癲癇相關(guān)性抑郁的炎癥機制研究進展*

蔡 倫 綜述，秦明芳 審校

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科一區(qū) 530023；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院手術(shù)室 530023)

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癲癇相關(guān)性抑郁的炎癥機制研究進展*

蔡 倫1綜述，秦明芳2審校

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科一區(qū) 530023；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院手術(shù)室 530023)

癲癇；抑郁癥；炎癥；綜述

癲癇與抑郁是神經(jīng)精神科學(xué)中的兩大主要疾病，二者關(guān)系密切，癲癇相關(guān)性抑郁是目前的研究熱點。研究發(fā)現(xiàn)，成年和兒童的癲癇患者抑郁的發(fā)病率高于普通人群，研究使用《精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊》和《疾病分類的國際分級》對已經(jīng)出版的數(shù)據(jù)進行分析表明，癲癇患者的終生流行病學(xué)資料顯示精神疾病的發(fā)生率為44%～63%，而重度抑郁障礙的發(fā)生率為8%～48%，且均值為29%，中位數(shù)為32%[1]。最近的一項Meta分析也表明癲癇患者伴發(fā)抑郁的發(fā)生率較高，大量數(shù)據(jù)表明在2.2%～23.1%之間，一項對185 000戶居民患癲癇、糖尿病、哮喘人群中抑郁的發(fā)病率進行調(diào)查，在2 900例癲癇患者中，有29%的患者至少發(fā)生過1次重度抑郁，而健康調(diào)查者發(fā)生率為8.6%[2]。癲癇合并的精神障礙，尤其是抑郁癥，是影響患者生活質(zhì)量的重要因素。有抑郁癥病史的癲癇患者發(fā)生耐藥性或難治性癲癇的風(fēng)險較無抑郁癥病史者高 2.2 倍，前者手術(shù)治療失敗的概率也更高。癲癇患者的自殺率明顯高于普通人群。導(dǎo)致癲癇患者自殺風(fēng)險增加的危險因素可能為合并精神障礙(如抑郁癥、焦慮癥、兩種以上精神疾病)[3]。因此了解癲癇相關(guān)性抑郁的發(fā)病機制，對防治癲癇相關(guān)性抑郁具有重要意義。

1 癲癇的反復(fù)發(fā)作導(dǎo)致外周和中樞的炎癥

已經(jīng)在動物模型和臨床患者的外周血發(fā)現(xiàn)促炎細胞因子升高，包括發(fā)現(xiàn)慢性幼鼠癲癇模型海馬和內(nèi)側(cè)顳葉癲癇(temporal lobe epilepsy，TLE)兒童海馬的白細胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)表達上調(diào)[4]。LTE患者外周血白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)升高。局灶性癲癇患者血漿IL-1β、IL-6升高[5]。藥物抵抗性癲癇患者IL-1β、IL-2升高。促炎細胞因子的出現(xiàn)一方面導(dǎo)致血腦屏障的破壞，另一方面導(dǎo)致下述繼發(fā)性改變，導(dǎo)致了癲癇相關(guān)性抑郁的發(fā)生。癲癇反復(fù)發(fā)作導(dǎo)致外周和中樞的炎癥可能包括以下機制。

1.1 癲癇的反復(fù)發(fā)作是一種慢性應(yīng)激，導(dǎo)致外周和中樞細胞介導(dǎo)的免疫激活 研究表明在未接受治療或治療效果不佳的情況下，癲癇的反復(fù)發(fā)作是一種慢性應(yīng)激事件，這符合癲癇相關(guān)性抑郁的因素-應(yīng)激學(xué)說[6]。不可預(yù)知的癲癇發(fā)作事件可能讓患者因慢性應(yīng)激而出現(xiàn)外周和中樞細胞介導(dǎo)的免疫激活。其表現(xiàn)之一即外周和中樞促炎介質(zhì)的升高[7]。

1.2 癲癇發(fā)作本身是一個炎癥產(chǎn)生過程 超同步化神經(jīng)元放電導(dǎo)致的急性大腦海馬、杏仁核炎癥性的改變可能在點燃后6～72 h內(nèi)達到高峰，在靜止期內(nèi)可能會恢復(fù)到正常水平，但是研究證實慢性癲癇模型即使未出現(xiàn)發(fā)作，仍然顯示有神經(jīng)元放電[8]，頻繁的放電使得中樞的炎性反應(yīng)慢性化。

2 外周炎癥進入中樞及其引起的中樞炎癥級聯(lián)反應(yīng)

除了中樞本身的炎性反應(yīng)，癲癇反復(fù)發(fā)作后慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的外周炎癥介質(zhì)也會進入中樞，進一步加重了中樞的炎性反應(yīng)過程，最主要的成分之一是促炎細胞因子，它進入中樞會引起一系列的改變。外周炎癥進入中樞可能的機制包括：(1)導(dǎo)致血腦屏障的破壞，血腦屏障通透性增加，使外周的炎癥介質(zhì)容易引起中樞相一致的炎性反應(yīng)；(2)通過激活血腦屏障腦血管的內(nèi)皮細胞和在里面產(chǎn)生促炎介質(zhì)；(3)外周的炎癥介質(zhì)激活血腦屏障周圍的膠質(zhì)細胞，促進膠質(zhì)細胞釋放促炎介質(zhì)[9]。中樞的炎癥介質(zhì)通過中樞炎癥信號級聯(lián)，激活神經(jīng)元和非神經(jīng)元，出現(xiàn)與外周一致的炎性反應(yīng)[10]。

3 癲癇反復(fù)發(fā)作介導(dǎo)的炎癥導(dǎo)致抑郁發(fā)生的機制

從目前的研究發(fā)現(xiàn)來看，癲癇相關(guān)性炎癥導(dǎo)致抑郁的發(fā)生至少被證實有幾個方面的機制：下丘腦-垂體-腎上腺軸亢進，色氨酸代謝通路的改變，氧化/硝化應(yīng)激通路的激活，這些機制之間相互影響，導(dǎo)致癲癇相關(guān)性抑郁。

3.1 癲癇發(fā)作和癲癇相關(guān)性炎癥過程導(dǎo)致丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamo-pituitary-adrenocortical，HPA)軸失調(diào) 生理情況下，促皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin-releasing hormone，CRH)神經(jīng)元釋放CRH至垂體門脈系統(tǒng)使垂體釋放腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotrophic hormone，ACTH)，而ACTH與腎上腺皮質(zhì)受體結(jié)合促進皮質(zhì)醇(主要成分包括糖皮質(zhì)激素)的釋放。而糖皮質(zhì)激素通過負反饋耦聯(lián)機制對HPA軸活動有抑制作用。促炎細胞因子以及慢性應(yīng)激可通過神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)誘導(dǎo)HPA軸亢進，進而誘導(dǎo)了糖皮質(zhì)激素的持續(xù)分泌，后者持續(xù)高濃度分泌，使得海馬糖皮質(zhì)激素受體下調(diào)，對HPA軸的負反饋抑制作用喪失[11]。(1)HPA軸失調(diào)可能影響中縫-海馬通路五羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)能系統(tǒng)和去甲腎上腺素遞質(zhì)系統(tǒng)，有研究認為慢性應(yīng)激通過減少5-HT轉(zhuǎn)運體和降低5-HT1受體的敏感性而導(dǎo)致抑郁[12]，而去甲腎上腺素系統(tǒng)也是參與心境的重要神經(jīng)遞質(zhì)[13]；(2)高維持量的糖皮質(zhì)激素本身會影響海馬神經(jīng)元增殖和導(dǎo)致神經(jīng)元變性，而海馬是參與心境調(diào)節(jié)的重要部位，這些都會導(dǎo)致抑郁的發(fā)生。研究已經(jīng)證實慢性顳葉癲癇與抑郁共病的大鼠存在血漿皮質(zhì)醇水平升高和HPA軸的功能紊亂[14]。

3.2 癲癇相關(guān)性炎癥過程導(dǎo)致吲哚激活 2，3 雙加氧酶(indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO)和色氨酸 2，3 雙加氧酶(tryptophan 2，3 dioxygenase，TDO)導(dǎo)致色氨酸(tryptophan,TRY)代謝通路發(fā)生改變，進而導(dǎo)致抑郁。

IDO 和 TDO 是 TRY 代謝通路中的限速酶[15]。TDO 主要存在于肝臟中，循環(huán)中糖皮質(zhì)激素增加可以激活它[16]，IDO 廣泛存在于外周和中樞，促炎細胞因子可以激活它[15]。TRY 代謝有 2 條主要途徑，其中第一條是合成5-HT,第二條是合成犬尿素(kynurenine,KYN)，而犬尿素代謝產(chǎn)物有 3-羥基犬尿氨酸(3-hydroxykynurenine,3-HK)、3-羥基-2-氨基苯甲酸(3-hydroxyanthranilic acid,3-HAA)和 喹啉酸(quinolinic acid，QUIN)。正常情況這兩種代謝的產(chǎn)生均會受到限制，炎癥過程中外周高水平的循環(huán)糖皮質(zhì)激素(見前述)激活TDO，外周和中樞的促炎細胞因子激活I(lǐng)DO，導(dǎo)致TRY代謝偏向于第二條代謝途徑。這樣一方面使得5-HT生成減少，另一方面使得KYN的代謝產(chǎn)物3-HK、3-HAA和QUIN增加，KYN、3-HK、3-HAA和QUIN均具有神經(jīng)毒性，能導(dǎo)致神經(jīng)元變性[17]，而其中的QUIN尤其具有較強的神經(jīng)毒性，主要表現(xiàn)為一下幾個方面：(1)QUIN導(dǎo)致氧化應(yīng)激通路的激活，加重炎性反應(yīng)，促進抑郁相關(guān)的神經(jīng)元變性；(2)QUIN導(dǎo)致抑郁相關(guān)的神經(jīng)營養(yǎng)物質(zhì)(例如神經(jīng)營養(yǎng)因子)的減少[18]；(3)QUIN導(dǎo)致癲癇和抑郁發(fā)生相關(guān)的γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)的減少[19]；(4)QUIN為為谷氨酸鹽(glutamate，GLU)三大受體之一，QUIN的增多導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性毒性[19]。綜上所述，IDO和TDO激活，導(dǎo)致TRY代謝通路改變，5-HT減少和抑郁相關(guān)的神經(jīng)元變性，最終導(dǎo)致抑郁。

3.3 癲癇相關(guān)性炎癥過程導(dǎo)致氧化應(yīng)激和硝化應(yīng)激通路的激活 癲癇反復(fù)發(fā)作導(dǎo)致的炎癥和細胞介導(dǎo)的免疫激活同時，氧化應(yīng)激通路和硝化應(yīng)激通路也被激活，后者被激活后的主要表現(xiàn)有氧自由基(radical oxygen spieces，ROS)和氮自由基(radical nitrogen spieces，RNS)的增加[20]，這些有毒的產(chǎn)物(1)損害細胞的線粒體DNA、細胞膜脂肪酸和功能蛋白的結(jié)構(gòu)和功能，導(dǎo)致與抑郁發(fā)生相關(guān)的神經(jīng)元變性；(2)直接損害5-HT受體，影響5-HT轉(zhuǎn)運；(3)影響神經(jīng)元的生成和突觸的可塑性[21]；(4)導(dǎo)致循環(huán)中鋅減少和肝臟鋅代謝增加。而鋅是參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和基因表達的關(guān)鍵物質(zhì)。突觸上的鋅離子能夠調(diào)節(jié)5-HT1A受體，抑制在炎癥環(huán)境下和癲癇生成過程中具有興奮毒樣作用的物質(zhì)——GLU的受體活性；(5)導(dǎo)致5-HT抗體增加，增加了抑郁發(fā)生的可能性[22]。這些作用共同導(dǎo)致了抑郁的發(fā)生。

4 炎癥的惡性循環(huán)

實際上，炎癥通路的維持除了癲癇反復(fù)發(fā)作之外，體內(nèi)的炎癥通路已經(jīng)形成惡性循環(huán)。(1)應(yīng)激和直接的炎癥介導(dǎo)細胞免疫的激活，細胞免疫的激活導(dǎo)致氧化應(yīng)激和硝化應(yīng)激的激活，后二者被激活后，抗氧化應(yīng)激因子的作用底物被消耗，炎癥進一步維持和加??；(2)IDO和TDO激活后的有毒色氨酸代謝產(chǎn)物既損傷與抑郁直接相關(guān)的神經(jīng)元，也會加劇炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激、硝化應(yīng)激反應(yīng)；(3)HPA軸被激活后，通常情況下升高的糖皮質(zhì)激素應(yīng)發(fā)揮負反饋作用來抑制HPA軸的活化和炎性反應(yīng)，隨著機體對高糖皮質(zhì)激素的耐受，機體免疫系統(tǒng)發(fā)生改變，高糖皮質(zhì)激素的抗炎作用消失，炎癥維持一種惡性循環(huán)狀態(tài)[23]。這些提示醫(yī)務(wù)工作者阻斷其中一環(huán)將會使炎癥得到抑制而有利于防治癲癇相關(guān)性抑郁[22,24]。

5 阻斷炎癥性通路治療癲癇相關(guān)性抑郁

實驗研究證實使用促炎細胞因子抑制劑——米諾環(huán)素和IDO抑制劑1-甲基色氨酸均能夠抑制慢性顳葉癲癇大鼠發(fā)展為癲癇相關(guān)性抑郁[25]。而在臨床上，一些抗抑郁藥物通過抑制促炎細胞因子來抑制氧化應(yīng)激與硝化應(yīng)激反應(yīng)，起到抗抑郁作用。除此之外，一些心境穩(wěn)定劑，包括部分抗癲癇藥物(例如丙戊酸、拉莫三嗪)也同樣具有抗炎作用，并因此發(fā)揮抗抑郁作用。這些研究也反證了炎癥在癲癇相關(guān)性抑郁過程中的作用。迷走神經(jīng)刺激法(vagus nerve stimulation，VNS)被用于治療難治性癲癇和藥物抵抗性抑郁，有多種抗炎機制假說，有一些存在爭議，其中機制之一是通過刺激迷走神經(jīng)的傳入神經(jīng)，作用于HPA軸，促使腎上腺釋放皮質(zhì)激素，抑制炎性反應(yīng)，這一機制在長期應(yīng)激介導(dǎo)的免疫激活情況下是存在爭議的，因為機體對皮質(zhì)激素的耐受，也有可能是VNS打破了這種耐受；還有一種機制是膽堿能抗炎通路，通過迷走神經(jīng)傳出神經(jīng)元與腸神經(jīng)上的突觸相聯(lián)系，釋放乙酰膽堿(acetylcholine，ACh)至與突觸相連接的巨噬細胞，與巨噬細胞上受體結(jié)合，抑制腫瘤壞死因子的釋放；最后一條通路是脾交感神經(jīng)抗炎通路，迷走神經(jīng)刺激脾交感神經(jīng)，在其終末釋放去甲腎上腺素，去甲腎上腺素可能通過激活淋巴細胞釋放乙酰膽堿至巨噬細胞，抑制腫瘤壞死因子的釋放。VNS通過綜合機制發(fā)揮抗炎機制[26]。

6 結(jié) 語

綜上所述，炎癥在癲癇相關(guān)性抑郁中的具有重要作用，癲癇反復(fù)發(fā)作本身以及發(fā)作導(dǎo)致的應(yīng)激，導(dǎo)致中樞和外周的炎癥，在破壞血腦屏障的同時，外周的炎性反應(yīng)在中樞出現(xiàn)，炎癥導(dǎo)致HPA軸亢進；IDO激活后色氨酸代謝通路有毒代謝產(chǎn)物增加；氧化/硝化應(yīng)激通路激活后ROS和RNS增加，這些機制相互作用，維持炎癥的循環(huán)。阻斷這些機制中的一環(huán)，均有可能阻止癲癇相關(guān)性抑郁的發(fā)展。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2016.33.036

廣西自然科學(xué)基金資助項目(2015GXNSFBA139172)。 作者簡介：蔡倫(1982-)，博士，主治醫(yī)師，主要從事癲癇與抑郁疾病機制的研究。

R742.1

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1671-8348(2016)33-4716-03

2016-04-30

2016-06-18)