趨化因子CXCL10在惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的研究進(jìn)展*

許錦輝 綜述，楊玲麟，楊金平，何　婭，劉　偉，張建文 審校

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科，四川瀘州 646000)

?

·綜述·

趨化因子CXCL10在惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的研究進(jìn)展*

許錦輝 綜述，楊玲麟，楊金平，何婭，劉偉，張建文△審校

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科，四川瀘州 646000)

趨化因子;CXCL10;IP10;惡性腫瘤;發(fā)生；發(fā)展

趨化因子是一種相對(duì)分子質(zhì)量小的結(jié)構(gòu)相關(guān)性蛋白，它通過與靶細(xì)胞膜上相應(yīng)的受體結(jié)合引起靶細(xì)胞的定向遷移。CXC趨化因子配體10(chemokine ligand-10，CXCL10)又稱干擾素誘導(dǎo)蛋白(interferon-γ-inducible protein 10,IP-10)，是CXC趨化因子超家族中的一種，具有調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、血管生成、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期以及細(xì)胞增殖等作用。CXCL10與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、治療療效、預(yù)后均有相關(guān)性[1-2]。研究發(fā)現(xiàn)CXCL10對(duì)腫瘤有抑制和促進(jìn)的雙重作用，其機(jī)制仍然不完全清楚。本文就CXCL10在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用進(jìn)行綜述。

1　CXCL10及其受體的結(jié)構(gòu)及生物學(xué)性質(zhì)

趨化因子是一類小分子蛋白，相對(duì)分子質(zhì)量為(8～10)×103，屬于細(xì)胞因子超家族中的一大類?；谠谮吇蜃臃肿覰端的頭兩個(gè)半胱氨酸殘基的不同位置，可以把趨化因子分成兩類4個(gè)亞型：主要亞型(CX3C和CXC)和次要亞型(CC和 C)[3]。CXCL10是1985年Luster等[4]在研究干擾素-γ(IFN-γ)誘發(fā)的免疫應(yīng)答時(shí)從U937細(xì)胞中克隆得到，因其N端的2個(gè)半胱氨基酸殘基被一個(gè)非保守性氨基酸殘基分割，把它歸類于CXC趨化因子。由于它具有炎性趨化作用，因此它也被命名為炎癥趨化因子。此外，因?yàn)樗哂幸种蒲艿淖饔?，因此也被稱為做抗血管生成趨化因子。它對(duì)腫瘤具有促進(jìn)及抑制的雙重作用，這可能與其本身的變體結(jié)構(gòu)、受體的亞型、趨化的細(xì)胞種類及其靶細(xì)胞的種類有關(guān)系。

CXCL10主要通過與趨化因子受體3 (chemokine receptor 3，CXCR3)結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，CXCR3有兩種變體結(jié)構(gòu)：CXCR3-B以及CXCR3-alt，這兩種變應(yīng)體都是通過選擇性剪接編碼原始的CXCR3受體(從此被稱為CXCR3-A)mRNA產(chǎn)生[5-6]。CXCR3-A與 CXCL10、CXCL9/Mig及CXCL11/I-TAC等趨化因子結(jié)合介導(dǎo)趨化、抗凋亡以及促增殖效應(yīng)，CXCR3-B與CXCL10、CXCL11、CXCL9,以及CXCL4結(jié)合介導(dǎo)抗增殖，促凋亡作用[5]。CXCL10不僅可以與CXCR3結(jié)合介導(dǎo)細(xì)胞凋亡，也可與TLR4受體結(jié)合，使白激酶B以及Jun氨基末端激酶的激活，導(dǎo)致caspase-8、caspase-3及p21-活化激酶2裂解使細(xì)胞凋亡[7]。激活CXCR3受體可以進(jìn)一步激活MAPK (ERK1/2、p38、JNK)、 PI3K/Akt、ERK1/2、 Akt等信號(hào)通路，產(chǎn)出生物學(xué)效應(yīng)[8]。CXCR3-alt與CXCL11結(jié)合并引發(fā)生物學(xué)信號(hào)，然而它不會(huì)對(duì)CXCL9及CXCL10刺激產(chǎn)生信號(hào)[5]。CXCR3的3種剪接變異體為CXCL10結(jié)合CXCR3后所產(chǎn)生不同的及不重復(fù)的生物學(xué)效應(yīng)提供了解釋，并且解釋了CXCR3激活后產(chǎn)生的多樣性細(xì)胞行為的原因。

2　CXCL10與腫瘤發(fā)生、發(fā)展相關(guān)性

2.1CXL10對(duì)腫瘤的抑制作用

2.1.1CXCL10與腫瘤細(xì)胞增殖與凋亡CXCL10可與癌細(xì)胞的CXCR3受體結(jié)合直接發(fā)揮抗增殖作用。Giuliani等[1]研究發(fā)現(xiàn)骨髓瘤可以自分泌的方式分泌CXCL10，它與表達(dá)于骨髓瘤細(xì)胞上的CXCR3B受體結(jié)合，發(fā)揮顯著的抗增殖效應(yīng)并縮短腫瘤細(xì)胞的生存時(shí)間，然而另一方面CXCL10激活骨髓瘤細(xì)胞上的CXCR3A受體，可以減弱FAS(CD95)介導(dǎo)的凋亡作用。除此之外，CXCL10可以干擾致癌因子的表達(dá)促使癌細(xì)胞凋亡。Zhang等[9]發(fā)現(xiàn)CXCL10可以通過抑制乳頭瘤病毒致癌因子E6和E7的表達(dá)，從而促使腫瘤細(xì)胞持續(xù)高水平的表達(dá)P53，導(dǎo)致Hela細(xì)胞凋亡。

2.1.2CXCL10與腫瘤血管生成CXCL10是有效血管生成阻斷劑，可通過多種方式抑制腫瘤血管生成，發(fā)揮抗腫瘤作用。CXCL10與CXCR3受體結(jié)合，抑制黑色素瘤血管生成作用，降低腫瘤內(nèi)血管密度，增加癌細(xì)胞凋亡，使癌組織壞死[10]。與全身用藥比較，腫瘤內(nèi)部注射CXCL10可以明顯提高單核細(xì)胞招募以及抑制血管生成，并且CXCL10聯(lián)合順鉑可使腫瘤細(xì)胞凋亡增加，提高對(duì)腫瘤的抑制[2]。Aronica等[11]發(fā)現(xiàn)雌激素促進(jìn)腫瘤發(fā)展的作用與血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)有關(guān)系，CXCL10可以通過抑制VEGF的表達(dá)，抑制雌激素所致的促腫瘤生長(zhǎng)作用。

2.1.3CXCL10與免疫調(diào)節(jié)CXCL10通過調(diào)節(jié)免疫發(fā)揮抗腫瘤作用，它可以招募多種免疫細(xì)胞直接殺傷腫瘤細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用。Liu等[12]發(fā)現(xiàn)食管鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞可以分泌CXCL10蛋白，它可以招募CD8+T進(jìn)入食管鱗狀細(xì)胞癌組織中造成癌組織損傷，該類癌癥患者的總生存率得到提高。Wennerberg等[13]發(fā)現(xiàn)相比于CXCL10表達(dá)陰性的黑色素瘤，NK細(xì)胞具有更強(qiáng)的向表達(dá)CXCL10表達(dá)陽(yáng)性的黑色素瘤轉(zhuǎn)移能力，結(jié)果使腫瘤負(fù)荷降低并增加生存時(shí)間。腫瘤部位CXCL10的表達(dá)缺陷可能是腫瘤能成功免疫逃逸的主要機(jī)制之一。

2.1.4CXCL10與細(xì)胞周期調(diào)控CXCL10可以通過調(diào)控細(xì)胞周期的作用抑制腫瘤細(xì)胞。Yang等[14]在研究CXCL10與宮頸癌HeLa細(xì)胞株放射敏感性關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，與單純CXCL10治療或放療比較，CXCL10基因治療聯(lián)合放療HeLa細(xì)胞凋亡率明顯增加，轉(zhuǎn)染了CXCL10基因的HeLa細(xì)胞的G1延長(zhǎng)，S縮短，p27Kip1呈正向調(diào)節(jié)，cyclin E呈負(fù)向調(diào)節(jié)。結(jié)果表明，CXCL10增加HeLa細(xì)胞放射效應(yīng)的作用是通過細(xì)胞周期再分布完成。這一特性也為CXCL10與其他具有細(xì)胞周期特異性的治療手段的聯(lián)合應(yīng)用提供了新的思路。

CXCL10對(duì)腫瘤的抑制能力可以反映在患者腫瘤的分期上，研究表明它的表達(dá)量和卵巢漿液性腫瘤的分期呈相反關(guān)系，與分期更晚的腫瘤相比，CXCL10在Ⅰ期腫瘤患者的表達(dá)量更高,這可能是因?yàn)镃XCL10在腫瘤早期高表達(dá)可以更好地抑制腫瘤的進(jìn)展，而腫瘤的進(jìn)展可能與CXCL10的表達(dá)被阻滯有關(guān)[15]。

2.2CXCL10對(duì)腫瘤的促進(jìn)作用

2.2.1CXLC10抑制腫瘤相關(guān)免疫以往認(rèn)為CXCL10在腫瘤中的高表達(dá)是一種良性預(yù)后的標(biāo)準(zhǔn)，然而近期越來越多的證據(jù)表明它也可以通過多種因素促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。CXCL10不僅可以趨化免疫細(xì)胞拮抗腫瘤，也可以抑制免疫促進(jìn)腫瘤發(fā)展。Mulligan等[16]研究了家族性乳腺癌CXCL10表達(dá)與腫瘤淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的關(guān)系， CXCR3與淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)明顯相關(guān)，瘤周CD4+和CD8+淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)與CXCL10表達(dá)相關(guān)，而腫瘤內(nèi)的CD8+淋巴細(xì)胞可導(dǎo)致腫瘤的進(jìn)展，表達(dá)CXCL10的腫瘤具有更高的增殖指數(shù)，CXCL10及CXCR3均陽(yáng)性表達(dá)的患者的預(yù)后更差。CXCL10可能以旁分泌方式影響腫瘤微環(huán)境，在腫瘤侵襲和發(fā)展中按腫瘤細(xì)胞行為發(fā)揮作用。Lunardi等[17]發(fā)現(xiàn)在胰腺導(dǎo)管癌間質(zhì)中的胰腺星形細(xì)胞可分泌CXCL10，它招募CXCR3+的CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞進(jìn)入PDAC組織中(胰腺導(dǎo)管腺癌)，與此同時(shí)也招募了具有免疫抑制功能的CXCR3+Tregs細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織；Tregs細(xì)胞可以阻斷CTLs或NK細(xì)胞的功能，產(chǎn)生免疫抑制環(huán)境，從而導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展；IP-10對(duì)于腫瘤免疫的促進(jìn)或者抑制作用效應(yīng)可能取決于CXCR3+的CD8+T細(xì)胞與CXCR3+Tregs細(xì)胞之間的平衡。

2.2.2CXCL10變體損傷免疫應(yīng)答Rainczuk等[15]發(fā)現(xiàn)在卵巢癌內(nèi)部存在一種裂解形式的CXCL10(稱為CXCL103-77，它可由二肽基肽酶(DPP4 或CD26)截?cái)嗤暾问紺XCL10的N-末端的兩個(gè)氨基酸得到)，盡管在腫瘤組織中高表達(dá)CXCL10，但只有少部分浸潤(rùn)性CD31+淋巴細(xì)胞(TILs) 在惡性腫瘤中分布，而相比之下在良性腫瘤中的CXCL10則可以正常趨化T細(xì)胞，說明CXCL103-77具有拮抗免疫細(xì)胞募集的功能。這可能是由于在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)大量增加的拮抗性CXC103-77，使早期T細(xì)胞募集功能受損傷，并增加Tregs細(xì)胞的滲透比率，并最終導(dǎo)致預(yù)后較差。

2.2.3CXCL10與受體CXCR3結(jié)合促進(jìn)腫瘤發(fā)展研究表明高表達(dá)CXCL10及CXCR3的某些腫瘤具有更強(qiáng)的轉(zhuǎn)移力及侵襲力。Dimberg等[18]發(fā)現(xiàn)CXCL10在直腸癌組織中的水平比癌周組織的水平更高，并且與局限性腫瘤相比，轉(zhuǎn)移性腫瘤的CXCL10水平也更高，這表明CXCL10與腫瘤的進(jìn)展有關(guān)系。Lee等[19]發(fā)現(xiàn)CXCL10可以促進(jìn)表達(dá)CXCR3的癌細(xì)胞進(jìn)入骨組織，癌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞相互作用，使CXCL10分泌增加，并可以促使破骨細(xì)胞分化，從而促使溶骨性的骨轉(zhuǎn)移形成。類似的，Wightman等[20]發(fā)現(xiàn) CXCL10/ CXCR3信號(hào)可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，能動(dòng)性以及轉(zhuǎn)移能力；CXCL10與CXCR3同時(shí)存在預(yù)示著腫瘤具有更高的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移可能性,早期轉(zhuǎn)移及更低的總生存率。Wu等[21]發(fā)現(xiàn)CXCR3-A受體異常表達(dá)以及CXCR3B表達(dá)下調(diào)與前列腺癌發(fā)生轉(zhuǎn)移有關(guān)。這說明CXCL10通過CXCR3結(jié)合對(duì)腫瘤的促進(jìn)或者抑制作用可能取決于癌細(xì)胞表達(dá)該受體兩種變應(yīng)體的量。因此，CXCR3在某些腫瘤中的高表達(dá)也被認(rèn)為是一種預(yù)后差的表現(xiàn)。

2.2.4CXCL10促進(jìn)血管生成促進(jìn)腫瘤的發(fā)展Ling等[22]發(fā)現(xiàn)，在肝癌患者中，相比于接受大體積肝移植的患者，小體積肝移植術(shù)后的復(fù)發(fā)率更高，并且在患者的腫瘤內(nèi)部以及血漿中伴隨著更高濃度的內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPC)，以及CXCL10；經(jīng)過體外研究，作者發(fā)現(xiàn)高濃度的CXCL10可以以劑量方式或者CXCR3依賴的方式招募EPC,并具有直接誘導(dǎo)EPC活化、分化，以及血管形成的作用，這可能給接受肝移植的肝癌患者提供一個(gè)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的環(huán)境，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)展。

3　CXCL10臨床應(yīng)用

在臨床上，CXCL10與腫瘤治療療效相關(guān)性研究較少。研究表明，在接受三苯氧胺治療的局部無腫瘤患者中，CXCL10高表達(dá)的乳腺癌患者的生存率高于CXCL10低表達(dá)的乳腺癌患者，CXCL10可作為三苯氧胺治療的有益預(yù)測(cè)指標(biāo)[23]。對(duì)直腸癌的研究表明，新輔助放化療病理完全緩解(pCR)的CXCL10陽(yáng)性表達(dá)率為73.7%，顯著高于病理未完全緩解(npCR)的陽(yáng)性表達(dá)率(38.6%)，表明CXCL10高表達(dá)具有較高治療敏感性，CXCL10與直腸癌的療效和預(yù)后相關(guān)[24]。對(duì)舌癌的研究表明，CXCL10的表達(dá)與舌癌放療療效具有顯著相關(guān)性，CXCL10的表達(dá)越高，療效越好，CXCL10可作為舌癌放療預(yù)后和總生存率的評(píng)價(jià)指標(biāo)[25]。上述研究表明，CXCL10表達(dá)與腫瘤治療預(yù)后具有一定相關(guān)性。

4　展　望

CXCL10主要通過與其受體CXCR3結(jié)合發(fā)揮相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)。一方面它可以通過促進(jìn)免疫細(xì)胞的趨化，抑制血管生成，促腫瘤細(xì)胞凋亡等方式拮抗腫瘤；而另一方面，它也可以通過抑制免疫、損傷免疫應(yīng)答、促進(jìn)腫瘤血管生成以及抑制凋亡等方式促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展。它在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的這種雙重作用的機(jī)制有待進(jìn)一步的研究。傳統(tǒng)治療手段對(duì)腫瘤的控制并不理想，因此，近年來，尋找新的特異性的治療靶點(diǎn)成為腫瘤治療研究中的一個(gè)熱點(diǎn)，綜合各種治療手段有利于腫瘤更好地控制。CXCL10的諸多特性有望讓其成為一種對(duì)腫瘤靶向治療的新策略，成為臨床腫瘤預(yù)后評(píng)價(jià)的又一指標(biāo)。

[1]Giuliani N,Bonomini S,Romagnani P,et al.CXCR3 and its binding chemokines in myeloma cells:expression of isoforms and potential relationships with myeloma cell proliferation and survival[J].Haematologica,2006,91(11):1489-1497.

[2]Li G,Tian L,Hou JM,et al.Improved therapeutic effectiveness by combining recombinant CXC chemokine ligand 10 with Cisplatin in solid tumors[J].Clin Cancer Res,2005,11(11):4217-4224.

[3]Derakhshan R,Arababadi MK,Ahmadi Z,et al.Increased circulating levels of SDF-1 (CXCL12) in type 2 diabetic patients are correlated to disease state but are unrelated to polymorphism of the SDF-1β gene in the Iranian population[J].Inflammation,2012,35(3):900-904.

[4]Luster AD,Unkeless JC,Ravetch JV.Gamma-interferon transcriptionally regulates an early-response gene containing homology to platelet proteins[J].Nature,1985,315(6021):672-676.

[5]Lasagni L,Francalanci M,Annunziato F,et al.An alternatively spliced variant of CXCR3 mediates the inhibition of endothelial cell growth induced by IP-10,Mig,and I-TAC,and acts as functional receptor for platelet factor 4[J].J Exp Med,2003,197(11):1537-1549.

[6]Ehlert JE,Addison CA,Burdick MD,et al.Identification and partial characterization of a variant of human CXCR3 generated by posttranscriptional exon skipping[J].J Immunol,2004,173(10):6234-6240.

[7]Hacer S,Erawan BK,Nicole TDO,et al.Proapoptotic effects of the chemokine,CXCL 10 are mediated by the noncognate receptor TLR4 in hepatocytes[J].Hepatology,2013,57(2):797-805.

[8]Billottet C,Quemener C,Bikfalvi A,et al.CXCR3,a double-edged sword in tumor progression and angiogenesis[J].Biochim Biophys Acta,2013,1836(2):287-295.

[9]Zhang HM,Yuan J,Cheung P,et al.Gamma interferon-inducible protein 10 induces HeLa cell apoptosis through a p53-dependent pathway initiated by suppression of human papillomavirus type 18 E6 and E7 expression[J].Mol Cell Biol,2005,25(14):6247-6258.

[10]Yang J,Richmond A.The angiostatic activity of interferon-inducible protein-10/CXCL10 in human melanoma depends on binding to CXCR3 but not to glycosaminoglycan[J].Mol Ther,2004,9(6):846-855.

[11]Aronica SM,Raiber L,Hanzly M,et al.Antitumor/antiestrogenic effect of the chemokine interferon inducible protein 10 (IP-10) involves suppression of VEGF expression in mammary tissue[J].J Interferon Cytokine Res,2009,29(2):83-92.

[12]Liu J,Li F,Ping Y,et al.Local production of the chemokines CCL5 and CXCL10 attracts CD8+ T lymphocytes into esophageal squamous cell carcinoma[J].Oncotarget,2015,6(28):24978-24989.

[13]Wennerberg E,Kremer V,Childs R,et al.CXCL10-induced migration of adoptively transferred human natural killer cells toward solid tumors causes regression of tumor growth in vivo[J].Cancer Immunol Immunother,2015,64(2):225-235.

[14]Yang LL,Wang BQ,Chen LL,et al.CXCL10 enhances radiotherapy effects in HeLa cells through cell cycle redistribution[J].Oncol Lett,2012,3(2):383-386.

[15]Rainczuk A,Rao JR,Gathercole JL,et al.Evidence for the antagonistic form of CXC-motif chemokine CXCL10 in serous epithelial ovarian tumours[J].Int J Cancer,2014,134(3):530-541.

[16]Mulligan AM,Raitman I,Feeley LA,et al.Tumoral lymphocytic infiltration and expression of the chemokine CXCL10 in breast cancers from the Ontario familial breast cancer registry[J].Clin Cancer Res,2013,19(2):336-346.

[17]Lunardi S,Jamieson NB,Lim SY,et al.IP-10/CXCL10 induction in human pancreatic cancer stroma influences lymphocytes recruitment and correlates with poor survival[J].Oncotarget,2014,5(22):11064-11080.

[18]Dimberg J,Skarstedt M,L?fgren S,et al.Protein expression and gene polymorphism of CXCL10 in patients with colorectal cancer[J].Biomed Rep,2014,2(3):340-343.

[19]Lee JH,Kim HN,Kim KO,et al.CXCL10 promotes osteolytic bone metastasis by enhancing cancer outgrowth and osteoclastogenesis[J].Cancer Res,2012,72(13):3175-3186.

[20]Wightman SC,Uppal A,Pitroda SP,et al.Oncogenic CXCL10 signalling drives metastasis development and poor clinical outcome[J].Br J Cancer,2015,113(2):327-335.

[21] Wu Q,Dhir R,Wells A.Altered CXCR3 isoform expression regulates prostate c-ancer cell migration and invasion[J] Mol Cancer,2012,11(11):74-80.

[22]Ling CC,Ng KT,Shao Y,et al.Post-transplant endothelial progenitor cell mobilization via CXCL10/CXCR3 signaling promotes liver tumor growth[J].J Hepatol,2014,60(1):103-109.

[23]Hilborn E,Sivik T,Fornander T,et al.C-X-C ligand 10 and C-X-C receptor 3 status can predict tamoxifen treatment response in breast cancer patients[J].Breast Cancer Res Treat,2014,145(1):73-82.

[24]Li C,Wang Z,Liu F,et al.CXCL10 mRNA expression predicts response to neoadjuvant chemoradiotherapy in rectal cancer patients[J].Tumour Biol,2014,35(10):9683-9691.

[25]Rentoft M,Coates PJ,Loljung L,et al.Expression of CXCL10 is associated with response to radiotherapy and overall survival in squamous cell carcinoma of the tongue[J].Tumour Biol,2014,35(5):4191-4198.

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.13.045

國(guó)家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81201784)。作者簡(jiǎn)介：許錦輝(1989-),在讀碩士研究生，主要從事腫瘤放化療研究。△

，E-mail:zhangjianwen66@126.com。

R73-3

A

1671-8348(2016)13-1849-03

2015-11-28

2016-02-25)