERCC1蛋白陽性率表達(dá)較低，其治療反應(yīng)差可能與本實(shí)驗(yàn)入組患者分期晚及低分化腺癌比例較高有關(guān)，以及與不同地區(qū)胃癌的發(fā)病因素、發(fā)病機(jī)制及腫瘤的異質(zhì)性相關(guān)，需要在以后的研究中擴(kuò)大病例、分層分析。

黃朝暉等[11]在蘇州地區(qū)用半定量RT-PCR檢測(cè)62例胃癌組織ERCC1 mRNA表達(dá)水平的中位值為0.672；ERCC1 mRNA高表達(dá)組的無復(fù)發(fā)生存率和總生存率顯著低于低表達(dá)組（P<0.05）。多因素分析結(jié)果顯示，ERCC1 mRNA水平是影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05），與本研究結(jié)果相似，沒有顯示區(qū)域的差異。

Matsubara等[12]報(bào)道，140例進(jìn)展期胃癌患者中43例接受鉑類為基礎(chǔ)的一線化療，結(jié)果表明，ERCC1 mRNA低表達(dá)化療反應(yīng)率為55.6％，高表達(dá)化療反應(yīng)率為18.8％（P=0.008），所有患者多變量生存分析顯示，ERCC1 mRNA高表達(dá)可預(yù)測(cè)不良預(yù)后。本研究顯示，在高海拔地區(qū)，進(jìn)展期胃癌ERCC1 mRNA表達(dá)與化療客觀有效率、PFS呈負(fù)相關(guān)。但是也有不同的報(bào)道，Huang等[13]研究長沙地區(qū)實(shí)施DCF方案化療的48例進(jìn)展期胃癌患者，TUBB3、TS和ERCC1 mRNA采用多通路Branched-DNA液態(tài)芯片技術(shù)測(cè)定，ERCC1 mRNA的表達(dá)高低與化療反應(yīng)率、中位疾病進(jìn)展時(shí)間及中位總生存期無關(guān)。

總之，本研究探討青海地區(qū)進(jìn)展期胃癌ERCC1蛋白及mRNA的表達(dá)，分析其與化療的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)其與國內(nèi)外研究的不同之處，所以在以后的研究中，既要擴(kuò)大樣本研究，又要將不同民族、不同分期進(jìn)行分析，從而指導(dǎo)本地區(qū)進(jìn)展期胃癌的個(gè)體化治療。

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（童穎丹編輯）

Correlation of ERCC1 mRNA and protein expression in advanced gastric cancer with chemotherapy effect in high-altitude areas*

Yu-juan Qi1, Jing-qi Han2, Bao-jia Cai2, Yu-shuang Luo2, Bao-yan Ji1, Qing-ling Yuan1, Xiao-yan Song1, Wen-yan Zhang1, Li-yan Bai3, Wu-jia Liu3
(1.Qinghai Provincial Peoples' Hospital, Xining, Qinghai 810007, China; 2.The Affiliated Hospital of Qinghai University, Xining, Qinghai 810001, China; 3.Qinghai University, Xining, Qinghai 810016, China)

Abstract:Objective To investigate the values of mRNA and protein of excision repair cross-complementation group 1 (ERCC1) in predicting the prognosis of advanced gastric cancer patients treated with FOLFOX4 regime in high-altitude areas.Methods Seventy patients with advanced gastric cancer were enrolled in this study, 60 patients were eligible for analysis.All patients received FOLFOX4 regime repeated every two cycles.RT-PCR was used for analysis of ERCC1 mRNA; immunohistochemistry was used for analysis of ERCC1 protein expression.The relationships of mRNA and protein of ERCC1 with objective response rate (ORR) and progression-free survival (PFS) time were analyzed.Results ERCC1 mRNA expression was negatively associated with objective response rate (P= 0.038) and progression-free survival (P= 0.032).ERCC1 protein expression was not correlated with ORR of FOLFOX4 treatment (P= 0.089), but was negatively correlated with PFS (P= 0.039).Conclusions In high-altitude areas, the expression of ERCC1 mRNA in advanced gastric cancer patients is negatively correlated with PFS and ORR of FOLFOX4 treatment; the expression of ERCC1 proteinbook=1,ebook=82is not associated with ORR, but has correlation with PFS in advanced gastric cancer patients.

Keywords:advanced gastric cancer; excision repair cross-complementation group 1; chemotherapy; highaltitude area

*基金項(xiàng)目：青海省人力資源和社會(huì)保障廳2014年度留學(xué)人員科技活動(dòng)擇優(yōu)資助項(xiàng)目（No：青人社廳函2014-414）

收稿日期：2015-09-14

文章編號(hào)：1005-8982（2016）01-0076-06

中圖分類號(hào)：R735.2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A