胎盤(pán)屏障對(duì)污染物母嬰傳遞的阻隔*

陳 曉，汪啟兵，戴群瑩，吳 敏，張 迪，潘 波 綜述，董旭東△ 審校

(1.云南省第一人民醫(yī)院/昆明理工大學(xué)附屬醫(yī)院產(chǎn)科，昆明 650032； 2.昆明理工大學(xué)環(huán)境科學(xué)與工程學(xué)院，昆明 650500)

胎盤(pán)屏障對(duì)污染物母嬰傳遞的阻隔*

陳 曉1，汪啟兵1，戴群瑩1，吳 敏2，張 迪2，潘 波2綜述，董旭東1△審校

(1.云南省第一人民醫(yī)院/昆明理工大學(xué)附屬醫(yī)院產(chǎn)科，昆明 650032； 2.昆明理工大學(xué)環(huán)境科學(xué)與工程學(xué)院，昆明 650500)

金屬,重；胎盤(pán)屏障；污染物；多環(huán)芳烴；毒性作用

隨著環(huán)境污染的加重，各種環(huán)境污染物層出不窮。部分污染物可以通過(guò)呼吸、飲食、皮膚接觸等各種方式進(jìn)入人體內(nèi)，對(duì)人體造成不可逆的損傷。普通人群接觸環(huán)境污染物會(huì)對(duì)肝臟、腎臟、血液、骨骼、呼吸系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)等造成不同程度的危害。作為特殊人群的妊娠期婦女，暴露于環(huán)境污染物中，不僅對(duì)產(chǎn)婦造成危害，而且會(huì)對(duì)胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育構(gòu)成威脅。導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常、早產(chǎn)、胎兒畸形甚至流產(chǎn)。胎盤(pán)屏障是薄薄的生物膜，它由內(nèi)皮細(xì)胞、合體滋養(yǎng)層和基礎(chǔ)膜組成[1]。其中合體滋養(yǎng)層是一層連續(xù)的無(wú)細(xì)胞旁路的上皮細(xì)胞構(gòu)成的母胎物質(zhì)交換的主要障礙。由于目前的環(huán)境污染較為嚴(yán)重，胎盤(pán)的屏障作用就顯得尤為重要。通過(guò)胎盤(pán)的屏障作用阻隔相當(dāng)一部分物質(zhì)穿過(guò)胎盤(pán)到達(dá)胎兒，起到對(duì)胎兒的保護(hù)作用。

目前對(duì)于胎盤(pán)能夠屏蔽哪些物質(zhì)的研究較多，其屏蔽的機(jī)制卻知之甚少。由于胎兒的免疫系統(tǒng)發(fā)育尚不成熟且各器官處于快速發(fā)育時(shí)期，與成年人不同，其對(duì)化學(xué)毒素具有高度敏感性。所以研究胎盤(pán)屏障的機(jī)制對(duì)于妊娠期藥物研發(fā)和預(yù)防胎兒產(chǎn)前暴露于有害物質(zhì)以保護(hù)其正常的生長(zhǎng)發(fā)育具有重要意義。本文對(duì)污染物的毒性及胎盤(pán)屏障阻隔有害物質(zhì)的表現(xiàn)和機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 胎盤(pán)及其重要作用

胎盤(pán)作為妊娠期人體的重要器官，其兩側(cè)分別連接著母體和胎兒，承擔(dān)著物質(zhì)交換的重要功能。為胎兒運(yùn)輸生長(zhǎng)發(fā)育所必需的氧氣、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，同時(shí)將胎兒產(chǎn)生的代謝廢物運(yùn)回到母親體以排出體外。此外胎盤(pán)還有分泌及屏障的作用[2]。胎盤(pán)分泌的激素可分為兩大類(lèi)：蛋白質(zhì)激素和類(lèi)固醇激素，對(duì)維持妊娠具有重要作用。胎盤(pán)的結(jié)構(gòu)精密且復(fù)雜，將母親血液和胎兒血液分隔開(kāi)來(lái)，從母體運(yùn)輸?shù)教旱奈镔|(zhì)要通過(guò)胎盤(pán)屏障[3]。但胎盤(pán)的屏障作用是有限的，并非可以阻隔所有對(duì)胎兒有害的物質(zhì)[4]。物質(zhì)可以通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散、協(xié)助擴(kuò)散、主動(dòng)運(yùn)輸和胞飲作用等方式穿過(guò)胎盤(pán)屏障。

2 胎盤(pán)屏障的表現(xiàn)形式

通過(guò)不同途徑產(chǎn)生的環(huán)境污染物，會(huì)借助空氣、水、食物鏈等介質(zhì)發(fā)生遷移，最終污染物會(huì)普遍存在于空氣、水、土壤和生物體中。孕婦這樣一類(lèi)特殊的人群，暴露于污染物后，污染物也會(huì)在母親與胎兒之間發(fā)生“遷移”。由于人體系統(tǒng)的復(fù)雜性，環(huán)境污染物的多樣性，污染物母嬰傳遞的形式、胎盤(pán)屏障的表現(xiàn)形式也不盡相同。下面就個(gè)別具有代表性的物質(zhì)加以描述。

鎘是一種毒性較強(qiáng)的金屬元素。在工業(yè)中、人類(lèi)的食物中隨處可見(jiàn)，國(guó)內(nèi)的鎘大米事件引發(fā)了人們對(duì)鎘的關(guān)注。鎘攝入可以引起人類(lèi)一系列的疾病，其腎毒性和骨毒性已被確認(rèn)[5]。作為特殊人群妊娠期婦女鎘暴露對(duì)胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育十分不利，可能導(dǎo)致胎兒早產(chǎn)或者體質(zhì)量偏低。既往文獻(xiàn)報(bào)道表明，鎘暴露可以抑制鼠胎的生長(zhǎng)發(fā)育，降低SD大鼠胎盤(pán)質(zhì)量，并可透過(guò)大鼠胎盤(pán)屏障，在胎鼠的肝臟、腎臟、腦當(dāng)中均有分布，并在肝臟中蓄積[5]。但Sakamoto等[6]研究發(fā)現(xiàn)，人體胎盤(pán)組織中鎘水平是臍帶組織中鎘水平的59倍。這表明，與大鼠不同人類(lèi)胎盤(pán)屏障能有效阻隔鎘穿過(guò)胎盤(pán)到達(dá)胎兒體內(nèi)。

日常生活中常見(jiàn)的汞，有劇毒，易在人體內(nèi)積累。對(duì)人的腎臟、肝臟、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)都會(huì)產(chǎn)生不同程度的危害。汞存在的形式多樣，甲基汞、無(wú)機(jī)汞和汞蒸氣都可以通過(guò)不同的途徑進(jìn)入人體，其中尤以甲基汞的毒性最強(qiáng)。甲基汞易與血紅蛋白結(jié)合，進(jìn)入人體后隨著血液廣泛分布于全身。甲基汞會(huì)對(duì)胎兒神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育造成危害。汞蒸氣則可以與細(xì)胞膜上的巰基結(jié)合，改變細(xì)胞膜的通透性，導(dǎo)致胎盤(pán)合體滋養(yǎng)層功能被破壞。Sakamoto等[6]的研究表明，臍帶組織中無(wú)機(jī)汞的水平是胎盤(pán)組織中無(wú)機(jī)汞水平的2.4倍，甲基汞在臍帶組織中的水平是胎盤(pán)組織中水平的1.6倍。Gundacker等[7]的研究也證實(shí)，臍帶血中無(wú)機(jī)汞水平顯著高于母血當(dāng)中無(wú)機(jī)汞水平。

鉛的毒性強(qiáng)，工業(yè)應(yīng)用十分廣泛?？呻S人類(lèi)呼吸和飲食進(jìn)入人體。幾乎能夠?qū)θ梭w所有的器官甚至系統(tǒng)產(chǎn)生不良影響，過(guò)量攝入鉛可致死[8]。由于胎兒對(duì)有毒物質(zhì)十分敏感，即使低水平的鉛暴露也會(huì)對(duì)胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育造成負(fù)面影響。鉛能夠引起胎盤(pán)絨毛僵直、硬化，導(dǎo)致胎盤(pán)的通透性變差、營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)不足，使胎兒營(yíng)養(yǎng)不良[9]。胎盤(pán)中鉛水平與胎盤(pán)質(zhì)量、胎兒的出生體質(zhì)量及頭圍等都密切相關(guān)[10]。鉛的蓄積甚至?xí)?dǎo)致胎兒出生后智力低下或畸形[11]。

人體所需微量元素銅，缺乏或過(guò)量都會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生危害。銅不僅可以維護(hù)骨骼、血管和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等的健康還可以保護(hù)機(jī)體細(xì)胞免受超氧離子的毒害。參與人體內(nèi)多種酶的構(gòu)成，如細(xì)胞色素C氧化酶、銅-鋅超氧化物歧化酶[12]。缺乏可能會(huì)導(dǎo)致胎兒體內(nèi)核酸、蛋白質(zhì)代謝異常，對(duì)胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育十分不利。研究表明，細(xì)胞色素C氧化酶和超氧化物歧化酶的活性會(huì)影響新生兒的體質(zhì)量。且銅水平低與胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩密切相關(guān)[12]。

有機(jī)污染物多環(huán)芳烴是一類(lèi)具有揮發(fā)性的碳?xì)浠衔铮毡榇嬖谟诃h(huán)境和人類(lèi)的食物中。其來(lái)源十分廣泛，包括工業(yè)有機(jī)材料的不完全燃燒、工業(yè)廢水的高溫反應(yīng)、汽車(chē)尾氣、熏制和烤制的食物等。迄今發(fā)現(xiàn)的多環(huán)芳烴多達(dá)200多種，盡管其結(jié)構(gòu)性能相似，化學(xué)毒性卻大不相同[13]，其中一部分具有致癌性。人類(lèi)暴露于多環(huán)芳烴主要是通過(guò)吸入和食入。由于多環(huán)芳烴具有親脂性，在進(jìn)入人體內(nèi)之后隨血液迅速遍布全身，最終貯存于血液、胎盤(pán)和乳汁中[14-15]。Song等[16]發(fā)現(xiàn)，隨人體血液中多環(huán)芳烴的水平的升高，精子活力會(huì)降低。孕婦暴露于多環(huán)芳烴會(huì)導(dǎo)致早產(chǎn)、胎兒生長(zhǎng)受限、出生低體質(zhì)量和頭圍較小等多種不良妊娠結(jié)局。這是由于苯并α芘能夠介導(dǎo)表皮生長(zhǎng)因子受體缺失，使滋養(yǎng)層細(xì)胞增殖，改變胎盤(pán)內(nèi)分泌功能。此外多環(huán)芳烴在胎盤(pán)中的代謝物、環(huán)氧化物和DNA加合物會(huì)影響正常的妊娠過(guò)程。

強(qiáng)致癌物二惡英，又稱二氧雜芑，是一類(lèi)脂溶性有機(jī)污染物，毒性強(qiáng)。多來(lái)源于工業(yè)垃圾的焚燒，可在土壤、魚(yú)類(lèi)、乳制品中聚積。二惡英可以隨飲食、呼吸和皮膚接觸進(jìn)入人體內(nèi)，其高度親脂性與多環(huán)芳烴相似，可在母乳、胎盤(pán)中蓄積。二惡英中2,3,7,8-四氯代二苯-并-對(duì)二惡英(2,3,7,8-TCDD)的毒性最強(qiáng)，為一級(jí)致癌物。能夠擾亂內(nèi)分泌、抑制胎盤(pán)血管重塑、增加人類(lèi)和動(dòng)物自然流產(chǎn)的可能。二惡英還能夠引起胎盤(pán)缺氧，造成流產(chǎn)或胎兒宮內(nèi)死亡。

3 胎盤(pán)發(fā)揮其屏障作用的機(jī)制

由于不同的污染物穿過(guò)胎盤(pán)屏障的機(jī)制不同，胎盤(pán)對(duì)其發(fā)揮的屏障作用機(jī)制也不盡相同。胎盤(pán)屏障對(duì)鎘的屏障作用最強(qiáng)，原因在于兩方面。(1)人體內(nèi)的微量元素硒能夠與鎘形成硒-鎘復(fù)合物，將鎘滯留于胎盤(pán)當(dāng)中[17]。(2)金屬元素能夠誘導(dǎo)胎盤(pán)產(chǎn)生金屬硫蛋白[18]。金屬硫蛋白存在于人體內(nèi)的多數(shù)器官和組織當(dāng)中，主要起調(diào)節(jié)作用。金屬硫蛋白富含巰基能與鎘結(jié)合，從而將其滯留于胎盤(pán)當(dāng)中[17]。Osman等[10]通過(guò)對(duì)比母血、胎血和胎盤(pán)中鎘的水平證實(shí)鎘會(huì)在胎盤(pán)當(dāng)中蓄積。金屬硫蛋白也可以與鉛結(jié)合，然而與鎘不同，胎盤(pán)屏障并不能有效阻隔鉛在母胎之間的傳遞，鉛可以自由的通過(guò)胎盤(pán)。雖有研究證實(shí)，胎盤(pán)中金屬硫蛋白的表達(dá)水平與人體血鉛水平呈正相關(guān)[9]。卻有相當(dāng)?shù)难芯繑?shù)據(jù)表明，母血鉛與臍血鉛水平相近[19-20]。而胎盤(pán)中鉛的水平較低且分布不均。說(shuō)明金屬硫蛋白并不能有效阻止鉛通過(guò)胎盤(pán)，胎盤(pán)對(duì)鉛幾乎不起屏障作用[10]。鉛可能是通過(guò)被動(dòng)運(yùn)輸通過(guò)胎盤(pán)屏障，但其具體機(jī)制目前尚不明確。

金屬硫蛋白同樣可以與汞結(jié)合，與二價(jià)汞的親和力較強(qiáng)，可保護(hù)人體免受二價(jià)汞的毒害。然而與二價(jià)汞不同的甲基汞，由于脂溶性強(qiáng)并能夠與半胱氨酸結(jié)合，可通過(guò)中性氨基酸載體系統(tǒng)進(jìn)入胎兒體內(nèi)[21]。相比于母血中的血清蛋白甲基汞臍血中特異的血清蛋白(如甲胎蛋白)具有更高的親和力，導(dǎo)致進(jìn)入臍血的甲基汞不會(huì)再返回母血當(dāng)中[21-22]。汞蒸氣也可順利通過(guò)胎盤(pán)，并轉(zhuǎn)化為極性化合物同樣不能再回到母體體內(nèi)[23]。

相比與以上幾種物質(zhì)銅較為特殊，作為與人體健康息息相關(guān)的18種必需微量元素之一，過(guò)量的銅不會(huì)從母體運(yùn)輸至胎兒體內(nèi)。正常妊娠狀態(tài)下母體中的銅以銅藍(lán)蛋白的形式存在,而銅藍(lán)蛋白又是一種大分子物質(zhì),不能經(jīng)胎盤(pán)屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)[24]。Sakamoto等[6]的研究表明，母血銅與臍血銅水平并無(wú)顯著相關(guān)性。

與金屬污染物相比，胎盤(pán)對(duì)有機(jī)污染物的屏障作用很弱。多環(huán)芳烴可以自由的通過(guò)胎盤(pán)屏障[25]。如苯并α芘的相對(duì)分子質(zhì)量小于300，其通過(guò)胎盤(pán)屏障的方式為簡(jiǎn)單的被動(dòng)擴(kuò)散。同樣的二惡英的相對(duì)分子質(zhì)量小于400，推測(cè)其通過(guò)胎盤(pán)屏障的方式也是被動(dòng)擴(kuò)散，但仍需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

影響胎盤(pán)屏障作用的因素較多，以下兩個(gè)方面最為突出：(1)胎盤(pán)所處的時(shí)期。胎盤(pán)在不同時(shí)期對(duì)物質(zhì)的屏障作用不同。妊娠初期的胎盤(pán)為絨毛膜組織，無(wú)屏障作用。隨著胎兒的發(fā)育胎盤(pán)也逐漸成熟，母血胎血之間的物質(zhì)交換距離逐漸增大，至妊娠中期，胎盤(pán)的屏障作用達(dá)到最強(qiáng)，物質(zhì)不易透過(guò)胎盤(pán)屏障。妊娠末期胎盤(pán)、母血、胎血物質(zhì)交換距離漸漸縮小屏障作用減弱，有利于母胎間的物質(zhì)交換[26]。(2)物質(zhì)自身的性質(zhì)。物質(zhì)能否穿過(guò)胎盤(pán)屏障到達(dá)胎血與物質(zhì)的物理化學(xué)性質(zhì)和分子特性也密切相關(guān)[27]。相對(duì)分子質(zhì)量小于600的物質(zhì)能夠通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散的方式穿過(guò)胎盤(pán)屏障[28]。擴(kuò)散量與母血、胎血物質(zhì)的水平差有關(guān)，胎盤(pán)屏障幾乎不起作用。而相對(duì)分子質(zhì)量大于1 000的物質(zhì)通過(guò)胎盤(pán)屏障的方式多為主動(dòng)運(yùn)輸。這取決于合體滋養(yǎng)層表面是否存在載體蛋白。由于胎血的酸性高于母血，弱堿性物質(zhì)穿過(guò)胎盤(pán)屏障后易被胎血截留[27]。此外物質(zhì)能否通過(guò)胎盤(pán)屏障還與其蛋白結(jié)合率、離子化程度、脂溶性[29]及胎盤(pán)的面積和血流量等因素相關(guān)。目前，大部分研究只是集中于胎盤(pán)屏障的現(xiàn)象，對(duì)這個(gè)現(xiàn)象如何理解，過(guò)程及機(jī)制如何描述，還沒(méi)有很清晰的結(jié)論；迫切需要有系統(tǒng)設(shè)計(jì)的研究，對(duì)這個(gè)機(jī)制進(jìn)行明確的闡述。

隨著工業(yè)的發(fā)展，環(huán)境污染加重，越來(lái)越多的環(huán)境污染物逐漸進(jìn)入人們的視線。目前已經(jīng)進(jìn)行了大量的實(shí)驗(yàn)，但尚有大量污染物未進(jìn)行系統(tǒng)有效的調(diào)查、研究，如：二氧化硫、甲醛、多溴聯(lián)苯酚等。這些污染物能否穿過(guò)胎盤(pán)屏障，穿過(guò)胎盤(pán)屏障的機(jī)制是什么，會(huì)對(duì)胎兒造成怎樣的影響。這都需要進(jìn)一步研究。

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國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(41361086)；云南省應(yīng)用基礎(chǔ)重點(diǎn)項(xiàng)目(2014FA046)；云南省中青年學(xué)術(shù)與技術(shù)帶頭人后備人才資助項(xiàng)目(20089Y045)。

陳曉(1991-)，在讀碩士，主要從事環(huán)境醫(yī)學(xué)研究。

△通訊作者，E-mail:dxdmail@sohu.com。

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