干擾素治療甲狀腺激素抵抗綜合征合并慢性丙型肝炎1例

康姚潔，王 冶，王 煊，張婷婷，晁 華

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干擾素治療甲狀腺激素抵抗綜合征合并慢性丙型肝炎1例

康姚潔，王 冶，王 煊，張婷婷，晁 華

[關(guān)鍵詞]干擾素類；甲狀腺激素抵抗綜合征；丙型肝炎，慢性

[作者單位] 100039 北京，解放軍第三〇二醫(yī)院內(nèi)分泌科（康姚潔、王煊、張婷婷），門診部（王冶、晁華）

甲狀腺激素抵抗綜合征（thyroid hormone resistance syndrome, THSR）為一種罕見的常染色體遺傳性病，甲狀腺腫大、臨床表現(xiàn)與實驗室檢查結(jié)果之間不相稱、血清甲狀腺素（thyroid hormones, TH）水平明顯升高而促甲狀腺素（thyroid stimulating hormone, TSH）正常或略增高但無甲狀腺功能亢進癥（甲亢）相關(guān)癥狀和體征3點表現(xiàn)為此類患者共同的臨床特點。目前全世界文獻共報道1000余例，臨床上常因少見而漏診誤診。慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C, CHC）的經(jīng)典治療方案是干擾素（interferon, IFN）α聯(lián)合利巴韋林（RBV），在治療前及治療過程中常因甲狀腺疾病而使得一些患者貽誤甚至失去治療時機。本文報道1例THSR合并CHC的患者從診斷到治療的全過程。

1　病例報告

患者，男，47歲，2012年6月因腹瀉于外院擬行腸鏡檢查，血常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)抗HCV陽性，為進一步診治，于2012年7月4日來我院肝病門診就診。檢查HCV RNA 6.705×106IU/ml，分型1b型，確診CHC，擬行IFNα+RBV治療，但甲狀腺功能（甲功）檢查提示：TSH 1.77 mIU/L （參考范圍：0.465～4.680 mIU/L），血游離三碘甲狀腺原氨酸9.27 pmol/L （參考范圍：4.26～8.10 pmol/L），血游離甲狀腺素34.5 pmol/L （參考范圍：10.0～28.2 pmol/L），血三碘甲狀腺原氨酸3.3 nmol/L（參考范圍：1.49～2.60 nmol/L），TH 217.0 nmol/L（參考范圍：71.2～141.0 nmol/L），遂于內(nèi)分泌門診就診評估甲功。發(fā)病以來偶有心悸，無胸悶氣短，無甲亢的高代謝癥狀。既往于1989年因外傷脾臟破裂行脾部分切除同時輸血支持。查體：體溫36.6 ℃，脈搏72次/min，呼吸18次/min，血壓98/52 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；身高172 cm，體質(zhì)量57 kg，體質(zhì)量指數(shù) 19.3 kg/m2，發(fā)育正常，營養(yǎng)中等，體型消瘦，神清語利，皮膚無多汗，鞏膜無黃染，面部無浮腫，眉毛無脫落，雙眼突眼（-），甲狀腺相關(guān)眼征（-）；聽力正常，雙側(cè)甲狀腺Ⅰ度腫大，未聞及血管雜音，心肺無異常，腹部可見手術(shù)疤痕，雙手細(xì)顫（-），脛前無黏液性水腫，余無特殊?？紤]患者雖血TH升高，但TSH正常，且甲狀腺毒癥癥狀及體征均不典型，為防止實驗室誤差，復(fù)查甲功，同時完善甲狀腺相關(guān)抗體及甲狀腺超聲檢查。2012年7月6日甲功結(jié)果與前日基本相同。甲狀腺相關(guān)抗體：TSH受體抗體（TRAb）0.543 IU/ml（參考范圍：0～1.75 IU/ml），甲狀腺過氧化物酶抗體5 IU /ml（參考范圍：0～34 IU /ml），甲狀腺球蛋白抗體10 IU/ml（參考范圍：0～115 IU/ ml）；甲狀腺超聲：甲狀腺大小形態(tài)如常，血流豐富。初步診斷甲亢，亞急性甲狀腺炎可能。暫緩IFN治療，予普萘洛爾10 mg，3次/d，口服對癥治療，未給予抗甲狀腺藥物。治療2個月自覺心悸癥狀較前好轉(zhuǎn)，2012年10月11日復(fù)查甲功基本同前，血沉1 mm/1h，繼續(xù)給予普萘洛爾同前治療。1個月后再次復(fù)查甲功基本同前，隨即進一步行垂體MRI平掃加增強，結(jié)果回報：垂體左翼可疑小圓形強化減低區(qū)，排除垂體TSH瘤。至此，患者經(jīng)4個月普萘洛爾治療病情無緩解無加重，因此考慮之前診斷存疑，依據(jù)多次實驗室檢查TH水平較高但甲亢癥狀并不典型這一特點，遂進一步考慮診斷：①THSR；②TSH不適當(dāng)分泌綜合征。因我院無法作進一步的基因檢測，建議患者于北京協(xié)和醫(yī)院就診?；颊哂?012年11月28日入住北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科，繼續(xù)給予普萘洛爾10 mg，3次/d，口服對癥治療。進一步檢查：奧曲肽顯像未見明顯異常；生長抑素抑制試驗不理想。根據(jù)患者臨床表現(xiàn)與實驗室檢查結(jié)果之間不相對稱，仍考慮THSR，送檢血標(biāo)本院外檢查甲狀腺激素受體β亞單位（T3Rβ）基因情況，基因檢測回報T3Rβ2基因突變，至此確診TSHR。

患者于2012年12月11日來我院門診復(fù)診，評估甲功是否可行IFNα抗病毒治療。復(fù)查甲功與前無顯著變化，肝功能正常?？紤]TSHR合并CHC罕見，既往無類似病例行IFNα治療，啟動治療有可能致甲狀腺功能嚴(yán)重紊亂，因此建議暫緩IFNα治療，給予普萘洛爾配合多種維生素治療，門診隨訪，適時啟動IFNα治療?；颊呓?jīng)此方案治療1年多，無特殊不適，考慮患者現(xiàn)無甲亢或甲減相關(guān)癥狀，而CHC如不進行抗病毒治療則病情進展較快，因此于2014年3月22日開始IFNα聯(lián)合RBV抗病毒治療：聚乙二醇IFNα-2b（佩樂能）80 μg每周1次皮下注射，RBV 300 mg口服，3次/d。1周后HCV RNA 1.283×102IU/ml，2014年6月15日治療12針后HCV RNA ＜100 IU/ml，病毒轉(zhuǎn)陰，治療過程中每3個月監(jiān)測甲功，均變化不大，患者亦無癥狀，同時監(jiān)測肝功能及血常規(guī)。至2015年4月14日，聚乙二醇IFNα-2b注射共54針療程54周后，改為1次/10 d注射共18針，至2015年9月18日聚乙二醇IFNα-2b總量72針（5760 μg），總療程18個月后停用IFN。繼續(xù)給予普萘洛爾10 mg，3次/d，口服對癥，囑患者每3個月門診復(fù)診。至2016年3月復(fù)診2次，甲功基本同前，未訴特殊不適。

2　討論

足夠療程及適當(dāng)用量的IFN對于CHC患者的預(yù)后有重要意義，但甲狀腺疾病在相當(dāng)程度上限制了IFN的臨床應(yīng)用?，F(xiàn)普遍認(rèn)為無論是治療前或治療過程中出現(xiàn)的甲減，均不是IFN治療的禁忌證，而在IFN治療前或治療過程中出現(xiàn)的甲亢，則為限制IFN治療的最大障礙[1]。因此IFN治療前須正確評估甲功，最大限度為患者提供IFN治療機會尤為重要。

本例患者為中年男性，診斷THSR之前生活狀態(tài)基本正常、發(fā)育正常且無典型甲亢及甲減相關(guān)癥狀，甲功提示TH升高而TSH正常，而IFN治療前不同甲狀腺疾病采取不同的治療措施，因此重點是與TH升高相關(guān)疾病鑒別：①彌漫性毒性甲狀腺腫（Graves病，GD），為甲亢最常見原因，必備的診斷條件包括甲亢高代謝癥狀和體征、甲狀腺彌漫性腫大以及血清 TSH降低、TH升高。此外，眼球突出和其他浸潤性眼征、脛前黏液性水腫、甲狀腺刺激性抗體陽性以及甲狀腺攝131I率增高可進一步為病因確定提供依據(jù)[2]（甲狀腺攝131I增高不僅是GD診斷和鑒別診斷的重要參考指標(biāo)，也為后期選擇131I治療的GD患者計算治療劑量提供重要依據(jù)）。此病為IFN治療禁忌證，用藥周期較長且停藥后易于復(fù)發(fā)，因此對須用IFN治療的患者，建議盡早行131I治療，在治療后6個月復(fù)查時如完全緩解則可啟動IFN治療[3]。本例患者雖有血清TH水平升高，但GD相關(guān)癥狀及體征均為陰性，無甲狀腺彌漫性腫大且TRAb正常，故排除。②甲狀腺炎：炎性反應(yīng)、化學(xué)或機械損傷致甲狀腺濾泡細(xì)胞受損致大量激素釋放入血，臨床可有甲狀腺毒癥癥狀、甲狀腺腫大和血清TH水平升高等表現(xiàn)，但放射性碘攝入明顯降低為其特征，根據(jù)病史及相關(guān)實驗檢查較易診斷[4-5]。此病臨床表現(xiàn)均為一過性，給予對癥治療恢復(fù)后再行IFN治療。本患者無相關(guān)病史及高代謝癥狀，實驗室檢查除血清TH水平升高并無其他異常，且對癥治療后激素水平持續(xù)升高無改善，故排除。③自主功能亢進性甲狀腺腺瘤或毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫：有明顯甲狀腺單發(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)，甲狀腺核素顯像是鑒別診斷的重要依據(jù)之一[4-5]。本病首選131I治療，經(jīng)復(fù)查病情緩解后可行IFN治療。本患者甲狀腺超聲并未發(fā)現(xiàn)明確結(jié)節(jié)，且臨床表現(xiàn)并無甲狀腺毒癥癥狀，排除此病。④其他原因引起TH升高和（或）TSH降低情況的鑒別：THSR與TSH瘤均可表現(xiàn)為血清TH升高而TSH不被抑制，但TSH瘤可有甲亢高代謝癥狀，垂體CT或MRI可鑒別，如未能發(fā)現(xiàn)腫瘤，可進一步考慮作TRH（thyrotropinreleasing hormone）興奮試驗，對于TSH瘤首選手術(shù)治療，恢復(fù)后可開始IFN治療?；颊吲R床表現(xiàn)與血清TH水平升高不一致且排除TSH瘤，此時則高度懷疑THSR。后經(jīng)進一步檢查及基因檢測確診為THSR，而此類患者的IFN治療到目前為止文獻并無報道。

1967年Refetoff和Dumitrescu[6]首先報道第1 例THSR，現(xiàn)認(rèn)為此病多為一種家族性發(fā)病的常染色體顯性或隱形遺傳性疾病，偶有散發(fā)，新生兒中發(fā)病率為1/40000 ～1/50000，沒有性別和種族差異，各個年齡段均可發(fā)病[7]。病因主要為編碼T3Rβ的基因發(fā)生突變而導(dǎo)致的T3R功能異常，但約有10％的患者是因為其他因素如TR數(shù)目減少、缺如或受體后因素等[8]。根據(jù)對TH不敏感的組織將本病分為全身型、垂體型和周圍型，其中以全身型居多。結(jié)合臨床表現(xiàn)及實驗室檢查，THSR患者共有的臨床特點有：①甲狀腺腫大；②臨床表現(xiàn)與實驗室檢查結(jié)果之間不相稱；③血清TH水平明顯升高、TSH正?；蚵陨?，但無甲亢相關(guān)癥狀和體征。除上述表現(xiàn)，部分患者有智力低下、發(fā)音障礙、聾啞、骨發(fā)育延遲、軀體畸形等癥狀[5]。本病確診需要T3R基因檢測，但目前我國大部分醫(yī)院并不具有進一步基因檢測的技術(shù)，因此臨床凡遇到以下情況者均應(yīng)高度懷疑本?。孩偌易逯杏斜揪C合征患者；②甲狀腺腫大，臨床表現(xiàn)與血清TH水平升高不一致；③甲亢或甲減患者經(jīng)抗甲亢治療或大劑量TH制劑癥狀不緩解，且可排除TSH瘤、其他原因所致的甲亢或甲減以及高TH血癥[9]。血清TH升高且TSH不被抑制是診斷THRS必需的實驗室標(biāo)準(zhǔn)，通常T3、T4增高至正常高線的數(shù)倍，并且T3/T4比值不變[10]。本病無根治方法，但是早期診斷，根據(jù)不同的臨床表現(xiàn)制定恰當(dāng)治療方案可使患者癥狀改善或消失，病情嚴(yán)重的患者預(yù)后則較差。

現(xiàn)有資料表明，許多無癥狀者常不能早期發(fā)現(xiàn)而延誤診斷，某些表現(xiàn)為甲亢或甲減的患者則常被誤診，甚至采取不適當(dāng)?shù)闹委煷胧?，如對有臨床表現(xiàn)的患者或者血清TH升高的患者采用常規(guī)治療甲亢的方法處理，不僅無效，且使臨床癥狀加重[11]。本例患者從發(fā)現(xiàn)甲功異常到明確診斷歷時5個月，且在治療過程中沒有盲目加用抗甲亢藥物，在短期經(jīng)對癥治療后根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)特點，即血清TH水平升高而TSH不被抑制，且無甲亢相關(guān)癥狀和體征，及時考慮本病，沒有延誤診斷及采取不恰當(dāng)治療措施。在確診THSR后，綜合評估甲狀腺及CHC兩種疾病，雖之前無相關(guān)此病例的用藥經(jīng)驗，但考慮患者病情穩(wěn)定以及CHC的危害，及時給予IFNα抗病毒治療，在治療過程中甲功一直比較穩(wěn)定，且HCV得到有效控制，因此對本例患者我們的經(jīng)驗是：臨床中要對甲狀腺各種疾病的癥狀及特點掌握充分，這樣才有利于及時發(fā)現(xiàn)特殊病例，并且在診斷不明確而條件限制時要快速讓患者轉(zhuǎn)院；診斷明確后如果幾種疾病共存，要抓住主要矛盾，必要時要向患者充分交代病情，取得患者的充分理解后，要勇于嘗試，才可以讓患者得到充分及時的治療。

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（2015-09-25 收稿 2015-11-13 修回）

（責(zé)任編委 王永怡 本文編輯 盧福昱）

·專題綜述·

[通訊作者]王冶，E-mail: 13511023388@139.com

DOI:10.3969/j.issn.1007-8134.2016.02.011

[文獻標(biāo)志碼][中國圖書資料分類號] R581；R512.63 A

[文章編號]1007-8134(2016)02-0106-03