高遷移率族蛋白A2基因與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

傅孝媛，張獻(xiàn)全 綜述，周　琪 審校

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院腫瘤科,重慶 400038；2.重慶市涪陵中心醫(yī)院腫瘤科，重慶 408000)

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高遷移率族蛋白A2基因與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

傅孝媛1，張獻(xiàn)全1綜述，周琪2審校

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院腫瘤科,重慶 400038；2.重慶市涪陵中心醫(yī)院腫瘤科，重慶 408000)

腫瘤；基因；HMGA2

高遷移率族蛋白A2(high mobility group A2,HMGA2)基因已被公認(rèn)為是一種新的癌基因，是高遷移率族(high mobility group，HMG)蛋白超家族成員之一。大量的研究發(fā)現(xiàn)HMGA2與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后密切相關(guān)，甚至有望成為腫瘤基因治療的新靶點(diǎn)。HMGA2在惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用正成為癌癥研究的一個(gè)熱點(diǎn)問(wèn)題。

1　HMGA2的結(jié)構(gòu)

HMG蛋白由HMGA(HMGI/Y)、HMGB(HMGl/HMG2)和HMGN(HMGl4/HMGl7)3個(gè)超家族組成。HMGA蛋白家族分子較小，在非結(jié)合的溶解狀態(tài)下，無(wú)規(guī)則卷曲約占所有蛋白質(zhì)構(gòu)象的73%，僅有少量的二級(jí)結(jié)構(gòu)。其中，HMGA家族包括：HMGA1a、HMGAlb、HMGA1c和HMGA2[1]。HMGA2基因位于人類12號(hào)染色體的q15區(qū)，長(zhǎng)10 kb，由5個(gè)外顯子和4個(gè)內(nèi)含子組成。HMGA2基因編碼含1×109個(gè)氨基酸(AA)的完整蛋白產(chǎn)物，相對(duì)分子質(zhì)量12×103，表達(dá)定位于細(xì)胞核，屬于非組蛋白染色體蛋白。其AA組成以富含脯氨酸、堿性氨基酸和酸性氨基酸為特點(diǎn)，在體內(nèi)呈高度磷酸化狀態(tài)，含3個(gè)相互獨(dú)立而又結(jié)構(gòu)相似的AT溝和1個(gè)酸性的C末端。由于這3個(gè)DNA結(jié)合區(qū)域能夠特異性地結(jié)合至DNA序列中富含AT的小溝內(nèi)而形成半月形結(jié)構(gòu)，因而又被命名為AT-hooks。HMGA2可以通過(guò)AT-hooks與DNA結(jié)合，繼而改變?nèi)旧|(zhì)的結(jié)構(gòu)，使之發(fā)生彎曲、拉伸、卷曲、成環(huán)或解鏈，從而調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄。而酸性C末端可以和H1組蛋白結(jié)合，通過(guò)磷酸化和乙?；饔糜绊懞诵◇w的空間構(gòu)象，參與活性染色質(zhì)的形成[2]。

2　HMGA2的生物學(xué)功能及與腫瘤的相關(guān)性

HMGA是一種廣泛參與細(xì)胞各種生理活動(dòng)的蛋白質(zhì)，主要生理功能包括誘導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控、將逆轉(zhuǎn)錄病毒整合到染色體上、誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化及促進(jìn)癌細(xì)胞活化等[3-5]。并且HMGA2對(duì)維持干細(xì)胞分化潛能和自我更新能力也有重要的作用。HMGA2在胚胎形成早期表達(dá)增高，而在分化成熟的組織中幾乎不表達(dá)?；贖MGA2在胚胎期的高表達(dá)，有人研究了其與干細(xì)胞的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)在胚胎期干細(xì)胞中HMGA2高表達(dá)，而隨著年齡的增長(zhǎng)，其表達(dá)逐漸下降[6]。然而在慢性髓系白血病加速期和急變期(CML-AP/BP)患者HMGA2轉(zhuǎn)錄水平異常增高，并且發(fā)現(xiàn)HMGA2與let-7b關(guān)系密切，HMGA2表達(dá)受let-7b蛋白調(diào)節(jié)，兩者的表達(dá)呈顯著負(fù)相關(guān)[7-8]。另有研究表明，HMGA2與某些間葉組織來(lái)源的良性腫瘤發(fā)生有關(guān)，比如子宮肌瘤[9]、垂體瘤[10]、脂肪瘤[11]等。此外，近年越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)HMGA2蛋白在許多上皮組織源性惡性腫瘤中異常的高表達(dá)，這提示HMGA2可能參與了這些腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的某一重要環(huán)節(jié)。此前已有研究發(fā)現(xiàn)，HMGA2可以結(jié)合細(xì)胞周期蛋白基因的啟動(dòng)子進(jìn)而上調(diào)細(xì)胞周期蛋白的表達(dá)，加速細(xì)胞周期G2/M期的轉(zhuǎn)化，促使腫瘤發(fā)生[12]。其次，Morishita等[4]發(fā)現(xiàn)HMGA2可促進(jìn)上皮細(xì)胞間質(zhì)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)，激活轉(zhuǎn)錄生長(zhǎng)因子β(TGF-β)RⅡ，提高TGF-β信號(hào)通路，使得腫瘤細(xì)胞更容易侵襲和轉(zhuǎn)移。現(xiàn)已經(jīng)知道TGF-β與絲氨酸/蘇氨酸激酶受體結(jié)合后激活細(xì)胞內(nèi)的Smad信號(hào)通路，該通路可誘導(dǎo)EMT。HMGA2可通過(guò)調(diào)節(jié)該通路中的重要蛋白而促進(jìn)EMT的發(fā)生，使細(xì)胞間極性喪失而誘發(fā)EMT,表明HMGA2與腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。而HMGA2是否與該通路的其他蛋白共同協(xié)作參與調(diào)節(jié)下游基因，是否參與其他信號(hào)通路來(lái)調(diào)節(jié)EMT還需要進(jìn)一步研究。

3　HMGA2與腫瘤的診斷

HMGA2在成人正常組織中不表達(dá)或低表達(dá)，而在許多腫瘤組織中高表達(dá)。學(xué)者們進(jìn)行了大量研究，發(fā)現(xiàn)在甲狀腺癌[13]、卵巢癌[14]、前列腺癌[15]、膽囊腺癌[16]、食管鱗癌[17]、膀胱癌[18]和胃癌[19]等組織中HMGA2蛋白高表達(dá)，而在其相應(yīng)的正常癌旁組織或相應(yīng)的良性腫瘤中不表達(dá)或低表達(dá)，有顯著差異，因此認(rèn)為HMGA2作為分子標(biāo)志物可能有潛在的惡性腫瘤診斷價(jià)值。而目前針對(duì)HMGA2是否具有腫瘤早期診斷價(jià)值的研究很少。Meyer等[20]曾在相關(guān)研究中提出，正常癌旁肺組織中通過(guò)逆轉(zhuǎn)錄PCR(RT-PCR)方法也能檢測(cè)到HMGA2表達(dá)，這可能提示在肺癌發(fā)生的早期階段就有HMGA2表達(dá)。但通過(guò)腫瘤組織的相關(guān)檢測(cè)來(lái)達(dá)到早期診斷的目的，對(duì)于臨床應(yīng)用沒(méi)有意義。那么，在循環(huán)血液中HMGA2是否可用作惡性腫瘤的早期診斷呢？在2005年，F(xiàn)abjani等[21]將健康對(duì)照者與乳腺癌患者的外周血進(jìn)行比較檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)健康對(duì)照者的外周血中也有HMGA2的表達(dá)。其相關(guān)結(jié)果只能推測(cè)，外周血HMGA2檢測(cè)可作為惡性腫瘤預(yù)后的獨(dú)立指標(biāo)，但并不適用于惡性腫瘤的臨床早期診斷和評(píng)價(jià)療效的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。然而，最近Galdiero等[22]臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)早期卵巢上皮細(xì)胞癌患者的血漿中HMGA2高表達(dá),而在健康供血者的血漿中卻沒(méi)有,推測(cè)循環(huán)血HMGA2檢測(cè)可能成為早期診斷卵巢上皮細(xì)胞癌的有效方法。因此HMGA2是否具有早期診斷價(jià)值還有待進(jìn)一步研究。

4　HMGA2與腫瘤的治療

目前腫瘤分子靶向治療具有特異性抗腫瘤作用，并且毒性明顯減少，開(kāi)創(chuàng)了腫瘤治療的新領(lǐng)域。HMGA2是否能成為新的治療靶點(diǎn)，已經(jīng)有一些學(xué)者在進(jìn)行探索。Lee等[23]應(yīng)用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)胃癌組織中HMGA2、E-鈣黏附蛋白(E-cadherin)及N-鈣黏附蛋白(N-cadherin)的表達(dá)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在胃癌組織中HMGA2和E-cadherin的表達(dá)成負(fù)相關(guān)，和N-cadherin表達(dá)成正相關(guān)。而E-cadherin表達(dá)下調(diào)、N-cadherin表達(dá)上調(diào)是EMT的主要特點(diǎn)，因此認(rèn)為，HMGA2表達(dá)可能參與EMT過(guò)程，從而促進(jìn)胃癌的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移，而且還可能成為阻止胃癌進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的潛在靶點(diǎn)。Xia等[24]應(yīng)用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)144例鼻咽癌組織及癌旁組織中HMGA2、E-cadherin的表達(dá)情況，與Lee有類似的結(jié)論。雖然還需要更多的動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步研究證實(shí)，但這些結(jié)果已經(jīng)表明針對(duì)HMGA2靶點(diǎn)的治療HMGA2高表達(dá)的腫瘤可能獲益。

放療是目前治療腫瘤不可或缺的方法。有研究發(fā)現(xiàn)HMGA2可對(duì)放療產(chǎn)生一定影響，從而影響腫瘤的治療。Wang等[25]統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，放療顯著降低HMGA2陽(yáng)性結(jié)直腸癌患者的相對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.18，95%CI：0.04～0.64)，而在HMGA2陰性的結(jié)直腸癌患者卻沒(méi)有得到類似的結(jié)果。提示在結(jié)直腸癌中，HMGA2高表達(dá)的患者對(duì)放療更敏感。進(jìn)一步研究則發(fā)現(xiàn)HMGA2表達(dá)可延遲清除γ-H2AX，加快γ-射線進(jìn)入HCT-116和SW480細(xì)胞。然而，該試驗(yàn)無(wú)法驗(yàn)證HMGA2表達(dá)陰性的結(jié)直腸癌患者不適于放療。盡管如此，HMGA2可以幫助選擇治療策略和預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期治療效果?；熾m然特異性差、毒性強(qiáng)且易產(chǎn)生耐藥性，但它仍是腫瘤治療的重要方法。HMGA2對(duì)化療是否有影響，這方面的研究甚少，但也有學(xué)者在做著初步的探索。Summer等[26]研究發(fā)現(xiàn)HMGA2是末端連接修復(fù)機(jī)制的一部分，可以修復(fù)小的DNA損傷，并有一個(gè)無(wú)嘌呤/脫嘧啶裂解酶活性，可以降低化療效果。并且有研究發(fā)現(xiàn)HMGA2可以維持腫瘤干細(xì)胞的未分化狀態(tài)，而腫瘤干細(xì)胞對(duì)大多數(shù)細(xì)胞毒性化療藥物耐藥，從而推測(cè)HMGA2可能通過(guò)調(diào)節(jié)干細(xì)胞功能產(chǎn)生化療耐藥性[27]。Natarajan[5]等卻認(rèn)為HMGA2通過(guò)與ATR-CHK1信號(hào)相互作用而產(chǎn)生化療耐藥。那么，HMGA2表達(dá)對(duì)不同的化療藥物是否有不同的反應(yīng)，Dangi-Garimella等[28]就通過(guò)試驗(yàn)解釋了以富含膠原蛋白為特征的胰腺癌對(duì)吉西他濱抵抗的原因。發(fā)現(xiàn)3D膠原增加HMGA2的表達(dá)，從而降低吉西他濱的化療反應(yīng)。更深入的研究發(fā)現(xiàn)抑制細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK1/2)可降低HMGA2的表達(dá)，并且增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性。且HMGA2可以維持ERK1/2的磷酸化，降低HMGA2表達(dá)就可降低ERK1/2活性。說(shuō)明HMGA2 和ERK1/2之間的相互作用可影響胰腺癌膠原微環(huán)境導(dǎo)致吉西他濱的化療反應(yīng)變化。然而B(niǎo)oo等[29]研究發(fā)現(xiàn)HMGA2可以增強(qiáng)乳腺癌和涎腺上皮細(xì)胞對(duì)阿霉素的敏感性，提出HMGA2可作為選擇對(duì)阿霉素化療的指標(biāo)。最終，HNMGA2是否可以幫助選擇治療策略，或者是否可以通過(guò)HMGA2找到治療靶點(diǎn)來(lái)增加放化療敏感性還有待進(jìn)一步研究。

5　HMGA2與腫瘤預(yù)后

HMGA2是一種新的癌基因，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，以及在促進(jìn)癌癥的侵襲及轉(zhuǎn)移中都起著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)HMGA2與各種惡性腫瘤的不良預(yù)后有關(guān)系。Xia等[24]發(fā)現(xiàn)HMGA2與鼻咽癌的TNM分期有關(guān)系，分期越晚的腫瘤組織中HMGA2表達(dá)水平越高,預(yù)后越差,其結(jié)果表明HMGA2為鼻咽癌預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Liu等[30]研究了HMGA2在腦膠質(zhì)瘤中的表達(dá)和預(yù)后價(jià)值。他們采用免疫組織化學(xué)方法對(duì)人腦膠質(zhì)瘤組織標(biāo)本中HMGA2的表達(dá)進(jìn)行了檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(WHO Ⅳ級(jí))和間變性星形細(xì)胞瘤(WHO Ⅲ級(jí))中HMGA2蛋白的表達(dá)顯著高于彌漫性星形細(xì)胞瘤(WHO Ⅱ級(jí))。還發(fā)現(xiàn)HMGA2的表達(dá)與Ki-67和基質(zhì)金屬蛋白酶-2的表達(dá)顯著相關(guān)。并且，HMGA2高表達(dá)的患者無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間更短。結(jié)果表明，HMGA2的表達(dá)與腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖、侵襲，患者生存顯著相關(guān)，在其預(yù)后中起重要作用。Wang等[25]通過(guò)多元變量邏輯分析得出HMGA2表達(dá)與結(jié)直腸癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有顯著關(guān)系，并通過(guò)生存分析表明HMGA2高表達(dá)與結(jié)直腸癌的低生存率顯著相關(guān)。提示HMGA2表達(dá)可作為一個(gè)敏感、獨(dú)立的結(jié)直腸癌預(yù)后指標(biāo)。Califano等[31]用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)了117個(gè)卵巢癌患者HMGA2的表達(dá)情況，其表達(dá)率為39%，并與BMI顯著相關(guān)。該研究發(fā)現(xiàn)HMGA2高表達(dá)和BMI≥25 kg/m2與不良的無(wú)疾病生存和總生存有關(guān)，是卵巢癌獨(dú)立的預(yù)后因素。Kim等[32]也發(fā)現(xiàn)微小RNA-145(miR-145)低表達(dá)和HMGA2高表達(dá)與卵巢癌晚期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)，認(rèn)為miR-145低表達(dá)和HMGA2高表達(dá)是卵巢癌預(yù)后不良的潛在的生物標(biāo)記。在乳腺癌[33]、胃癌[19]、黑色素瘤[34]、胰腺癌[35]等組織中對(duì)HMGA2的研究均有類似的結(jié)果。而Kumar等[36]則通過(guò)基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)HMGA2可促進(jìn)肺腫瘤的生長(zhǎng)、局部浸潤(rùn)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，為以上臨床研究提供了一定的理論基礎(chǔ)。

6　小　　結(jié)

綜上所述，HMGA2參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展,與預(yù)后密切相關(guān),是預(yù)后判斷的重要參考指標(biāo)。通過(guò)對(duì)HMGA2的檢測(cè)對(duì)于判斷惡性腫瘤的病理分級(jí)、TNM分期、腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移傾向等具有重要的臨床實(shí)踐應(yīng)用價(jià)值。因此，對(duì)HMGA2的深入研究，將有助于對(duì)惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展機(jī)制的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，同時(shí)為惡性腫瘤的預(yù)后判斷提供有價(jià)值的分子生物學(xué)指標(biāo)，并為臨床制訂合理有效的綜合治療方案，提供可靠的理論依據(jù)。但尚有許多疑問(wèn)有待解決，HMGA2與腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移的關(guān)系還不明確；對(duì)于惡性腫瘤早期診斷是否有價(jià)值；對(duì)胚胎干細(xì)胞的作用機(jī)制是否同樣適用于腫瘤干細(xì)胞；對(duì)綜合治療的選擇策略的價(jià)值還未進(jìn)一步證實(shí)。

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傅孝媛(1984-)，主治醫(yī)師，碩士，主要從事腫瘤內(nèi)科治療方面研究。

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.14.042

R73-37

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1671-8348(2016)14-1992-04

2015-11-15

2016-02-26)