Smad3、Smad7及VEGF在胃癌中表達(dá)的研究進(jìn)展

徐 飛

（承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院骨科， 河北承德 067000）

Smad3、Smad7及VEGF在胃癌中表達(dá)的研究進(jìn)展

徐 飛

（承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院骨科， 河北承德 067000）

胃癌；Smad3；Smad7；VEGF；表達(dá)

胃癌是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率均居我國(guó)各類(lèi)腫瘤的首位。胃癌的發(fā)生、發(fā)展是由多種原癌基因的活化及多種抑癌基因的失活造成的，是一個(gè)涉及多因素多步驟的過(guò)程［1］。研究表明，胞漿蛋白Smads是傳導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF β）信號(hào)通路關(guān)鍵的信號(hào)傳導(dǎo)分子［2-3］。其中，Smads蛋白家族中的Smad3、Smad7在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起到重要作用，成為目前腫瘤研究的熱點(diǎn)，倍受人們的關(guān)注。腫瘤的發(fā)生與新生血管的形成密切相關(guān)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）在胃癌發(fā)生發(fā)展中的作用已經(jīng)被人們所認(rèn)識(shí)?，F(xiàn)將Smad3、Smad7及VEGF在胃癌中的表達(dá)的研究進(jìn)展作一綜述。

1 Smad及VEGF的結(jié)構(gòu)與功能

1.1 Smad、Smad7結(jié)構(gòu)與功能 Smads蛋白由400-500個(gè)氨基酸組成。其分子的一級(jí)結(jié)構(gòu)中，有3個(gè)功能區(qū)，分別為：（1）N端的MH1區(qū)，可與DNA的CAGAC序列結(jié)合，高度保守；（2）C端的MH2區(qū)；（3）二者之間的連接區(qū)，這一區(qū)域富含脯氨酸，可與轉(zhuǎn)錄輔激活蛋白或輔阻遏物相互作用。其中MH2區(qū)是Smads蛋白的功能效應(yīng)區(qū)，而MH1區(qū)是MH2區(qū)的功能抑制區(qū)。其中有一個(gè)短連接區(qū)（Linker），位于兩個(gè)結(jié)構(gòu)域之間，含有若干個(gè)磷酸化位點(diǎn)，富含脯氨酸。這種結(jié)構(gòu)導(dǎo)致Smads信號(hào)傳導(dǎo)通路與MAPK信號(hào)傳導(dǎo)通路存在交聯(lián)反應(yīng)［4］。迄今為止，在TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)通路特異性的下游靶分子中，Smads蛋白是唯一被認(rèn)定的。研究發(fā)現(xiàn)，Smads蛋白家族含有8個(gè)成員，它們是Smad1、Smad2、Smad3、Smad4、Smad5、Smad6、Smad7及Smad8。以結(jié)構(gòu)和功能不同為分類(lèi)依據(jù)，Smads蛋白家族大體可以分為以下三類(lèi)：

1.1.1 通用型Smads（Co-Smads）：目前惟一被發(fā)現(xiàn)的Co-Smads是Smad4，因?yàn)镾mad4缺乏SSXS結(jié)構(gòu)，所以不能被磷酸化。但是，Smads家族其它成員與Smad4相互作用后，可以形成比較穩(wěn)定的異源寡聚體，這種異源寡聚體轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)部后，可以起到調(diào)節(jié)目的基因轉(zhuǎn)錄的作用。

1.1.2 膜受體激活型Smads（R-Smads）：主要包括Smads1、Smads2、Smads3、Smads5和Smads8。C端的MH2區(qū)存在SSXS結(jié)構(gòu)是這一類(lèi)型受體的共同特點(diǎn)，這個(gè)結(jié)構(gòu)能被活化的TβRI磷酸化，并可與TGF β受體直接作用。一旦MH1區(qū)的抑制作用被解除，它就能和通用型的Smad結(jié)合，從而變成二聚體，轉(zhuǎn)入細(xì)胞核內(nèi)部，起到傳導(dǎo)特異性信號(hào)的作用。TGF-β和活素類(lèi)通路信號(hào)由Smad2和Smad3負(fù)責(zé)介導(dǎo)，而B(niǎo)MPs通路的信號(hào)則由Smad1、Smad5和Smad8介導(dǎo)。

1.1.3 抑制型Smads（I-Smads）：包括Smad6和Smad7兩種，它們是TGF β-Smad信號(hào)傳導(dǎo)通路的負(fù)調(diào)節(jié)因子［5］，其作用有兩個(gè)方面，一是對(duì)受體介導(dǎo)的R-Smads磷酸化起干擾作用，二是對(duì)R-Smads和Co-Smads形成復(fù)合物起阻斷作用。通過(guò)這兩種作用，可以阻止TGF β的生物學(xué)效應(yīng)，從而發(fā)揮負(fù)向調(diào)控作用。其中對(duì)BMP信號(hào)傳導(dǎo)起干擾作用的是Smad6，對(duì)TGF-β和激活素信號(hào)傳導(dǎo)起干擾作用的是Smad7［6］。

1.2 VEGF的結(jié)構(gòu)和功能 VEGF的相對(duì)分子質(zhì)量46000 Da，它是一種二聚體糖蛋白，在結(jié)構(gòu)上，它是由二硫鍵組成的2條相同的多肽鏈。人類(lèi)VEGF基因含有7個(gè)內(nèi)含子和8個(gè)外顯子，位于染色體6p21基因，可以編碼5種亞型， 不同的亞型作用也不盡相同，其作用取決于所處的部位［7］。VEGF是一種多功能的細(xì)胞因子，可由內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞分泌，現(xiàn)發(fā)現(xiàn)VEGF家族包括7個(gè)成員，即VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、VEGF-F和PIGF（Placeta Growth Factor，胎盤(pán)生長(zhǎng)因子）［8］。VEGF-A發(fā)現(xiàn)最早，不但在組織和細(xì)胞中含量最豐富，且功能最強(qiáng)，故大多數(shù)文獻(xiàn)中的VEGF即指VEGF-A。

VEGF的作用主要有以下幾個(gè)方面：（1）促血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖。VEGF是血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂素的一種，具有特異性，可以促進(jìn)動(dòng)脈、靜脈及淋巴管來(lái)源的內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)［9］。目前發(fā)現(xiàn)，VEGF-A165和VEGF-A121能促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)血管的形成。（2）增加血管的通透性。VEGF還可以增加毛細(xì)血管后微靜脈和小靜脈的通透性，從而使血漿蛋白從胞內(nèi)滲漏到細(xì)胞外基質(zhì)，其中包括凝血因子纖維蛋白原、纖維黏連蛋白、血漿酶原等，為新生血管形成和腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)提供營(yíng)養(yǎng)［10］。（3）促進(jìn)血管支撐物的生成。血管支撐物的主要來(lái)源是血漿蛋白凝塊，血漿蛋白凝塊的來(lái)源是滲漏到血管外的血漿蛋白，血漿蛋白在尿激酶型纖溶酶原激活因子（uPA）和組織型纖溶酶原激活因子（tPA）及尿激酶型纖溶酶等作用下形成血漿蛋白凝塊，而血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)上述3種因子的表達(dá)正是在VEGF誘導(dǎo)下完成的。（4）抑制腫瘤細(xì)胞凋亡。對(duì)VEGF表達(dá)陽(yáng)性的腫瘤細(xì)胞增殖組與對(duì)照組之間的研究表明［11］，在細(xì)胞凋亡的數(shù)目上有明顯的下降。

2 Smad3、Smad7及VEGF與胃癌

2.1 Smad3與胃癌 Smads蛋白能將TGF-β信號(hào)從細(xì)胞外傳遞到細(xì)胞核內(nèi)，是TGF-β/Smads信號(hào)傳導(dǎo)通路中的重要組成成員。如果Smads的表達(dá)缺失或突變，則可以使TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)通路的傳遞發(fā)生中斷，從而導(dǎo)致許多惡性腫瘤的發(fā)生/發(fā)展。在結(jié)腸癌、肺癌、乳腺癌中，在染色體15q21-22區(qū)域，發(fā)生等位缺失的情況非常常見(jiàn)，而Smad3恰恰定位在這個(gè)區(qū)域。如果鼠缺失Smad3基因，那么它將非常有可能發(fā)生轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌和轉(zhuǎn)移性指腸癌。癌蛋白c-Ski的擴(kuò)增、融合蛋白AML/Evil的擴(kuò)增和AML/MDS/Evi-1的擴(kuò)增可以導(dǎo)致Smad3的功能性失活［12］。Wang等［13］應(yīng)用PCR-SSCP技術(shù)檢測(cè)36例人卵巢癌標(biāo)本中的Smad3基因發(fā)現(xiàn)，在103位密碼子呈現(xiàn)多態(tài)性的Smad3基因在卵巢癌的標(biāo)本中占15例，其與卵巢癌的關(guān)系目前還不是很清楚，Smad3基因在這些標(biāo)本中沒(méi)有氨基酸的改變。Smad3表達(dá)受Smad3抑制子的調(diào)節(jié)，一旦這種調(diào)節(jié)出現(xiàn)錯(cuò)誤，其后果是造成Smad3的功能性失活。以血液惡性腫瘤為例，如果惡性腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)了選擇性的生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)，那么可以肯定的是Smad3的活性受到了抑制。也有研究報(bào)道，TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)通路不能抑制Smad3表達(dá)缺失的胃癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，但是，一旦我們將Smad3基因重新導(dǎo)入到胃癌細(xì)胞之后，就又能發(fā)現(xiàn)新的生長(zhǎng)抑制作用［14］。

2.2 Smad7與胃癌 Smad7是TGF作用的靶基因之一，可在TGF-β/Smad信號(hào)通路進(jìn)行反饋調(diào)節(jié)，維持TGF-β信號(hào)通路的平衡，并可抑制該通路發(fā)揮作用。一旦Smad7表達(dá)失衡，細(xì)胞對(duì)TGF-β的應(yīng)答將會(huì)受到影響，加速細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn)化。多數(shù)研究表明［15-17］，Smad7對(duì)TGF-β信號(hào)通路起抑制作用，甚至有人把它列為癌基因之列。Smad7表達(dá)的異常將有助于惡性腫瘤的發(fā)生［18］。Leng等［19］報(bào)道，Smad7蛋白表達(dá)與組織的惡性度成正相關(guān)：在正常胃組織和分化程度高的胃癌組織中，Smad7蛋白呈現(xiàn)低表達(dá)；在胃癌組織，尤其是分化程度低的胃癌組織中，Smad7蛋白呈現(xiàn)高表達(dá)。冷愛(ài)民等［20］對(duì)78例胃癌組織和78例正常胃粘膜組織做了對(duì)比檢測(cè)，結(jié)果顯示，Smad7蛋白在胃癌旁組織中的陽(yáng)性表達(dá)明顯低于在胃癌組織中的陽(yáng)性表達(dá)，隨著胃癌分化程度的降低，其陽(yáng)性表達(dá)率升高，且有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者smad7陽(yáng)性表達(dá)率高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者。陸斌等［21］研究表明，smad7蛋白在胃癌組織中表達(dá)上調(diào)，且與胃癌Lauren分型及分化程度密切相關(guān)。這說(shuō)明了Smad7表達(dá)的增高與胃癌的發(fā)生、發(fā)展、分化程度、侵襲、轉(zhuǎn)移有密切的關(guān)系。Kim等［22］認(rèn)為，smad7的表達(dá)與患者生存密切相關(guān)，并可作為獨(dú)立的預(yù)后因素。

2.3 VEGF與胃癌 VEGF是最重要的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子［23-24］。腫瘤的生長(zhǎng)分為兩個(gè)階段，即無(wú)血管期和血管生成期。在無(wú)血管期階段，腫瘤獲取營(yíng)養(yǎng)和排泄代謝產(chǎn)物的主要方式是與周?chē)M織的彌散，在腫瘤體積較小時(shí)，一但腫瘤內(nèi)出現(xiàn)新生血管，腫瘤將會(huì)迅速長(zhǎng)大，并有可能發(fā)生轉(zhuǎn)移。在實(shí)體腫瘤中，如果沒(méi)有新生血管生成，那么實(shí)體腫瘤的體積不會(huì)過(guò)于增大。腫瘤細(xì)胞及其宿主細(xì)胞釋放的促血管生成因子和抗血管生成因子共同對(duì)血管生成過(guò)程起作用，因此，血管生成在腫瘤發(fā)生、發(fā)展、浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。

Zhou等［25］對(duì)VEGF基因的多態(tài)性進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)胃癌的發(fā)生、發(fā)展與VEGF-634G/C、VEGF+936C/T基因表達(dá)并沒(méi)有顯著的關(guān)系，但卻發(fā)現(xiàn)VEGF+1612AA基因型在胃癌患者中的表達(dá)顯著高于正常組，在非賁門(mén)癌患者和Laurens分型為彌漫型的胃癌患者中，VEGF+1612AA基因型表現(xiàn)為高表達(dá)，而在賁門(mén)癌者和腸型胃癌患者中，VEGF+1612AA基因型表達(dá)相對(duì)低。這就證明，中國(guó)漢族人胃癌發(fā)生、發(fā)展的高危因素之一就是VEGF+1612G/A基因多態(tài)性。以此為依據(jù)，提出一種觀點(diǎn)：胃癌的Lauren's分型在很大意義上取決于地域差異與基因型的差異。無(wú)獨(dú)有偶，Lieto等［26］也發(fā)現(xiàn)，胃癌組織中VEGF陽(yáng)性率明顯高于胃正常組織， 且經(jīng)手術(shù)治療的患者生存時(shí)間與患者VEGF的表達(dá)量呈高度相關(guān)。與胃癌TNM分級(jí)相比，VEGF的表達(dá)量更能準(zhǔn)確地對(duì)胃癌患者預(yù)后做出反映。有研究表明［27］，VEGF在彌漫性胃癌中的促進(jìn)血管生成作用顯著高于對(duì)照組，以VEGF作為靶點(diǎn)的治療方法對(duì)彌漫性胃癌具有更明顯的效果，但對(duì)局限性胃癌效果則較差。Yang等［28］研究結(jié)果表明，處于T1-T2期的患者、無(wú)血管浸潤(rùn)的患者、淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，VEGF陽(yáng)性率顯著低于T3-T4期的患者、有血管浸潤(rùn)的患者、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胃癌患者。腫瘤血管形成越豐富、5年生存率越低的患者，其VEGF表達(dá)程度越高。同時(shí)提出：在對(duì)胃癌的基因治療和胃癌預(yù)后的判斷上，VEGF是一個(gè)重要得生物學(xué)指標(biāo)，它也能作為一個(gè)新靶點(diǎn)對(duì)胃癌進(jìn)行基因治療。Han等［29］研究也發(fā)現(xiàn)，胃癌組織中VEGF-C表達(dá)高于胃正常組織，且有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者VEGF-C表達(dá)明顯高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者。Deguchi等［30］證實(shí)，在胃癌組織中，VEGF-C和VEGF-D的陽(yáng)性表達(dá)率較高，在無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌組織中，VEGF-C表達(dá)明顯低于有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者；并指出，在胃癌的淋巴道轉(zhuǎn)移中，VEGF-C和VEGF-D發(fā)揮了重要作用。VEGF-D促進(jìn)腫瘤淋巴管和新生血管的形成、抑制腫瘤細(xì)胞凋亡、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖的作用主要通過(guò)自分泌和旁分泌機(jī)制來(lái)完成［31］。

3 展望

綜上所述， Smad3、Smad7參與了TGF-β的信號(hào)傳導(dǎo)，在胃癌及其它腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起到了重要的作用。說(shuō)明Smads蛋白可以通過(guò)缺失或突變的方式導(dǎo)致TGF-β的生長(zhǎng)抑制作用消失，導(dǎo)致TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)通路發(fā)生錯(cuò)誤，最終導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生。Smad3和Smad7的異常表達(dá)均被發(fā)現(xiàn)與胃癌的發(fā)生有關(guān)，而且對(duì)胃癌的侵襲與轉(zhuǎn)移有促進(jìn)作用。目前，在基因?qū)用嬷委煇盒阅[瘤有了新的途徑，腫瘤靶向治療即是其中的一種。將TGF-β/ Smads信號(hào)通路作為靶點(diǎn)，是臨床基因治療胃癌的一個(gè)新思路。但是，在這個(gè)過(guò)程中還有許多問(wèn)題有待進(jìn)一步研究，比如Smad3、Smad7影響TGF-β/Smads信號(hào)傳導(dǎo)通路、最終導(dǎo)致腫瘤形成的具體機(jī)制，TGF-β從抑制腫瘤形成轉(zhuǎn)換為促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的具體機(jī)制等等。

近年來(lái)，抑制腫瘤血管生成、阻斷腫瘤營(yíng)養(yǎng)來(lái)源成為治療胃癌的新方向。VEGF成為腫瘤治療的新靶點(diǎn)，因?yàn)槟壳鞍l(fā)現(xiàn)的活性和專(zhuān)屬性最強(qiáng)的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子就是VEGF［32］。VEGF與胃癌發(fā)生、發(fā)展、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移及預(yù)后密切相關(guān)，它是一個(gè)重要的生物學(xué)指標(biāo)，檢測(cè)VEGF對(duì)胃癌的治療及判斷預(yù)后具有重要的參考價(jià)值。

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（綜述講座欄目編輯：張玉亭）

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1004-6879（2016）03-0249-05

（2015-09-19）