白細(xì)胞介素-27在呼吸系統(tǒng)疾病中的作用

尹碩淼，胡　珀，王靈甫，史鎖芳

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué),南京 210029;2.江蘇省中醫(yī)院,南京 210029)

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白細(xì)胞介素-27在呼吸系統(tǒng)疾病中的作用

尹碩淼1，胡珀1，王靈甫1，史鎖芳2*

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué),南京 210029;2.江蘇省中醫(yī)院,南京 210029)

摘要：白細(xì)胞介素-27( IL-27)是新近發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子，在眾多呼吸系統(tǒng)疾病如支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺結(jié)核、肺部腫瘤等中均有參與其中并能夠影響疾病的發(fā)展，同時(shí)也是呼吸系統(tǒng)疾病中治療潛在的目標(biāo)或方案。研究表明，IL-27水平在呼吸系統(tǒng)疾病中都有各種程度的改變，影響IL-27表達(dá)也是呼吸系統(tǒng)疾病的潛在治療目的。在未來的呼吸系統(tǒng)疾病中，基因治療、免疫治療可能成為治療過程中的重要環(huán)節(jié)，有較為廣闊的治療前景。

關(guān)鍵詞：白細(xì)胞介素-27；細(xì)胞因子；呼吸系統(tǒng)疾病

白細(xì)胞介素-27(IL-27)為新的IL-12家族的細(xì)胞因子，是PFLANZ S等[1]在2002年發(fā)現(xiàn)，由EB13和p28兩條肽鏈通過二硫鍵的連接方式構(gòu)成的異源二聚體。目前研究證實(shí)，IL-27能夠促進(jìn)Th1型細(xì)胞免疫應(yīng)答，抑制Th2型細(xì)胞應(yīng)答，并且對(duì)IL-17及誘導(dǎo)型T有抑制作用。IL-27 能夠?qū)細(xì)胞的發(fā)育起調(diào)節(jié)作用，啟動(dòng)早期激活的T細(xì)胞的STAT1通路，STAT1通路的激活可以進(jìn)一步誘導(dǎo)T-bet的產(chǎn)生及其活化，而T-bet能夠誘導(dǎo)早期的CD4+T細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化，促進(jìn)Th1細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ[2]，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞免疫；IL-27也可以直接抑制Th2型細(xì)胞應(yīng)答，所以，IL-27可能是一個(gè)治療Ⅰ型超敏反應(yīng)疾病的細(xì)胞因子[3]。目前IL-27是一個(gè)熱點(diǎn)細(xì)胞因子，生物學(xué)作用逐漸為大家所關(guān)注，其與呼吸、心血管、風(fēng)濕免疫、消化、血液、神經(jīng)等諸多系統(tǒng)聯(lián)系緊密。筆者就其在呼吸系統(tǒng)疾病作用的研究進(jìn)展介紹如下。

1IL-27和支氣管哮喘

目前公認(rèn)哮喘的發(fā)病與Th1/Th2失衡有很大的關(guān)系，Th2細(xì)胞功能的亢進(jìn)與Th1細(xì)胞功能的降低常見于哮喘患者。在正常人外周血中，IL-27能夠抑制CD4+T細(xì)胞向Th2分化，但哮喘患者卻對(duì)IL-27產(chǎn)生耐受,其原因可能在于分化環(huán)境或者基因?qū)е铝藢?duì)IL-27的繼發(fā)耐受，其耐受的實(shí)質(zhì)在于STAT1的磷酸化障礙，進(jìn)而導(dǎo)致Th1分化受抑制，最后平衡向Th2偏移[4]。眾多研究表明[5-7]，IL-27在將來可作為治療支氣管哮喘的一種方案。

關(guān)于IL-27和哮喘之間的相關(guān)性，國(guó)內(nèi)也做出了較多的研究。閻昱升等[8]通過收集成人哮喘患者急性發(fā)作期、緩解期及健康成人的靜脈血標(biāo)本，檢測(cè)IL-27表達(dá)的水平及哮喘患者急性發(fā)作期的肺功能FEV1、PEF，發(fā)現(xiàn)哮喘成人血清的IL-27水平能夠反應(yīng)哮喘氣道炎癥活動(dòng)情況及疾病嚴(yán)重程度。周月朋等[9]通過采集哮喘患兒各期及健康兒童的外周血，檢測(cè)血清中IL-27的表達(dá)水平及外周血中單個(gè)核細(xì)胞中IL-27的mRNA表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組中血清IL-27高于對(duì)照組，而控制后1周單個(gè)核細(xì)胞中的IL-27的水平明顯高于其他實(shí)驗(yàn)組，但仍低于對(duì)照組，認(rèn)為動(dòng)態(tài)檢測(cè)IL-27可作為小兒哮喘控制的指標(biāo)。趙云峰等[10]將24只雌性小鼠隨機(jī)分為生理鹽水組、哮喘組及IL-27組，通過OVA建立哮喘模型后，IL-27組予1 μg IL-27滴鼻后觀察小鼠的肺組織病理改變，BALF中嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，BALF中IL-4、IFN-γ濃度和肺組織T-bet mRNA的表達(dá)量，認(rèn)為IL-27可能通過增強(qiáng)T-bet mRNA的表達(dá)增強(qiáng)Th1反應(yīng)，減少BALF中嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，進(jìn)而減輕了哮喘小鼠肺組織炎癥反應(yīng)。

2IL-27和慢性阻塞性肺疾病

有研究者報(bào)道通過比較不同分期COPD患者及正常人血清中IL-27、s-ICAM-1的水平差異，探討IL-27、s-ICAM-1與FEV1%預(yù)計(jì)值之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)血清IL-27水平急性加重期>穩(wěn)定期>對(duì)照組(P<0.01)，血清IL-27水平與FEV1%預(yù)計(jì)值相關(guān)系數(shù)r=-0.65(P<0.05)，從而認(rèn)為IL-27在COPD患者中的高表達(dá)，是隨著肺功能的下降而升高，機(jī)理可能是其參與了COPD氣道炎癥反應(yīng)[11]。而句紅萍等[12]對(duì)COPD大鼠模型血清中的IL-27變化研究后認(rèn)為，在COPD形成初期，IL-27可能不起主要作用，而在COPD形成晚期起著相對(duì)重要的作用。MARIA T 等提取慢阻肺患者及正常人的血清，并從中分離出肺樹突狀細(xì)胞用以測(cè)定其刺激同種異體T細(xì)胞的能力，通過監(jiān)測(cè)肺CD1c+ DCs的抑制效果和由CD1c+DCs激活的T細(xì)胞上的混合白細(xì)胞反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)在由鼻病毒誘發(fā)的COPD急性加重期的患者體內(nèi)IL-27和IL-10均有所增加，由此認(rèn)為IL-27有可能作為COPD治療的一個(gè)靶點(diǎn)[13]。

3 IL-27和肺結(jié)核

機(jī)體通過Th1型細(xì)胞免疫對(duì)抗結(jié)核分枝桿菌,CD4+效應(yīng)型記憶性T細(xì)胞在急性炎癥期表達(dá)增高，可為機(jī)體提供免疫記憶保護(hù)[14]，而IL-27能夠誘導(dǎo)Th1型細(xì)胞免疫。有研究表明，IL-27在結(jié)核菌感染中發(fā)揮兩方面的作用，阻止抗結(jié)核菌這一保護(hù)性免疫反應(yīng)，限制慢性炎癥造成的最終病理損傷[15]。李敬萍等[14]采用ELISA法檢測(cè)結(jié)核性胸膜炎胸水中IL-27的水平發(fā)現(xiàn)結(jié)核性胸膜炎胸水中IL-27的水平顯著高于對(duì)照組,認(rèn)為IL-27可能參與了結(jié)核性胸膜炎的炎癥反應(yīng)，IL-27可能在結(jié)核性胸膜炎的抗結(jié)核感染免疫方面發(fā)揮重要作用，其原因可能是由于IL-27通過介導(dǎo)細(xì)胞免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)INF-γ產(chǎn)生，從而顯著增加Th1型免疫反應(yīng)。在結(jié)核患者外周血中，IL-27的含量也是增高的，這提示外周血中的IL-27含量情況可用于判斷肺結(jié)核的炎癥程度[16]。PEARL等[17]通過對(duì)結(jié)核桿菌感染小鼠模型的研究，試圖揭示IL-27對(duì)肺結(jié)核的作用，研究發(fā)現(xiàn)在肺結(jié)核患者體中IL-27的表達(dá)不利于機(jī)體對(duì)細(xì)菌的清除，這雖然不會(huì)影響到細(xì)胞分泌IFN-γ的能力，但能夠減少CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生大量IFN-γ。

4IL-27與肺纖維化

炎癥反應(yīng)貫穿間質(zhì)性肺疾病的始終，在發(fā)病過程中，肌成纖維蛋白的增生導(dǎo)致肺纖維化的形成。TGF-β是對(duì)纖維化的發(fā)生發(fā)展有正相關(guān)的因子，在肌成纖維細(xì)胞分化的過程中有重要作用[18]。IL-27能夠促進(jìn)IL-10的分泌,而IL-10能夠抑制TGF-β誘導(dǎo)肺成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化[19]，從而減輕或抑制肺纖維化的形成。李昌波[20]通過用IL-27干預(yù)博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化小鼠模型，發(fā)現(xiàn)IL-27與IL-27R在小鼠肺纖維組織中含量升高，認(rèn)為IL-27可能參與了肺纖維化的過程，且IL-27能夠減輕博來霉素誘導(dǎo)的小鼠肺泡炎癥，抑制肺纖維化的進(jìn)程，對(duì)肺纖維化有保護(hù)作用，同時(shí)能夠降低肺纖維化小鼠的病死率，提高生存率。

5其他

在流感中，LIU等[21]認(rèn)為，IL-27在流感病毒感染階段抑制炎癥反應(yīng)的過程中起到關(guān)鍵性作用，提出IL-27療法選擇合理時(shí)間點(diǎn)的重要性。在疫苗研究上，崔玉秀等[22]經(jīng)大鼠實(shí)驗(yàn)研究后認(rèn)為，IL-23及IL-27是呼吸道合胞病毒重組疫苗較為理想的免疫組合。MPP患兒急性期IL-27應(yīng)答不足，Th1/Th2應(yīng)答失衡，這在MPP所造成的病理損傷及肺外并發(fā)癥的過程中可能有重要意義[23]。在銅綠假單胞菌感染的大鼠模型中，IL-27在感染組與對(duì)照組中未見明顯變化，其作用尚需進(jìn)一步探討[24]。關(guān)于IL-27與腫瘤之間的關(guān)系，有文獻(xiàn)[25]證實(shí)IL-27聯(lián)合IL-2通過NK及CTL細(xì)胞的表達(dá)可形成強(qiáng)大的抗腫瘤活性,在體外可顯著提高人外周血單個(gè)核細(xì)胞來源的CIK細(xì)胞增殖能力及對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷功能，其機(jī)制可能與上調(diào)CIK細(xì)胞IFN-γ和TNF-α mRNA的表達(dá)水平相關(guān)[26]。已有文獻(xiàn)[27]報(bào)道IL-27可能參與了非小細(xì)胞肺癌的相關(guān)炎癥反應(yīng)，并且提出IL-27可能是非小細(xì)胞肺癌的潛在治療藥物。

6結(jié)語

大量研究表明，IL-27水平在呼吸系統(tǒng)疾病中都有各種程度的改變，影響IL-27表達(dá)也是呼吸系統(tǒng)疾病的潛在治療目的。在未來的呼吸系統(tǒng)疾病中，基因治療、免疫治療可能成為治療過程中的重要環(huán)節(jié)，前景廣闊，潛力巨大。

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Function of Interleukin-27 in respiratory system disease

YIN Shuomiao1,HU Po1,WANG Lingfu1,SHI Suofang2*

(1.Nanjing University of Chinese Medicine,Nanjing 210029,China；2.Jiangsu Province Hospital of TCM,Nanjing 210029,China)

Abstract：IL-27 is a newly discovered cytokine,in many respiratory diseases such as bronchial asthma,chronic obstructive pulmonary disease,tuberculosis,lung cancer and so on are involved in it and can affect the development of the disease,it is also the respiratory system disease treatment in the potential target or plan.Retrieval in recent years the domestic and foreign literature about IL-27,and then introduce the research progress of the fuction of Interleukin-27 in the respiratory system disease.

Keywords：IL-27;cytokines;respiratory system disease

(收稿日期:2015-06-18)

文章編號(hào)：2095-6258(2016)02-0383-03

中圖分類號(hào)：R341

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

*通信作者：史鎖芳，電子信箱-jsssf2006@126.com

作者簡(jiǎn)介：尹碩淼(1991-)，男，碩士研究生，主要從事中醫(yī)藥治療呼吸系統(tǒng)疾病研究。

基金項(xiàng)目：江蘇省中醫(yī)藥領(lǐng)軍人才項(xiàng)目(LJ200909)；江蘇省中醫(yī)藥管理局課題項(xiàng)目(K2011J04)；江蘇省中醫(yī)院院級(jí)課題項(xiàng)目(Y14086)。

DOI:10.13463/j.cnki.cczyy.2016.02.060