羥氯喹預(yù)防類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制研究

王茂竹 綜述，李法琦 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院老年病科，重慶 400016)

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·綜述·

羥氯喹預(yù)防類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制研究

王茂竹 綜述，李法琦△審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院老年病科，重慶 400016)

關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕；動(dòng)脈粥樣硬化；羥氯；白細(xì)胞介素；腫瘤壞死因子α；綜述

已有充足證據(jù)顯示，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)患者冠心病(coronary artery disease,CAD)發(fā)病率較一般人群高且早，RA可能是CAD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]，心血管疾病是RA主要的死亡原因。絕大部分RA患者心血管損害表現(xiàn)為動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)，RA患者發(fā)生AS主要與炎癥因子、脂質(zhì)譜異常、氧化應(yīng)激、胰島素抵抗、血栓形成、內(nèi)皮功能紊亂、循環(huán)免疫復(fù)合物增多等因素有關(guān)。大量臨床研究已經(jīng)表明：早期應(yīng)用改善病情類抗風(fēng)濕藥物(disease-modifying anti-rheumatic drug,DMARD)不僅能夠延緩關(guān)節(jié)變形，且能延緩AS發(fā)生及減少心血管風(fēng)險(xiǎn)[2-3]。羥氯喹(hydroxychloroquine,HCQ)作為DMARD之一，對(duì)改善RA病情確切有效，同時(shí)對(duì)于延緩RA患者AS有一定的作用[4]?，F(xiàn)就HCQ對(duì)改善RA患者AS作用的機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

抗瘧藥物HCQ和氯喹(CQ)作為治療RA重要藥物長(zhǎng)期應(yīng)用于臨床，HCQ的抗炎、免疫抑制作用能抑制成纖維細(xì)胞的生長(zhǎng)及結(jié)締組織的沉積，有效地緩解疼痛、晨僵、延緩關(guān)節(jié)變形。2006年Van Halm等[2]臨床觀察中發(fā)現(xiàn)DMARD能夠減少RA心血管風(fēng)險(xiǎn)，其中包括HCQ；2012年我國(guó)多中心RA CAD危險(xiǎn)因素調(diào)研結(jié)果顯示RA合并CAD者的HCQ使用比例為5.9%，RA未合并CAD患者HCQ使用率22.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[4]。近年來(lái)對(duì)HCQ的抗AS相關(guān)機(jī)制發(fā)現(xiàn)較其他DMARD多。研究發(fā)現(xiàn)HCQ抗AS作用不僅與HCQ的抗炎作用有關(guān)，同時(shí)還通過(guò)改善糖脂代謝、抗血小板、改善內(nèi)皮功能起到抗AS作用。

1　HCQ的抗炎作用

慢性炎癥是RA患者AS基礎(chǔ)，炎癥可以加速AS，也可以使穩(wěn)定斑塊變成不穩(wěn)定斑塊，從而導(dǎo)致急性心腦血管事件發(fā)生，RA患者心血管病的病死率與血沉(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)水平有關(guān)，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細(xì)胞介素(IL)-6等炎性細(xì)胞因子也是心血管疾病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

研究表明，通過(guò)逆轉(zhuǎn)錄PCR(PT-PCR)檢測(cè)RA滑膜成纖維細(xì)胞(RASF)中Toll樣受體(Toll-like receptor ，TLR)，發(fā)現(xiàn)RASF能夠表達(dá)TLR2、TLR3、TLR4和TLR9，其中TLR3表達(dá)最強(qiáng)，TRL9表達(dá)較弱,用不同的TLR配體刺激RASF都促使炎癥因子(IL-6、IL-8、TNF-α)的產(chǎn)生,同時(shí)TLRs激活后能夠刺激RASF產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)[5]。且目前逐漸有較多研究顯示MMPs與血小板聚集及冠狀動(dòng)脈硬化有關(guān),MMP-9水平與外周動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性及頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)呈正相關(guān)[6-7]，故TLRs可能成為克服RA患者慢性持續(xù)炎癥的新靶點(diǎn)。

HCQ經(jīng)過(guò)肝臟CYP450代謝N-desethylhydroxychloroquine (N-dHCQ)， N-dHCQ為弱堿性物質(zhì)，能夠阻止細(xì)胞內(nèi)酸性蛋白酶反應(yīng)，酸性pH值是TLR激活的先決條件[8]。實(shí)驗(yàn)表明：將HCQ與TLR的配體核酸結(jié)合，IL-6、IL-8、TNF-α均能顯著下降，HCQ和核酸的相互作用能夠影響TLRs的結(jié)合位點(diǎn)的結(jié)構(gòu)及功能[9]。S100A4在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)RASF中表達(dá)[10]，Cerezo等[11]發(fā)現(xiàn)，在RA患者中，S100A4能刺激外周血單核細(xì)胞(peripheral blood mononuclear cells，PBMCs)上調(diào)IL-1、 IL-6 和 TNF-α水平， S100A4能夠誘導(dǎo)炎性反應(yīng)主要是通過(guò)TLR4通路,基于HCQ能夠有效影響TLRs的結(jié)構(gòu)及功能，故推測(cè)HCQ可能抑制RA患者PBMCS中TLR4通路。

2　HCQ降糖作用

RA患者較一般人群易出現(xiàn)胰島素抵抗(insulin resistance,IR)，且大量觀察證實(shí)RA患者易發(fā)生糖脂代謝紊亂，RA患者為2型糖尿病高發(fā)人群。越來(lái)越多證據(jù)顯示HCQ的使用可能減輕RA患者IR及2型糖尿病發(fā)病率。檢索Pubmed病例報(bào)道，共有4個(gè)病案報(bào)道了HCQ或CQ在糖尿病患者中降糖作用。最近報(bào)道顯示嚴(yán)重IR的1型糖尿病患者在使用抗瘧藥后能夠明顯降低胰島素使用量[12]，近年報(bào)道了2型糖尿病患者在使用HCQ后發(fā)生了嚴(yán)重低血糖的個(gè)案1例[13]。多項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明，HCQ能增加胰島素敏感性,降低RA患者糖尿病發(fā)生率及糖化血紅蛋白水平[14-15]。查閱文獻(xiàn)HCQ的降糖機(jī)制可能是3個(gè)方面作用：(1)抑制胰島素降解。國(guó)內(nèi)外均有研究表明，在IR大鼠模型中，HCQ能夠降低大鼠肝臟中胰島素降解酶(insulin-degrading enzyme,IDE)活性，同時(shí)IDE基因轉(zhuǎn)錄水平明顯下降，提示HCQ可能是通過(guò)抑制IDE基因的轉(zhuǎn)錄而改善IR[16]。(2)改善胰島β細(xì)胞功能，增加胰島素敏感性。研究發(fā)現(xiàn)，在非糖尿病患者中，服用HCQ后OGTT 靜脈血糖均有所降低，故推測(cè)HCQ能改善胰島β細(xì)胞功能及增加胰島素在組織中的敏感性[17]。(3)抑制肝臟糖異生[18]。HCQ抑制肝臟糖異生主要是通過(guò)抑制葡萄糖-6-磷酸酶及磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的活性實(shí)現(xiàn)。HCQ的降糖機(jī)制僅限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，是否HCQ在人體有上述同樣的機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。 且建議使用CQ或HCQ后隨訪糖化血紅蛋白及注意血糖檢測(cè)，及時(shí)調(diào)整用藥劑量，以免低血糖發(fā)生。

3　HCQ改善脂質(zhì)譜

研究表明，RA患者體內(nèi)低密度脂蛋白(LDL)抗氧化能力下降,導(dǎo)致體內(nèi)氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)水平升高,促進(jìn)了AS的發(fā)生、發(fā)展，RA患者天然、氧化脂蛋白a[Lp(a)]水平發(fā)生顯著變化,出現(xiàn)高水平的ox-Lp(a),進(jìn)而形成脂蛋白a-循環(huán)免疫復(fù)合物[Lp(a)-CIC],參與并加快了RA患者AS的發(fā)生、發(fā)展,高Lp(a)、ox-Lp(a)及IC是RA患者心血管疾病的高發(fā)生率和病死率的新危險(xiǎn)因素[19]。多項(xiàng)研究表明，HCQ能改善脂質(zhì)譜，明顯降低RA患者低密度脂蛋白(LDL-C)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白/高密度脂蛋白(LDL/HDL)及三酰甘油(TG)[20-21]。 目前尚缺乏HCQ改善脂質(zhì)譜的具體機(jī)制的研究。也沒有相關(guān)研究表明HCQ能夠降低Lp(a)、ox-Lp(a)、ox-LDL,但HCQ在減少炎癥介質(zhì)及循環(huán)免疫復(fù)合物(IC)的作用上明確，故推測(cè)炎癥介質(zhì)及IC的減少可能改善RA患者抗氧化能力下降，能夠降低LP(a)、ox-Lp(a)、ox-LP(a)-IC、ox-LDL、ox-LDL-CIC。

4　HCQ抗血小板聚集作用

血小板聚集在AS及隨后的心血管疾病(CVD)發(fā)生、發(fā)展中扮演著重要的角色。一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)表明，以健康志愿者作為研究對(duì)象，花生四烯酸(AA)作為興奮劑,HCQ單獨(dú)使用減輕血小板聚集，當(dāng)阿司匹林(ASA)與HCQ聯(lián)合使用時(shí)抗血小板聚集作用大于ASA單獨(dú)使用，這提示CHQ抗血小板功能可能通過(guò)AA途徑實(shí)現(xiàn)(減少血栓素A2的生成),同時(shí)，HCQ組和HCQ聯(lián)合ASA組都明顯降低ESR及纖維蛋白原[22]。故HCQ有一定的降低ESR及抗血小板作用。

5　HCQ保護(hù)血管內(nèi)皮功能.

血管內(nèi)皮功能障礙是AS的初期改變，內(nèi)皮組織在調(diào)整血小板活動(dòng)性、血管緊張性和血栓形成方面具有非常重要的作用，內(nèi)皮功能障礙是AS的始動(dòng)因素，高遷移率族蛋B1刺白激巨噬細(xì)胞釋放血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)。VCAM-1增加有助于外周血單個(gè)核細(xì)胞的黏附和聚集并向內(nèi)皮下遷移增加，加速AS的發(fā)生。研究表明細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶5(ERK5)激活有抑制血管內(nèi)皮炎癥、功能紊亂，以及抑制AS作用，激活ERK5通道可能是一個(gè)保護(hù)血管內(nèi)皮的新穎的方法[23]。Le 等[24]發(fā)現(xiàn)HCQ通過(guò)上調(diào)ERK5激酶活性和抑制依耐ERK5通道的VCAM-1表達(dá)而保護(hù)血管內(nèi)皮。由此表明HCQ預(yù)防內(nèi)皮細(xì)胞炎癥、功能障礙有一定的作用。

綜上所述，早期應(yīng)用HCQ能夠降低RA患者外周AS及CAD的發(fā)病率，主要是通過(guò)減少炎癥介質(zhì)、改善IR和血脂譜、抗血小板聚集、改善血管內(nèi)皮功能等作用實(shí)現(xiàn)。根據(jù)目前臨床觀察及實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)，在預(yù)防RA患者AS及CAD發(fā)生率方面正面作用最多是HCQ，其他常見的MDARDS可能具有協(xié)同作用。由于生物制劑價(jià)格相對(duì)昂貴，HCQ在價(jià)格上讓患者能夠接受，且與其他常規(guī)MDARDS相比，對(duì)骨髓抑制作用相對(duì)較小。HCQ有改善患者預(yù)后及預(yù)防RA引起的AS的重要作用，故在RA治療中HCQ占有重要地位。

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王茂竹(1989-)，在讀碩士，主要從事心血管疾病臨床工作?！?/p>

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10.3969/j.issn.1671-8348.2016.14.043

R593.22

A

1671-8348(2016)14-1995-03

2015-11-13

2016-02-26)