圍產(chǎn)期甲狀腺疾病的研究進(jìn)展

杜 偉，郝鳳杰

（1.承德醫(yī)學(xué)院，河北承德 067000；2.承德市中心醫(yī)院）

圍產(chǎn)期甲狀腺疾病的研究進(jìn)展

杜 偉1，郝鳳杰2

（1.承德醫(yī)學(xué)院，河北承德 067000；2.承德市中心醫(yī)院）

妊娠；甲狀腺功能亢進(jìn)；甲狀腺功能減退；甲狀腺自身免疫紊亂

甲狀腺激素是由甲狀腺分泌的生物活性物質(zhì)，具有十分廣泛的生理作用，促進(jìn)物質(zhì)與能量的代謝，促進(jìn)機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育。在整個(gè)妊娠過程中，母體的甲狀腺可以產(chǎn)生一系列的生理變化，如甲狀腺體積增大，心臟輸出量增加，外周血管擴(kuò)張，以及甲狀腺激素水平和甲狀腺自身免疫狀態(tài)的種種變化等。孕期甲狀腺疾病在臨床上很常見，主要包括甲狀腺功能亢進(jìn)癥（甲亢）、甲狀腺功能減退癥（甲減）、甲狀腺自身免疫紊亂、產(chǎn)后甲狀腺炎，這些疾病對(duì)母體和胎兒都可造成危害。本文將妊娠合并甲狀腺疾病的相關(guān)問題簡(jiǎn)要綜述如下。

1 妊娠期母體甲狀腺功能的變化

妊娠后母體甲狀腺會(huì)發(fā)生一系列的生理性改變，包括血清甲狀腺素結(jié)合球蛋白（TBG）增加、腎臟清除碘的能力增強(qiáng)、甲狀腺激素的合成增多。妊娠期間，由于雌激素的增加，導(dǎo)致肝臟合成TBG增多，進(jìn)而母體的總T4、總T3濃度增加。另一個(gè)突出的特征就是人絨毛膜促性腺激素（HCG）的增加。HCG與TSH具有相似的分子結(jié)構(gòu)，所以，HCG對(duì)TSH受體亦有一定程度的刺激作用，故在整個(gè)妊娠過程中，均有一定比例的妊娠婦女其血清TSH低于正常，孕早期尤為明顯。這與HCG的變化相符合，血HCG在妊娠的前3個(gè)月（孕早期）維持在較高的水平，之后逐漸下降［1］。

2 妊娠與甲亢

妊娠期甲亢的患病率為0.1%-0.2%。妊娠甲亢的原因有很多種，如原發(fā)性甲狀腺疾病、甲狀腺自身免疫性疾病、妊娠甲狀腺毒癥等，其中絕大多數(shù)為Graves病導(dǎo)致［2］。

2.1 妊娠期甲亢對(duì)孕婦及胎兒的影響 未經(jīng)有效控制的妊娠期甲亢婦女，發(fā)生流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎、先兆子癇、充血性心力衰竭、甲狀腺危象、胎盤早剝及妊娠高血壓的風(fēng)險(xiǎn)增加。在妊娠晚期，甲狀腺激素分泌增多，可引起血管緊張素II及去甲腎上腺素的增多，進(jìn)而導(dǎo)致血管痙攣、宮縮增強(qiáng)，使得妊高癥的風(fēng)險(xiǎn)增大，在分娩過程中則易引發(fā)甲亢危象。對(duì)胎兒的影響包括宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩、早產(chǎn)、足月小樣兒、新生兒甲亢等。

近年來，國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)妊娠期甲亢妊娠結(jié)局進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)妊娠期甲亢會(huì)引起諸多不良結(jié)局。王業(yè)國(guó)［3］研究發(fā)現(xiàn)，妊娠合并甲亢，即使通過正規(guī)系統(tǒng)的治療，其妊高癥、早產(chǎn)、胎兒窘迫等并發(fā)癥仍然高于正常對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。孫晶等［4］的研究則提示，相對(duì)于未經(jīng)系統(tǒng)治療的未控制組而言，接受系統(tǒng)治療、定期檢查甲狀腺功能并適時(shí)調(diào)整藥物劑量的控制組，其引產(chǎn)、流產(chǎn)、早產(chǎn)的發(fā)生率明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其他學(xué)者的研究也得出相似的結(jié)論。Luewan［5］的一項(xiàng)涉及203名妊娠期甲亢孕婦的隊(duì)列研究表明，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組相比，胎兒生長(zhǎng)受限、早產(chǎn)、低出生體重的發(fā)生率明顯升高，其相對(duì)危險(xiǎn)度分別為1.317、1.304、1.359。但同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，兩組間新生兒Apgar低評(píng)分、圍產(chǎn)期死亡、胎兒異常的發(fā)生率沒有明顯差異。他們證實(shí)了妊娠期甲亢婦女患妊高癥的風(fēng)險(xiǎn)增高。

2.2 妊娠期甲亢的治療 甲亢的治療分三種：藥物治療（ATD）、放射碘治療和手術(shù)治療。由于輻射的原因，放射性碘治療不適用于妊娠期婦女，是其絕對(duì)禁忌癥。而在妊娠早期手術(shù)治療，則極易引起自發(fā)性流產(chǎn)，故妊娠早期不推薦，可推遲至妊娠中期。由此可見，藥物治療是妊娠期甲亢的首選治療方法［6］。目前，常用的治療藥物分兩種：丙硫氧嘧啶（PTU）、甲巰咪唑（他巴唑］MMI）/卡比馬唑（甲亢平CMI）。

2.2.1 ATD對(duì)胎兒的影響：有研究表明［7］，MMI相比與PTU而言更易與血漿蛋白結(jié)合，且其在體內(nèi)的pH值條件下更多的轉(zhuǎn)化為離子形式，因此，其胎盤通過率要高于PTU。關(guān)于ATD的致畸作用，國(guó)內(nèi)外的研究頗多。世界范圍內(nèi)，CMI和MMI的使用很廣泛，但是二者均有致畸的潛在風(fēng)險(xiǎn)，MMI可導(dǎo)致胎兒皮膚再生不良及胚胎病。Koenig等［8］的報(bào)道提示CMI有潛在的致畸性，他們觀察到6例胚胎病，皆是因?yàn)樵谌焉镌缙趹?yīng)用了CMI。Andersen等［9］對(duì)817093名兒童的研究得出以下結(jié)論：在妊娠早期進(jìn)行藥物治療，無論選擇何種藥物均可導(dǎo)致出生缺陷的患病率增高。其中單獨(dú)應(yīng)用PTU的患者，其后代出生缺陷的患病率為8%；應(yīng)用MMI或CMI為9.1%；交替應(yīng)用 MMI/CMI和PTU 的為10.1%；應(yīng)用藥物治療，但不是在孕期的為5.4%；從未應(yīng)用藥物治療的為5.7%。兩兩相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。他們的研究還發(fā)現(xiàn)，MMI/CMI與后鼻孔閉鎖、食道閉鎖、臍突出、臍腸管異常、皮膚發(fā)育不全相關(guān)，PTU與面頸部的畸形相關(guān)，MMI/CMI 和PTU 均與泌尿系統(tǒng)的畸形相關(guān)。還有報(bào)道稱，PTU可以造成胎兒暴發(fā)性肝損害［10］。目前，國(guó)際上推薦孕早期使用PTU作為首選藥物，但因其潛在的肝毒性作用，在之后的孕期中應(yīng)更換為MMI［11-12］。

2.2.2 哺乳期用藥：傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為，接受ATD治療的婦女不適合母乳喂養(yǎng)嬰兒［13］。但最近有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于患有甲狀腺毒癥的哺乳期婦女所喂養(yǎng)嬰兒的任何甲狀腺功能和身心發(fā)育，無論是PTU還是MMI都不會(huì)造成不良反應(yīng)。Glatstein等［14］也認(rèn)為，母乳喂養(yǎng)的嬰兒通過乳汁所吸收的甲巰咪唑或丙硫氧嘧啶是極微量的，沒有臨床意義。有研究表明［15］，產(chǎn)婦每天服用200mg的PTU，并按照150ml/Kg的標(biāo)準(zhǔn)母乳喂養(yǎng)嬰兒，嬰兒所吸收的PTU含量不足母親所服劑量的3%。即使PTU的劑量達(dá)到每天750mg，也未見其后代不良反應(yīng)的報(bào)道［16］。Glatstein等認(rèn)為，甲巰咪唑是哺乳期甲亢婦女的首選藥物，這是因?yàn)楸蜓踵奏び兄履阁w及新生兒肝毒性的潛在風(fēng)險(xiǎn)，并建議在開始哺乳的3-4周，密切監(jiān)測(cè)母體及新生兒的血清T4及TSH。

3 妊娠與甲減

妊娠合并甲減可分為臨床甲減和亞臨床甲減。臨床甲減的患病率為0.3%-0.5%，亞臨床甲減的患病率為3%-5%［17］。臨床甲減指存在臨床癥狀，且血清游離甲狀腺素低于正常、促甲狀腺素高于正常；亞臨床甲減指血清促甲狀腺素高于正常，而游離甲狀腺素正常、沒有或僅有輕微的臨床癥狀。低T4血癥是指血清甲狀腺素水平低于正常，而促甲狀腺素處于正常范圍。妊娠期甲減可造成母體及胎兒的多種并發(fā)癥。

3.1 妊娠期甲減對(duì)孕婦及胎兒的影響 無論臨床甲減還是亞臨床甲減，都會(huì)對(duì)孕婦及胎兒的發(fā)育產(chǎn)生明顯的不良作用，這種作用在伴有臨床癥狀的孕婦中尤為明顯。首先，未經(jīng)治療的妊娠期甲減可能造成排卵的停止，致使受孕困難，因此，這類患者通常生育能力降低。一旦懷孕，則孕婦流產(chǎn)、妊高癥、子癇、胎盤早剝、貧血及產(chǎn)后出血的患病率增高，還可造成新生兒早產(chǎn)、低出生體重、圍產(chǎn)期發(fā)病率及死亡率增高［18］。

其次，對(duì)胎兒智力發(fā)育的影響。母體臨床甲減對(duì)胎兒智力發(fā)育會(huì)造成不良影響，這是因?yàn)榧谞钕偎厥潜ＷC胎兒大腦發(fā)育的最重要激素，在妊娠早期（12周前），胎兒所需的甲狀腺素完全由母體提供。有研究表明，妊娠期母體亞臨床甲減或孤立的低T4血癥也可能造成后代智力和運(yùn)動(dòng)能力的輕微損害［19］。但在美國(guó)和愛爾蘭開展的一項(xiàng)前瞻性研究則表明，與正常對(duì)照組相比，患有亞臨床甲減和孤立的低T4血癥的孕婦，其不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)并未增加［20］。另一項(xiàng)研究也表明，母體低T4血癥可能不會(huì)引起圍產(chǎn)期的不良結(jié)局［21］。國(guó)際內(nèi)分泌學(xué)會(huì)認(rèn)為，臨床甲減與胎兒的智力發(fā)育受損有關(guān)，而亞臨床甲減是否與之相關(guān)仍未確定，但這兩種情況都需接受治療［22］。已有研究證實(shí)，母體臨床甲減和亞臨床甲減經(jīng)過適當(dāng)?shù)闹委?，?huì)大幅減少后代神經(jīng)精神障礙的患病率［23-24］。

3.2 妊娠期甲減的治療 LT4是準(zhǔn)備妊娠或妊娠期婦女甲減替代治療的首選藥物。妊娠的前4-6個(gè)月是胎兒大腦發(fā)育的重要時(shí)期，應(yīng)及時(shí)、足量補(bǔ)充外源性LT4，以滿足胎兒對(duì)甲狀腺素的需要。通常情況下，妊娠期間LT4的需要量較非妊娠期間增加約25%-50%，以維持母體TSH處于正常范圍［25］。妊娠早期，LT4的需要量較大，至妊娠中期，LT4的劑量達(dá)到最大。但有25%-40%的婦女在妊娠晚期還需增大劑量［26-27］，這些額外的需要量，一方面是母體疾病本身所需，另一方面可能與孕婦的體重及所懷胎兒的數(shù)量有關(guān)。

LT4劑量的選擇需要考慮三個(gè)方面的內(nèi)容：所處的孕期、病因?qū)W及疾病的嚴(yán)重程度［28］。有研究指出，對(duì)于嚴(yán)重的病例，LT4的推薦起始劑量為每天1.8-2?g/Kg，輕微的病例為75-100?g/d（例如：TSH＜10mu/L）。治療結(jié)束的標(biāo)準(zhǔn)是母體的TSH濃度維持在0.5-2.5mu/L。由于對(duì)劑量的需求存在較大的個(gè)體差異，調(diào)整劑量需要建立在定期監(jiān)測(cè)甲狀腺功能的基礎(chǔ)上，建議每4周復(fù)查一次。每次調(diào)整后，血清TSH和TT4（某些學(xué)者認(rèn)為是FT4）應(yīng)連續(xù)監(jiān)測(cè)3-4周［29］。目前，對(duì)于亞臨床甲減是否需要治療尚未達(dá)成共識(shí)，最近的一項(xiàng)研究推薦對(duì)于此類患者可以給予LT4治療［30］。

4 妊娠期甲狀腺自身免疫異常

4.1 甲狀腺自身免疫異常與流產(chǎn) 大多數(shù)研究表明，甲狀腺抗體和流產(chǎn)率增加之間存在明顯的相關(guān)性。但抗體滴度高的孕婦與滴度低的相比，流產(chǎn)率并未增高，這提示流產(chǎn)率可能與抗體的滴度無關(guān)。另一項(xiàng)研究表明，無論孕婦的甲狀腺功能正常與否，TPOAb陽性都可能造成早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的升高。有少數(shù)的研究表明，妊娠早期給予甲狀腺素治療也許可以減少流產(chǎn)的發(fā)生，但這一治療是否真的有效，還需要進(jìn)一步的研究證實(shí)［31］。

4.2 產(chǎn)后甲狀腺炎（PPT） PPT是在分娩后免疫抑制機(jī)制解除的影響下，潛在的自身免疫性甲狀腺炎轉(zhuǎn)變?yōu)榕R床形式，通常在分娩或流產(chǎn)后1年內(nèi)發(fā)生。甲狀腺自身抗體與PPT的相關(guān)性已得到公認(rèn)。PPT在臨床上可表現(xiàn)為單純的甲亢、單純的甲減或初期是甲亢而后期是甲減。關(guān)于PPT的患病率，各種報(bào)道的差異較大，從1.1%-21.1%不等，在人群中的平均患病率約為8%。TPOAb陽性的婦女有40%-60%發(fā)生本病，而在PPT患者中，有70%為TPOAb陽性。所以，TPOAb是預(yù)測(cè)妊娠婦女發(fā)生PPT的重要指標(biāo)。

甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)只是暫時(shí)的，多發(fā)生在TPOAb陰性的婦女產(chǎn)后1-6個(gè)月間，可維持1-2個(gè)月。TPOAb陽性的婦女更易表現(xiàn)為甲減，是由于甲狀腺組織被破壞所致，可持續(xù)幾個(gè)月到1年，也有可能伴隨終生。一項(xiàng)早期的研究表明，患PPT的人中有30%將發(fā)展為永久性甲減。暫時(shí)性的甲減也有可能發(fā)展為永久性，已經(jīng)證實(shí)，在患PPT 5-10年的人群中有20%-60%的婦女可能發(fā)生上述轉(zhuǎn)變。多數(shù)PPT病例呈現(xiàn)自限性過程。一般認(rèn)為，甲亢期不需要服用抗甲狀腺藥物，而在甲減期，LT4的替代治療則尤為重要，并應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血清TSH的變化［32］。

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