林奇綜合征臨床診治研究進(jìn)展*

李悠然 綜述，谷云飛 審校

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，南京210046；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院肛腸外科，南京 210029)

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·綜述·

林奇綜合征臨床診治研究進(jìn)展*

李悠然1綜述，谷云飛2△審校

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，南京210046；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院肛腸外科，南京 210029)

結(jié)直腸腫瘤；進(jìn)展;林奇綜合征；微衛(wèi)星不穩(wěn)定；綜述

結(jié)直腸癌是人類主要惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和病死率分別位于世界第3位和第4位[1]。每年有120萬(wàn)新確診病例，并且有超過60萬(wàn)名患者死于結(jié)直腸癌，其中約10%具有遺傳性。林奇綜合征(Lynch syndrome，LS)又稱遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer,HNPCC)，是一種常見的染色體顯性遺傳模式的遺傳性結(jié)直腸癌,具有發(fā)生結(jié)直腸癌年齡較早和較其他腫瘤的危險(xiǎn)較高的臨床特征。美國(guó)的流行病學(xué)研究顯示LS占總的結(jié)直腸癌發(fā)生率的2.8%,每35例確診結(jié)直腸癌患者中就有1例為L(zhǎng)S患者[2]。日本的LS占總的結(jié)直腸癌發(fā)生率的2.2%，略低于西方國(guó)家[3]。中國(guó)還沒有詳細(xì)的流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)，但我國(guó)人口基數(shù)較大，即使是較低的發(fā)生率，仍存在數(shù)量較龐大的患者，且這部分患者有可能并未被臨床醫(yī)師意識(shí)到。因此，本文結(jié)合近年來相關(guān)文獻(xiàn)，從病因和發(fā)病機(jī)制、分類、臨床診斷及評(píng)估、篩查、化學(xué)預(yù)防、治療及監(jiān)測(cè)6個(gè)方面進(jìn)行論述，希望為臨床上LS的診治提供參考。

1　病因和發(fā)病機(jī)制

目前認(rèn)為大部分的LS是由胚系錯(cuò)配修復(fù)(mismatch repair，MMR)基因突變所致[4]，其中公認(rèn)與LS發(fā)生密切的4個(gè)錯(cuò)配修復(fù)基因是MLH1、MSH2、MSH6及PMS2，其中MLH1、MSH2基因最易發(fā)生突變，占LS患者的90%。錯(cuò)配修復(fù)基因可以糾正在DNA復(fù)制過程中DNA序列的插入或丟失，將DNA復(fù)制的“保真性”提高100～1 000倍[5]。錯(cuò)配修復(fù)基因發(fā)生突變會(huì)導(dǎo)致DNA復(fù)制過程中滑動(dòng)鏈與互補(bǔ)堿基出現(xiàn)的錯(cuò)配無(wú)法得到糾正，進(jìn)而產(chǎn)生以DNA微衛(wèi)星重復(fù)序列長(zhǎng)度改變?yōu)樘卣鞯奈⑿l(wèi)星不穩(wěn)定(microsatellite instability，MSI)。在關(guān)鍵編碼區(qū)域的MSI影響相關(guān)基因的信號(hào)傳導(dǎo)、凋亡、DNA修復(fù)、轉(zhuǎn)錄調(diào)控、蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)修飾，最終導(dǎo)致腫瘤的產(chǎn)生。由于90%以上的LS表現(xiàn)MSI,故MSI被看作LS的基因標(biāo)志[6]。最近的研究表明由于上皮細(xì)胞黏附分子(epithelial cell adhesion molecule,EPCAM)基因3′端位于MSH2基因的上游，故其缺失會(huì)導(dǎo)致MSH2啟動(dòng)子甲基化，進(jìn)而使MSH2被沉默是導(dǎo)致LS發(fā)生的另一個(gè)重要病因[7]。EPCAM基因3′端缺失和MLH1或者M(jìn)SH2突變所致的LS患者發(fā)展成結(jié)直腸癌的概率相當(dāng)。

2　LS分類

根據(jù)有無(wú)腸外腫瘤，LS被分為L(zhǎng)ynchⅠ綜合征(又稱遺傳性部位特異性結(jié)直腸癌)和LynchⅡ綜合征(又稱癌癥家族綜合征)[8]。兩者的相同點(diǎn)是遺傳模式(染色體顯性)、結(jié)腸癌的好發(fā)部位(近端結(jié)腸)、發(fā)生結(jié)直腸癌的年齡(平均45歲)。區(qū)別在于LynchⅠ綜合征家系中結(jié)直腸癌是惟一的一種惡性腫瘤，而LynchⅡ綜合征家系中除了結(jié)直腸癌還可發(fā)生相關(guān)性腸外惡性腫瘤。

3　臨床診斷及評(píng)估

3.1臨床診斷常用標(biāo)準(zhǔn)1991年HNPCC國(guó)際合作組織(ICGHNPCC)制訂了第1個(gè)LS診斷標(biāo)準(zhǔn)，即阿姆斯特丹標(biāo)準(zhǔn)Ⅰ。但由于此標(biāo)準(zhǔn)只考慮了LynchⅠ綜合征家系的患者，導(dǎo)致LynchⅡ綜合征家系的漏診，故于1999年對(duì)其進(jìn)行了修正即阿姆斯特丹標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ，但阿姆斯特丹標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ仍然過于嚴(yán)格。在敏感性方面，符合阿姆斯特丹標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ的患者只有50%存在錯(cuò)配修復(fù)基因突變。在特異性方面，68%的LS患者會(huì)被漏診[9]。

實(shí)際上，LS的診斷關(guān)鍵在于檢測(cè)MMR基因是否突變，但對(duì)所有腫瘤患者檢測(cè)MMR基因不僅十分復(fù)雜，而且耗費(fèi)的時(shí)間較長(zhǎng)。MSI已被證實(shí)是LS的基因標(biāo)志，故2004年修訂的改良貝斯特標(biāo)準(zhǔn)通過評(píng)估MSI檢測(cè)或免疫組織化學(xué)(immunohistochemistry,IHC)，進(jìn)而篩查可疑的LS家系[10]。盡管在敏感性方面[11]，改良貝斯特標(biāo)準(zhǔn)優(yōu)于之前的阿姆斯特丹標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ；在篩查方面，改良貝斯特標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于疑似LS的相關(guān)腫瘤患者自身及其家系中存在的基因突變攜帶者的篩查的性價(jià)比得到最大化；但在特異性方面，仍然有28%的LS患者會(huì)被漏診[12]。

3.2臨床評(píng)估模型為了明確評(píng)估患者罹患LS的危險(xiǎn)概率，計(jì)算機(jī)臨床預(yù)測(cè)模型應(yīng)運(yùn)而生。其中最常用的3個(gè)計(jì)算機(jī)模型是MMRpredict模型、MMRpro模型、PREMM1，2，6模型。MMRpredict模型通過對(duì)患者的性別、確診結(jié)直腸癌的年齡、腫瘤部位、同時(shí)性還是異時(shí)性的結(jié)直腸癌、是否存在患有子宮內(nèi)膜癌的一級(jí)親屬來計(jì)算MMR基因的突變概率。MMRpro模型采用患者是否有結(jié)直腸癌和子宮內(nèi)膜癌的個(gè)人史和家族史、相關(guān)腫瘤確診年齡、MMR基因檢測(cè)結(jié)果(如果做過)計(jì)算MLH1、MSH2和MSH6基因的突變概率。PREMM1，2，6模型包含先證者(即那些在其他家族成員中首先被發(fā)現(xiàn)的患者)、性別、是否有結(jié)直腸癌和子宮內(nèi)膜癌或其他LS相關(guān)腫瘤的個(gè)人史和家族史。3種模型中MMRpredict模型的特異性最高，PREMM1，2，6模型的敏感性最高，在總體上優(yōu)于目前的3大臨床標(biāo)準(zhǔn)[13]。計(jì)算機(jī)評(píng)估模型在無(wú)法獲得腫瘤標(biāo)本進(jìn)行相關(guān)基因檢測(cè)的情況下，其臨床應(yīng)用價(jià)值極大。

4　篩查策略

4.1傳統(tǒng)篩查策略傳統(tǒng)篩查策略，又稱選擇性篩查策略，是對(duì)選擇性的人群進(jìn)行基因?qū)W檢查。其入選標(biāo)準(zhǔn)是符合以下條件中至少1項(xiàng)即需要接受LS的篩查[14]，具體如下：(1)符合三大臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)中任意一個(gè)(阿姆斯特丹標(biāo)準(zhǔn)Ⅰ或阿姆斯特丹標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ或改良貝斯特標(biāo)準(zhǔn))；(2)確診子宮內(nèi)膜癌年齡小于50歲；(3)一級(jí)親屬中有MMR或EPCAM基因突變；(4)計(jì)算機(jī)模型預(yù)測(cè)突變概率大于5%。符合標(biāo)準(zhǔn)的患者入選后，獲得腫瘤組織標(biāo)本的情況，對(duì)其腫瘤標(biāo)本進(jìn)行IHC或MSI檢測(cè)；對(duì)于無(wú)法獲得腫瘤標(biāo)本的情況，則對(duì)這個(gè)家系進(jìn)行MMR基因檢測(cè)。

4.2通用篩查策略通用篩查策略是指對(duì)所有剛確診結(jié)直腸癌和子宮內(nèi)膜癌的患者(無(wú)論是否有家族史)或者年齡小于等于70歲或大于70歲符合改良貝斯特標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)直腸癌患者，進(jìn)行LS的篩查(IHC或MSI檢測(cè))。2012年，一項(xiàng)國(guó)際性、多中心的研究表明通用篩查策略是現(xiàn)有的篩查策略中識(shí)別合并LS結(jié)直腸癌敏感性最高，其他的篩查策略均存在局限性，會(huì)導(dǎo)致不同程度的漏診[15]。使用改良貝斯特標(biāo)準(zhǔn)漏診率約12%，耶路撒冷建議漏診率約15%，而使用一種選擇性篩查策略(對(duì)小于70歲時(shí)診斷的結(jié)直腸癌先證者進(jìn)行腫瘤標(biāo)本的MMR檢測(cè)或符合至少一項(xiàng)改良貝斯特標(biāo)準(zhǔn))漏診率約5%。目前通用篩查策略不僅得到美國(guó)結(jié)直腸癌多學(xué)會(huì)工作組制訂的LS遺傳評(píng)估和管理指南(2014年版)[13]和美國(guó)遺傳性/家族性高危結(jié)直腸癌臨床實(shí)踐指南(2014年版)的推薦，而且逐漸被包括克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心在內(nèi)的美國(guó)頂尖綜合醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用于臨床[16]。

5　化學(xué)預(yù)防

在成人LS中開展的一項(xiàng)高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)(CAPP2)發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，每日服用600 mg阿司匹林組的風(fēng)險(xiǎn)比(HR)為0.65(95%CI：0.42～1.00，P=0.05),表明阿司匹林具有預(yù)防作用[17]。在不良事件評(píng)估方面，阿司匹林組與安慰劑組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但該臨床實(shí)驗(yàn)仍存在一些不足：未對(duì)腸外腫瘤進(jìn)行基因?qū)W檢測(cè)，以明確是否與MMR基因突變有關(guān)；干預(yù)組阿司匹林劑量(600 mg)明顯高于散發(fā)性結(jié)直腸癌中有效劑量(75 mg)，600 mg是否是LS患者的有效劑量。盡管已有研究表明阿司匹林可以降低LS得腫瘤的概率，但有限于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不夠充分[18]，故2015年美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)發(fā)布的LS的診斷和管理指南指出阿司匹林對(duì)LS的癌癥預(yù)防是有條件性推薦，低質(zhì)量證據(jù)。

6　治療及監(jiān)測(cè)

6.1結(jié)直腸癌LS患者一生中患結(jié)直腸癌的概率約50%～80%[19]，且多為同時(shí)性或異時(shí)性的結(jié)直腸癌。大部分的結(jié)直腸癌無(wú)法在腸鏡下得到完全切除，往往需要接受結(jié)腸切除術(shù)的干預(yù)。LS患者接受結(jié)腸部分切除術(shù)后，即使進(jìn)行嚴(yán)格的結(jié)腸癌監(jiān)測(cè)，其術(shù)后10年出現(xiàn)第二原發(fā)結(jié)直腸癌累積風(fēng)險(xiǎn)概率為16%，術(shù)后20年可達(dá)41%[20]。而采用全結(jié)腸切除術(shù)可以將術(shù)后10年出現(xiàn)第二原發(fā)結(jié)直腸癌累積風(fēng)險(xiǎn)概率降至0%～3.4%[21-22]，故目前基本采用切除范圍更廣的全結(jié)腸切除術(shù)(回腸和直腸吻合)。LS遺傳評(píng)估和管理指南同樣推薦全結(jié)腸切除術(shù)是無(wú)法腸鏡切除的LS結(jié)直腸癌患者的首選術(shù)式[13]。

盡管多數(shù)LS結(jié)直腸癌病變位于右半結(jié)腸，但仍然有一定的概率位于直腸。有回顧性研究資料顯示，接受直腸前切除術(shù)或腹會(huì)陰聯(lián)合直腸切除術(shù)后的LS患者出現(xiàn)第二原發(fā)結(jié)直腸癌累計(jì)危險(xiǎn)發(fā)生率較高，術(shù)后10年為19%(95%CI：0.09～0.31)，術(shù)后20年為47%(95%CI：0.31～0.68)，術(shù)后30年為69%(95%CI：0.45～0.89)。因此，對(duì)于此類患者可以考慮采用全結(jié)直腸切除回腸儲(chǔ)袋肛管吻合術(shù)(total proctocolectomy and ileal pouch anastomosis,IPAA)[21]。

薈萃分析顯示對(duì)LS患者進(jìn)行腸鏡隨訪，可以降低結(jié)直腸癌病死率(比值比0.06，95%CI： 0.00～0.93)[23]。盡管對(duì)于LS進(jìn)行監(jiān)測(cè)的最佳間隔時(shí)間尚不明確，但每隔1～2年進(jìn)行監(jiān)測(cè)被認(rèn)為是明智的選擇。LS遺傳評(píng)估和管理指南推薦對(duì)于LS患者及其一級(jí)親屬?gòu)?0～25歲或家系中確診結(jié)直腸癌的最小年齡(小于25歲)之前2～5年開始，每隔1～2年接受1次腸鏡監(jiān)測(cè)[13]。遺傳性/家族性高危結(jié)直腸癌臨床實(shí)踐指南認(rèn)為對(duì)于MLH1或MSH2基因突變的患者可以采用上述的監(jiān)測(cè)方法；對(duì)于MSH6突變的患者可以從30～35歲開始，每隔1～2年接受1次腸鏡監(jiān)測(cè)，40歲或50歲后每隔2～3年接受1次腸鏡檢查；對(duì)于PMS2突變的患者可以從35～40歲開始，每隔1～2年接受一次腸鏡監(jiān)測(cè)，40歲或50歲后每隔2～3年接受1次腸鏡檢查。

6.2腸外腫瘤由于女性患者的子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌終身累積風(fēng)險(xiǎn)概率分別為60%和20%[24]，故目前認(rèn)為對(duì)于已完成生育的女性患者，尤其是年齡40～45歲者，應(yīng)接受預(yù)防性子宮和雙側(cè)附件切除術(shù)[9]。LS遺傳評(píng)估和管理指南推薦從30～35歲開始，每年進(jìn)行子宮內(nèi)膜癌的監(jiān)測(cè)(盆腔檢查和子宮鏡活檢)和卵巢癌監(jiān)測(cè)(經(jīng)陰道B超)[13]。對(duì)于胃癌的監(jiān)測(cè)，目前認(rèn)為從30～35歲開始，每隔2～3年接受食管胃十二指腸鏡檢和胃竇部活檢[13]。對(duì)于泌尿系腫瘤的監(jiān)測(cè)，從30～35歲開始，每年接受1次尿檢。由于對(duì)小腸腫瘤、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌監(jiān)測(cè)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)缺乏，故不常規(guī)推薦上述腫瘤進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

7　結(jié)　　語(yǔ)

LS在我國(guó)的研究尚處于起步階段，在臨床上應(yīng)重視對(duì)其相關(guān)腫瘤早期篩查和相關(guān)家系的監(jiān)測(cè)，必要時(shí)積極手術(shù)干預(yù)。在基礎(chǔ)研究方面上，應(yīng)重視表觀遺傳學(xué)在其發(fā)病機(jī)制的重要作用。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2016.14.044

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81473565)；江蘇省“十二五”中醫(yī)藥重點(diǎn)學(xué)科基金資助項(xiàng)目(JS1301)；江蘇省中醫(yī)消化病臨床醫(yī)學(xué)研究中心(BL2014100)。作者簡(jiǎn)介：李悠然(1988-)，在讀博士，主要從事結(jié)直腸疾病研究?！?/p>

,E-mail：guyunfei127@126.com。

R735.3

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1671-8348(2016)14-1997-03

2015-11-08

2015-01-12)