益生菌治療重癥急性胰腺炎的研究進(jìn)展

李娟平，吳萬春

（皖南醫(yī)學(xué)院附屬弋磯山醫(yī)院消化內(nèi)科，安徽蕪湖 241000）

益生菌治療重癥急性胰腺炎的研究進(jìn)展

李娟平，吳萬春△

（皖南醫(yī)學(xué)院附屬弋磯山醫(yī)院消化內(nèi)科，安徽蕪湖 241000）

重癥急性胰腺炎；益生菌；治療；研究進(jìn)展

重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是一種病因復(fù)雜、治療困難的危急重癥，至今其治療效果仍不夠理想，隨著各種治療措施的不斷改善，危重癥監(jiān)護(hù)水平也在不斷提高，但重癥急性胰腺炎病死率仍達(dá)10%-30%［1］。其主要的死亡原因為感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS），進(jìn)而引發(fā)多器官功能衰竭（MODS），特別是胰腺壞死組織繼發(fā)感染［2］。細(xì)菌移位及腸屏障功能障礙被認(rèn)為與胰腺壞死、胰周感染密切相關(guān)［3-4］。長期以來，臨床上對SAP患者常規(guī)靜脈預(yù)防性應(yīng)用抗生素以抑制腸道細(xì)菌過度生長，控制腸道菌群失調(diào)，進(jìn)而防止SAP患者繼發(fā)感染并發(fā)癥的發(fā)生。但近年來臨床研究和Meta分析表明，預(yù)防性使用抗生素并不能降低感染的風(fēng)險，相反，長期使用抗生素容易引起耐藥菌和真菌感染。益生菌能有效醫(yī)治很多胃腸道疾病，在多項隨機對照臨床試驗及薈萃分析研究中得到驗證［5］，所以，世界衛(wèi)生組織提倡益生菌治療SAP。應(yīng)用益生菌糾正腸道微生態(tài)失衡，維持腸道屏障功能及減少內(nèi)源性感染取得了較好療效。但目前益生菌治療重癥急性胰腺炎還存在一定的爭議，本文就益生菌治療重癥急性胰腺炎研究進(jìn)展進(jìn)行簡要介紹。

1 益生菌治療重癥急性胰腺炎作用基礎(chǔ)

重癥急性胰腺炎由于其長期禁食，容易出現(xiàn)腸道菌群紊亂、腸道屏障功能損害及細(xì)菌易位。早期研究［6］顯示，重癥急性胰腺炎腸黏膜菌群中厭氧菌與需氧菌比值嚴(yán)重倒置，腸道菌群嚴(yán)重失衡，表現(xiàn)為空回腸雙歧桿菌和乳桿菌計數(shù)明顯下降，大腸桿菌數(shù)量計數(shù)顯著增加。細(xì)菌過度生長，腸道通透性增加，未滅活內(nèi)毒素激活先天免疫，在腸道細(xì)菌易位的病理狀態(tài)中可能扮演一個重要角色。隨后有研究［7］表明，局部病變引起的腸麻痹、腸屏障損傷，為使胰腺休息而較長時間的禁食，以及預(yù)防和控制胰腺壞死組織感染而長時間使用廣譜抗生素，均可致胃腸道菌群失調(diào)、細(xì)菌移位。近期研究提出，腸道細(xì)菌移位、內(nèi)毒素血癥及感染的“二次打擊”是導(dǎo)致SAP死亡的重要因素［8］。腸道菌群失調(diào)及腸道粘膜屏障破壞是造成SAP繼發(fā)感染及并發(fā)癥產(chǎn)生的最直接原因。

2 益生菌及其作用機制

益生菌被WHO定義為“應(yīng)用足夠的數(shù)量時可以給予宿主健康益處的活的微生物”［9］。大量的實驗證據(jù)支持益生菌對健康有益。目前，臨床上常用的益生菌包括雙歧桿菌、乳酸菌、鏈球菌、大腸桿菌、乳酸乳球菌和一些腸球菌，而非致病性的鮑氏酵母菌是唯一使用的酵母。這些益生菌廣泛應(yīng)用于腸易激綜合征、急性感染性腹瀉、炎癥性腸病、女性泌尿生殖系統(tǒng)感染等疾病中，對于重癥急性胰腺炎的應(yīng)用還比較少。益生菌能夠抑制腸道細(xì)菌的過度生長，修復(fù)腸道的保護(hù)屏障，刺激腸道產(chǎn)生抗炎因子，以發(fā)揮其治療作用［10］。其主要的作用機制為：（1）益生菌通過競爭或其代謝產(chǎn)物產(chǎn)生的生物活性物質(zhì)抑制或殺傷致病菌，從而調(diào)節(jié)腸道菌群平衡［11］。（2）益生菌通過促進(jìn)腸黏膜生長，刺激黏液素生成，從而抑制致病菌與腸上皮結(jié)合后穿過腸壁進(jìn)入外周臟器［12］。（3）益生菌可以通過促進(jìn)谷胱甘肽的生物合成，來改善腸黏膜屏障功能障礙和氧化應(yīng)激水平，應(yīng)用益生菌可以降低回腸黏膜通透性及細(xì)胞凋亡水平［13］。（4）益生菌能夠通過多種途徑影響免疫細(xì)胞功能，主要調(diào)控促炎與抗炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。

3 益生菌治療重癥急性胰腺炎

3.1 益生菌應(yīng)用于重癥急性胰腺炎動物模型 近年來，一些動物實驗已經(jīng)表明益生菌在治療重癥急性胰腺炎中有效［14-16］。2012年關(guān)于益生菌治療重癥急性胰腺炎動物模型的Meta分析表明，益生菌不但降低SAP大鼠的死亡率，還改善了胰腺組織學(xué)評分，并減少患者感染性并發(fā)癥的發(fā)生率［17］。秦環(huán)龍等［18］研究結(jié)果顯示，益生菌可增加SAP患者腸上皮跨膜結(jié)合蛋白表達(dá)，維持腸上皮緊密連接，糾正腸道菌群紊亂，減少細(xì)菌易位，調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡，從而達(dá)到保護(hù)腸黏膜屏障的效果。Minne等［19］發(fā)現(xiàn)，益生菌能減少十二指腸潛在致病菌的過度生長，從而減少腸道細(xì)菌向腸腔外移位，包括胰腺，表明聯(lián)合應(yīng)用多種益生菌可以減少SAP時腸道細(xì)菌移位，降低病死率。姜平［20］將SD大鼠120只隨機分為假手術(shù)組、急性壞死性胰腺炎模型組及大、小劑量益生菌治療組。益生菌制劑成分為乳桿菌、雙歧桿菌和嗜熱鏈球菌，予益生菌經(jīng)灌胃給藥，于造模前3d起開始給藥，每天給藥1次，連續(xù)給藥3d。分別于造模后6h、12h取血，檢測血清淀粉酶、TNF-α和IL-6，觀察各組動物48h死亡率。結(jié)果表明，雙歧桿菌、乳桿菌和嗜熱鏈球菌三聯(lián)活菌制劑能降低急性壞死性胰腺炎大鼠48h病死率，降低血清淀粉酶、TNF-α和 IL-6 水平。說明益生菌通過抑制炎癥因子的表達(dá)，對急性壞死性胰腺炎起到保護(hù)作用。

3.2 益生菌應(yīng)用于臨床 國內(nèi)多項研究報道益生菌應(yīng)用于重癥急性胰腺炎的有效性。李詠梅等［21］將25例SAP患者采用保守治療，隨機分為兩組，治療組在傳統(tǒng)治療基礎(chǔ)上給口服益生菌制劑金雙歧，觀察兩組患者腹痛緩解時間、血淀粉酶下降時間、并發(fā)癥發(fā)生率及平均住院時間。結(jié)果顯示，與對照組相比，治療組腹痛緩解時間（5.4±1.3d vs 6.9±1.5d，P＜0.01）、血淀粉酶恢復(fù)時間（5.0±1.7d vs 6.7±1.4d，P＜0.05）及并發(fā)癥發(fā)生率（57.8% vs 90.5%，P＜0.01）均顯著降低，平均住院時間（42±5.0d vs 49±6.8d，P＜0.01）明顯縮短。表明早期應(yīng)用益生菌輔助治療SAP可改善其病程及預(yù)后。吳先國等［22］將27例重癥急性胰腺炎肝損害患者采用保守治療，隨機分為兩組，治療組（14例）在傳統(tǒng)治療基礎(chǔ)上予口服復(fù)合乳酸菌制劑（聚克），觀察患者肝功能的變化情況，與對照組（13例）比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，治療組肝功能恢復(fù)時間及平均住院時間明顯縮短（P＜0.05）。表明早期應(yīng)用益生菌輔助治療SAP肝損害，補充腸道正常菌群，減少細(xì)菌易位，可減輕急性胰腺炎時的肝損害，改善其病程及預(yù)后，降低病死率。王衛(wèi)強等［23］將66例急性胰腺炎患者隨機分為觀察組和對照組，兩組患者均予以禁食禁飲、持續(xù)胃腸減壓、預(yù)防感染、抑酸、解痙鎮(zhèn)痛、抑制胰酶分泌和糾正水電解質(zhì)酸堿紊亂等常規(guī)治療。觀察組患者加用雙歧桿菌四聯(lián)活菌1.5 g進(jìn)行水化后自胃管灌注，夾管2h，3次/d，對照組除不使用雙歧桿菌四聯(lián)活菌片外，治療同觀察組。觀察兩組患者治療前后血清內(nèi)毒素和PCT水平的變化，并比較其臨床療效。結(jié)果，治療7d后，兩組患者血清內(nèi)毒素和 PCT水平均有不同程度的下降（P＜0.05或P＜0.01），且觀察組下降值比對照組更明顯（P＜0.05）；同時，觀察組臨床總有效率為93.94%，明顯高于對照組的75.76%（x2=4.24，P＜0.05）。表明雙歧桿菌四聯(lián)活菌片輔助治療急性胰腺炎具有較好療效，能明顯降低血清內(nèi)毒素和PCT水平，減輕腸源性內(nèi)毒素血癥，對腸黏膜屏障功能具有良好的保護(hù)作用。國外Olah等［24］進(jìn)行的一項隨機臨床試驗結(jié)果表明，重癥急性胰腺炎應(yīng)用益生菌可有效降低繼發(fā)并發(fā)癥的發(fā)生率，減少患者的住院時間，甚至可以減少需要外科手術(shù)的病例數(shù)。然而一項來自歐洲的多中心、大樣本的隨機雙盲對照臨床試驗在全世界引起了極大的轟動，這項來自Besselink等［25］的隨機對照試驗納入了296例重癥急性胰腺炎患者，隨機分成對照組（144例）及益生菌治療組（152例），在常規(guī)治療的同時，給予兩組規(guī)定劑量的多菌種益生菌或安慰劑，2次/d，共28d，觀察住院期間及出院后90d內(nèi)患者感染性并發(fā)癥等的發(fā)生情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，預(yù)防性應(yīng)用益生菌不但沒有降低SAP感染性并發(fā)癥的發(fā)生率，反而增加了患者死亡的危險性。盡管部分學(xué)者對此結(jié)論存在爭議，但對于益生菌在SAP中的療效仍值得探討。綻永華等［26］通過Cochrane Library、PubMed等多個數(shù)據(jù)庫對2012年以前關(guān)于益生菌治療SAP療效的隨機試驗進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示：益生菌并不能降低重癥急性胰腺炎患者的病死率、胰腺感染性壞死的發(fā)生率、外科手術(shù)干預(yù)的次數(shù)及住院時間。

4 益生菌治療的安全性

目前，益生菌治療重癥急性胰腺炎存在一定安全性。Kotzampassi等［27］認(rèn)為，應(yīng)用益生菌理論上的風(fēng)險包括：具有毒性和代謝效應(yīng)、轉(zhuǎn)導(dǎo)耐藥基因、從腸道移位、免疫效應(yīng)。然而，報道的并發(fā)癥很少見，常發(fā)生在危重病人、免疫功能低下的患者、早產(chǎn)新生兒及器官移植的受體。大多數(shù)研究表明，益生菌是安全的，且耐受性良好。

5 展望

針對動物實驗及臨床上應(yīng)用益生菌出現(xiàn)的結(jié)果，提示益生菌可能是把雙刃劍，在今后的研究中應(yīng)該進(jìn)一步完善實驗設(shè)計，加大樣本量，開展大規(guī)模、多中心、高質(zhì)量、雙盲隨機對照研究；要做到納入標(biāo)準(zhǔn)分清楚受試者的病因，如是膽源性、脂源性還是其它原因引起的急性胰腺炎發(fā)作；做到分層分析，減少選擇偏倚；探討使用益生菌的種類、時間、劑量及個體差異和人為因素等?？傊壳皣H上應(yīng)用益生菌治療急性胰腺炎的效果尚未達(dá)成共識，還存在爭議，需要更進(jìn)一步的探索研究。

［1］Servin-Torres E，Velázquez-García JA，Delgadillo-Teyer Q，et a1.Severe acute pancreatitis:surgical management in a third-level hospital［J］.Cir Cir，2009，77（6）:407-410.

［2］王思珍，李維勤.重癥急性胰腺炎腸源性細(xì)菌易位的研究進(jìn)展［J］.中國實用外科雜志，2013，33（6）：515-518.

［3］Zhou H，Gao J，Wu WJ，et a1.Octreotide ameliorates intestinal dysmotility by interstitial cells of Cajal protection in a rat acute necrotizing pancreatitis model［J］.Pancreas，2011，40（8）:1226-1233.

［4］Horst NL，Marques RG，Diestel CF，et a1.Effects of probiotic supplementation on markers of acute pancreatitis in rats［J］.Curr Ther Res Clin Exp，2009，70（2）:136-148.

［5］Freedman SB，Ali S，Oleszczuk M，et al.Treatment of acute gastroenteritis in children:an overview of systematic reviews of interventions commonly used in developed countries［J］.Evid Based Child Health，2013，8（4）:1123-1137.

［6］吳承堂，黎沾良，熊德鑫，等.急性壞死性胰腺炎時腸道微生態(tài)改變與細(xì)菌移位的實驗研究［J］.肝膽胰腺外科雜志，1999，2（4）：212.

［7］李軍成，吳浩榮，田斌.重癥急性胰腺炎外科治療有關(guān)的認(rèn)識進(jìn)展［J］.世界華人消化雜志，2001，9（2）：212.

［8］劉媛琪，熊玉霞.腸淋巴系統(tǒng)在急性胰腺炎中的研究進(jìn)展［J］.世界華人消化雜志，2013，21：3211-3216.

［9］Lin DC.Probiotics as functional foods［J］.Nutr Clin Pract， 003，18（6）:497-506.

［10］Sanders ME，Guamer F，Ouerrant R，et a1.An update on the use and investigation of probiotics in health and disease［J］.Gut，2013，62（5）:787-796.

［11］Rashid SK，Idris-Khodja N，Auger C，et al.Probiotics （VSL#3） prevent endothelial dysfunction in rats with portal hypertension:role of the

［12］ngiotensin system［J］.PLoS One，2014， 9（5）:e97458. Sánchez E，Nieto JC，Boullosa A，et al.VSL#3 probiotic treatment decreases bacterial translocation in rats with carbon tetrachlorideinduced cirrhosis［J］.Liver Int，2015，35（3）: 735-745.

［13］Qin RY，Zou SQ，Wu ZD，et al.Influence of splanchnic vascular in fusion on the content of endotoxins in plasma and the translocationof intestinal bacteria in rats with acute hemorrhage necrosis pancre-atitis［J］.World J Gastroenterol，2000，6（4）:577-580.

［14］Muftuoglu MA，Isikgor S，Tosun S，et a1.Effects of probiotics on the severity of experimental acute pancreatitis［J］.Eur J Clin Nutr，2006，60（4）:464-468.

［15］Lutgendorff F，Trulsson LM，Van Minnen LP，et a1.Probiotics enhance pancreatic glutathione biosynthesis and reduce oxidative stress in experimental acutepancreatitis［J］.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2008，295（5）：G1111-1121.

［16］Horst NL.Marques RG，Diestel CF，et a1.Effects of probiotic supplementation on markers of acute pancreatitis in rats［J］.Curr Ther Res Clin Exp，2009，70（2）:136-148.

［17］Hooijmans CR，de Vries RB，Rovers MM，et a1.The effects of probiotic supplementation on experimental acute pancreatitis:a systematic review and meta-analysis［J］.PLoS One，2012，7（11）: e48811.

［18］秦環(huán)龍，蘇振東，范小兵.益生菌對急性胰腺炎大鼠腸道微生態(tài)及緊密連接的影響［J］.中國臨床營養(yǎng)雜志，2006， 14（2）：82-86.

［19］Van Minnen LP，Timmerman HM，Lutgendorff F，et al.Modif ication of intestinal f lora with multispecies probiotics reduces bacterial translocation and improves clinical course in a rat model of acute pancreatitis［J］.Surgery，2007，141（4）:470-480.

［20］姜平.益生菌對急性壞死性胰腺炎大鼠的保護(hù)作用研究［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志，2012，14（12）：48-50.

［21］李詠梅.益生菌輔助治療重癥急性胰腺炎l4例［J］.世界華人消化雜志，2007，15（3）：302-304.

［22］吳先國，張全超.益生菌輔助治療重癥急性胰腺炎肝損害27例［J］.臨床醫(yī)學(xué)，2009，29（2）：51-52.

［23］王衛(wèi)強，陳涵清.雙歧桿菌四聯(lián)活菌片對急性胰腺炎患者血清內(nèi)毒素和降鈣素原水平的影響及療效觀察［J］.中國微生態(tài)學(xué)雜志，2014，26（6）：671-673.

［24］Oláh A，Belágyi T，Pótó L，et a1.Synbiotic control of inflammation and infection in severe acute pancreatitis:a prospective，randomized，double blind study［J］.Hepatogastroenterology， 2007，54（74）:590-594.

［25］Besselink MG，Van Santvoort HC，Buskens E，et al.Probiotic prophylaxis in predicted severe acute pancreatitis:a randomized，double-blind，placebo-controlled trial［J］.Lancet，2008， 371（9613）: 651-659.

［26］綻永華，王學(xué)紅，馬臻琦.益生菌治療重癥急性胰腺炎的薈萃分析［J］.現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2014，4l（5）：954-958.

［27］Kotzampassi K，Giamarellos-Bourboulis EJ.Probiotics for infectious diseases:more drugs，less dietary supplementation［J］.Int J Antimicrob Agents，2012，40（4）:288-296.

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