核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB研究

郭金昊，姜月華，楊傳華*，陳永志，孫楠楠

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué),濟(jì)南250011；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,濟(jì)南250011；

3.山東中醫(yī)藥大學(xué)2014級(jí)碩士研究生,濟(jì)南250011)

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核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB研究

郭金昊1，姜月華2，楊傳華2*，陳永志3，孫楠楠3

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué),濟(jì)南250011；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,濟(jì)南250011；

3.山東中醫(yī)藥大學(xué)2014級(jí)碩士研究生,濟(jì)南250011)

摘要：研究表明，作為能夠影響細(xì)胞生存、變異和增殖的重要核轉(zhuǎn)錄因子，NF-κB在近30年的探索中取得了豐碩成果。尤其是在癌癥、骨骼系統(tǒng)及呼吸系統(tǒng)的發(fā)病機(jī)制研究中取得很大進(jìn)展。NF-κB作為轉(zhuǎn)錄因子在各種生理過程中獲得多重生物學(xué)意義。中藥單方、復(fù)方等皆可調(diào)控NF-κB通路相關(guān)基因和蛋白，藥效良好，為今后治療提供了新的思路。

關(guān)鍵詞：核轉(zhuǎn)錄因子；NF-κB；癌癥；骨骼；呼吸

NF-κB作為能夠影響細(xì)胞生存、變異和增殖的重要核轉(zhuǎn)錄因子，目前已被證實(shí)可以調(diào)控B細(xì)胞中k輕鏈基因的表達(dá)，尤其在研究癌癥、骨骼系統(tǒng)及呼吸系統(tǒng)的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。深刻影響人們對(duì)于基因表達(dá)和生理學(xué)認(rèn)知,筆者通過對(duì)NF-κB在疾病發(fā)病過程中作用，探討NF-κB作為轉(zhuǎn)錄因子在各種生理過程中的生物學(xué)意義。

1NF-κB的成員及相關(guān)結(jié)構(gòu)

哺乳動(dòng)物NF-κB家族成員共有5個(gè)，分別是p50 (NF-κB1)和p52 (NF-κB2)，RelA/p65，RelB，c-Rel[1]。N-末端均包含1個(gè)由約300個(gè)氨基酸殘基組成的高度同源序列，稱為Rel同源結(jié)構(gòu)域(RHD)，該區(qū)域參與DNA結(jié)合及二聚體形成。靜息狀態(tài)下，NF-κB二聚體與其抑制蛋白IκB結(jié)合以無(wú)活性狀態(tài)貯存于細(xì)胞質(zhì)中。IκB激酶(即Ikk復(fù)合體)觸發(fā)誘導(dǎo)刺激，IκB蛋白即發(fā)生磷酸化、泛素化和降解作用。釋放NF-κB二聚體進(jìn)入細(xì)胞核，與特定DNA序列結(jié)合，從而促進(jìn)目標(biāo)基因的轉(zhuǎn)錄。

2NF-κB在疾病中的生物學(xué)意義

2.1癌癥發(fā)現(xiàn)NF-κB具有致癌潛力源于科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)p50同源于攜帶禽網(wǎng)狀內(nèi)皮組織增生癥病毒基因組的v-rel，是能高度轉(zhuǎn)換的致癌基因[2]。后KEATS[3]研究發(fā)現(xiàn)，一個(gè)新的上游途徑激活NF-κB可能是多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病關(guān)鍵。NF-κB在惡性淋巴瘤中也起到類似作用，這在慢性粒細(xì)胞性白血病[4]和急性T淋巴細(xì)胞性白血病[5]中都有體現(xiàn)。NF-κB在癌癥中發(fā)揮的作用至今仍有爭(zhēng)議。活化的NF-κB在很多癌癥研究中都被發(fā)現(xiàn)，這其中就包括淋巴瘤、白血病、乳腺癌、結(jié)腸癌、肝癌、胰腺癌、前列腺癌和卵巢癌?；罨腘F-κB還與腫瘤的復(fù)發(fā)、不良預(yù)后、攻擊性和藥物抵抗有關(guān)[6-7]。關(guān)于黑色素瘤的研究顯示，NF-κB家族p50和p65/RelA在發(fā)育異常的色素痣和黑色素瘤細(xì)胞的細(xì)胞核中進(jìn)行了過度表達(dá)[8]。研究發(fā)現(xiàn)，肝特異性所致IKKβ枯竭 (Ikkβ Δhep)的模型小鼠大大增加了其在接觸到致癌物二乙基甲硝胺(DEN)后發(fā)生肝細(xì)胞癌的機(jī)會(huì)[9]。另外，還有研究發(fā)現(xiàn)NF-κB轉(zhuǎn)錄因子或上游激活物發(fā)揮了腫瘤抑制作用。因此，NF-κB究竟是腫瘤抑制劑還是促進(jìn)劑，抑或是治療效果的潛在干擾因素都存在一定爭(zhēng)議性[10]。

2.2骨骼系統(tǒng) NF-κB參與骨骼系統(tǒng)發(fā)育是無(wú)意中發(fā)現(xiàn)的。基因敲除NF-κB1/p50和 NF-κB2/p52亞基的小鼠因?yàn)槿狈ν暾乒羌?xì)胞，出現(xiàn)了嚴(yán)重的骨硬化病[11]，證實(shí)在破骨細(xì)胞前體分化成破骨細(xì)胞過程中，NF-κB1和NF-κB2是至關(guān)重要的。IKK1基因敲除的小鼠表現(xiàn)出四肢、脊椎、胸椎和顱骨異常發(fā)育，以致骨骼畸形[12]。IKK2缺乏絡(luò)氨酸188/199表現(xiàn)為破骨細(xì)胞生成和骨質(zhì)溶解的顯性負(fù)抑制性[13]。NF-κB同時(shí)也被認(rèn)為是炎癥性骨質(zhì)溶解疾病，如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、假體的骨溶解、低級(jí)系統(tǒng)性炎癥、佩吉特氏病和其他細(xì)菌感染發(fā)病的根源[14]。作為自身反應(yīng)性免疫疾病，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的炎癥反應(yīng)需要TNF、IL-1β、IL-17、IL-6等炎性因子刺激。這些細(xì)胞因子是NF-κB信號(hào)強(qiáng)有力的催化劑，同時(shí)也能協(xié)同作用使溶骨作用加劇。因此，近年在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的炎癥治療中，相關(guān)TNF、IL-1、IL-6抑制劑的開發(fā)被擺在重要位置。迄今為止，無(wú)論是經(jīng)典還是非經(jīng)典途徑的NF-κB通路都參與了破骨細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育。其中經(jīng)典途徑涉及細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和早期炎癥反應(yīng)，而非經(jīng)典途徑側(cè)重后期和病理反應(yīng)。因此，最近的研究都將NF-κB定位為骨骼疾病的罪魁禍?zhǔn)祝嘤嗅槍?duì)性的治療方法也隨之產(chǎn)生。

2.3呼吸系統(tǒng)NF-κB能被包括促炎因子、氧化應(yīng)激、紫外線輻射在內(nèi)的促炎刺激物激活。而且NF-κB下游目標(biāo)基因包含多種對(duì)先后天免疫應(yīng)答產(chǎn)生重要作用的細(xì)胞趨化因子和黏附因子[15]。在呼吸系統(tǒng)中，由于高氧癥、氧化應(yīng)激、機(jī)械通氣所致肺損傷的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭卸汲霈F(xiàn)了NF-κB過度激活[16]。另外，對(duì)NF-κB家族成員進(jìn)行部分基因敲除顯示NF-κB也有抗炎的特性，如 p50缺失的小鼠對(duì)煙霧所致肺氣腫更加敏感[17]。通過觀察發(fā)現(xiàn),NF-κB究竟起到促炎還是抗炎作用，部分取決于其激活的時(shí)機(jī)和程度。角叉菜膠誘導(dǎo)的胸膜炎模型鼠，早期NF-κB在白細(xì)胞中激活而誘導(dǎo)了促炎基因的轉(zhuǎn)錄，晚期激活促進(jìn)了抗炎基因的表達(dá)。也就是說(shuō)，損傷前抑制NF-κB可改善炎癥，而損傷后抑制則會(huì)由于受損的白細(xì)胞凋亡而延長(zhǎng)炎性應(yīng)答[18]。NF-κB通路在肺內(nèi)其他細(xì)胞類型的生長(zhǎng)過程中也扮演重要角色。呼吸上皮缺失IKKβ會(huì)增加II型細(xì)胞凋亡，減少血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF的表達(dá)，使肺泡形成延緩[19]?；蚯贸齆F-κB亞基p50使小鼠在月齡達(dá)到4個(gè)月時(shí)發(fā)生自發(fā)性肺氣腫，這可能與母體金屬蛋白酶MMP-9和MMP-12異常激活有關(guān)[17]。這些研究表明NF-κB能夠促進(jìn)肺后期內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、血管新生及上皮細(xì)胞增殖和分化，并通過抑制蛋白酶激活保持肺細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)。

3NF-κB的中醫(yī)學(xué)研究

唐旭東等[20]發(fā)現(xiàn)，心肌缺血-再灌注時(shí)能刺激中性粒細(xì)胞內(nèi)NF-κB的活化，活化的NF-κB啟動(dòng)中性粒細(xì)胞ICAM -1 的表達(dá)而參與心肌缺血-再灌注損傷的發(fā)生過程；三七總皂甙能抑制中性粒細(xì)胞內(nèi)NF-κB的活化，減少細(xì)胞間黏附分子表達(dá)及中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)而起到心肌保護(hù)的作用。姜萍等[21]觀察中藥調(diào)心飲(桂枝、白芍、黃連、黃芩、梔子等)對(duì)家兔動(dòng)脈粥樣硬化冠脈微血管密度及心肌NF-κB表達(dá)的影響發(fā)現(xiàn)，調(diào)心飲對(duì)左室肥厚有逆轉(zhuǎn)趨勢(shì)，可升高微血管密度，抑制心肌組織中NF-κB的表達(dá)，說(shuō)明該方藥對(duì)冠脈微循環(huán)有一定的改善和調(diào)節(jié)作用。陳相[22]報(bào)道心脈通(丹參、南酸棗等)含藥血清可能通過抑制NF-kB的活化和TNF-α的表達(dá)而發(fā)揮其抗過氧化氫導(dǎo)致的心肌細(xì)胞氧化損傷的作用。黃琨[23]發(fā)現(xiàn)益氣活血中藥(人參、生黃芪、川芎、當(dāng)歸、三七)可抑制心肌NF-κB表達(dá)和降低血清TNF-α水平，防止免疫、炎癥造成的微循環(huán)損傷，防止心肌細(xì)胞損傷，增加心肌血供。此外，喬云英等[24]研究表明針刺可通過抑制活化的NF-κB在下丘腦的表達(dá)，調(diào)節(jié)NF-κB活性。針刺鎮(zhèn)痛抗炎可通過NF-κB這一環(huán)節(jié)起到關(guān)鍵作用。

4結(jié)語(yǔ)

NF-κB作為轉(zhuǎn)錄因子在各種生理過程中發(fā)揮多重生物學(xué)意義，或抑制或促進(jìn)疾病發(fā)展，中醫(yī)學(xué)對(duì)NF-κB的研究也日趨深入，立足古代先哲理論，發(fā)揮中藥多靶點(diǎn)作用的優(yōu)勢(shì)，將會(huì)讓NF-κB發(fā)揮更大作用。

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Nuclear transcription factor nf-kappa B of the latest research progress

GUO Jinhao1,JIANG Yuehua2,YANG Chuanhua2*,CHEN Yongzhi3,SUN Nannan3

(1.Shandong University of Chinese Medicine,Jinan 250011,China;2.Shandong University hospital of traditional Chinese medicine,Jinan 250011,China;3.The class of 2014 graduate student of Shandong University of TCM,Jinan 250011,China)

Abstract：As an important nuclear transcription factor that can affect the survival,variation and proliferation of cells，NF- kappa B has achieved fruitful results in recent thirty years.Great progress has been made in the research of the pathogenesis of cancer,skeletal system and respiratory system.Chinese medicine has been reported that both unilateral and compound can regulate the NF-κB pathway related genes and proteins,the effect is good,to provide new ideas for the future treatment.

Keywords：nuclear transcription factor;NF-κB;cancer;skeleton;respiratory

(收稿日期:2015-05-31)

文章編號(hào)：2095-6258(2016)02-0380-03

中圖分類號(hào)：R346

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

*通信作者：楊傳華，教授，博士研究生導(dǎo)師，電子信箱-840252363@qq.com

作者簡(jiǎn)介：郭金昊(1987-)，女，博士研究生，主要從事心系疾病研究。

基金項(xiàng)目：山東省科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(No.2014GSF119011)；泰山學(xué)者崗位建設(shè)資金資助(2012-55)。

DOI:10.13463/j.cnki.cczyy.2016.02.059

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