替比夫定聯(lián)合胸腺肽α-1治療慢性乙型肝炎患者80例療效分析

姜海，薛明月

·短篇論著·

替比夫定聯(lián)合胸腺肽α-1治療慢性乙型肝炎患者80例療效分析

姜海，薛明月

目的觀察替比夫定聯(lián)合胸腺肽α-1治療慢性乙型肝炎患者的早期療效。方法將80例慢性乙型肝炎患者隨機分為替比夫定聯(lián)合胸腺肽α-1治療組40例和拉米夫定聯(lián)合胸腺肽α-1治療組40例。采用ELISA法檢測血清HBV標(biāo)志物，采用熒光定量PCR法檢測血清HBV DNA。觀察兩組治療12 w的療效。結(jié)果在治療8 w末，替比夫定治療患者血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)率和HBeAg陰轉(zhuǎn)率分別為32.5%和20.0%,與拉米夫定治療患者比，無顯著性相差（分別為17.5%和5.0%，P＞0.05），在治療12 w末，替比夫定治療患者血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)率顯著高于拉米夫定治療患者（95.0%對62.5%，P＜0.05）；在治療12 w末，替比夫定治療患者完全應(yīng)答、部分應(yīng)答和無應(yīng)答率分別為57.5%、40.0%和2.5%，而拉米夫定治療患者則分別為37.5%、45.0%和17.5%，其中完全應(yīng)答率顯著高于拉米夫定組（P＜0.05）。結(jié)論替比夫定聯(lián)合胸腺肽α-1治療慢性乙型肝炎患者早期療效更優(yōu)。

慢性乙型肝炎；替比夫定；胸腺肽α-1；治療

自1963年Blumberg發(fā)現(xiàn)HBsAg以來已超過半個世紀(jì)，目前慢性乙型肝炎仍然是一個全球性的健康問題[1]。WHO統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示全球約20億人曾感染過HBV，約3.5億人轉(zhuǎn)變?yōu)槁砸倚透窝谆颊?，全世界每年有約100萬人死于HBV感染相關(guān)性肝衰竭、肝硬化和肝細胞癌[2]。目前，抗病毒治療被公認為慢性乙型肝炎治療的關(guān)鍵[3]。本文采用替比夫定聯(lián)合胸腺肽α-1治療慢性乙型肝炎患者，取得了較好的療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料我科2013年1月至2015年12月收治的CHB患者80例，男性43例，女性37例；年齡42±15歲；病程0.5～5年。所選病例符合《慢性乙型肝炎防治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥16歲；（2）血清HBV DNA≥1.0×104copies/m l；（3）ALT≥2×正常值上限（ULN）；（4）治療前未接受過核苷（酸）類、α-干擾素治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他嗜肝病毒或HIV感染；（2）合并脂肪性肝病、酒精性肝病或藥物性肝損傷；（3）妊娠或哺乳期婦女；（4）存在精神障礙性疾病。所有患者簽署知情同意書。將患者分為兩組，兩組年齡、性別、肝功能和HBV DNA水平等方面比較，無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法治療組患者接受替比夫定（素比伏，北京諾華制藥有限公司）600 mg口服，1次/d，胸腺肽α-1（基泰，海南雙成藥業(yè)有限公司）1.6 mg皮下注射，2次/w；對照組患者口服拉米夫定（賀普丁，葛蘭素史克公司）100 mg，1次/d，和胸腺肽α-1（同上）治療。兩組均應(yīng)用胸腺肽α-1 12 w。

1.3 觀察指標(biāo)使用貝克曼庫爾特AU5800全自動生化分析儀檢測血生化指標(biāo)（寧波美康生物科技股份有限公司）；采用ELISA法檢測血清HBV標(biāo)志物（上?？迫A）；采用熒光定量PCR法檢測血清HBV DNA（廣州中山大學(xué)達安）。

1.4 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)完全應(yīng)答：血清HBV DNA低于檢測下限（＜1.0×103copies/ml），ALT復(fù)常，HBeAg陽性患者HBeAg轉(zhuǎn)陰；部分應(yīng)答：血清HBV DNA下降大于2個log10，但仍能檢測出，ALT復(fù)常，伴或不伴有HBeAg轉(zhuǎn)陰；無應(yīng)答：未達到上述任何應(yīng)答水平[4]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 11.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以±s表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用x2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組肝功能指標(biāo)變化的比較在抗病毒治療后，治療組患者肝功能改善情況明顯優(yōu)于對照組（P＜0.01，表1）。

2.2 兩組血清HBV DNA和HBeAg陰轉(zhuǎn)率比較替比夫定治療患者血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)率顯著高于拉米夫定治療患者（P＜0.05，表2）。

表1 兩組治療前后肝功能指標(biāo)（±s）的比較

表1 兩組治療前后肝功能指標(biāo)（±s）的比較

①P＜0.05

例數(shù)ALT（U/L）AST（U/L）TBIL（μmol/L）ALB（g/L）治療組治療前40 168.8±14.3 96.4±57.7 21.5±7.2 38.0±4.2治療4 w 72.8±14.1 44.0±18.2 19.5±8.6 37.7±4.8治療12 w 26.1±11.5①18.8±20.5①16.5±6.1 38.5±4.7治療組治療前40 165.7±20.5 97.5±38.8 21.0±2.5 37.8±4.4治療4 w 121.3±22.8 71.7±26.9 19.3±2.5 38.4±3.8治療12 w 59.2±8.1 33.8±32.1 16.5±4.5 38.8±3.7

表2 兩組血清HBV DNA和HBeAg陰轉(zhuǎn)率（%）比較

2.3 兩組應(yīng)答情況比較在治療12 w末，治療組完全應(yīng)答率明顯高于對照組（P＜0.05，表3）。

表3 兩組應(yīng)答率（%）比較

2.4 不良反應(yīng)40例應(yīng)用替比夫定治療的患者在治療期間有4例出現(xiàn)一過性血清肌酸激酶升高，但均未出現(xiàn)肌病的臨床表現(xiàn)，亦未進行藥物干預(yù)，隨著治療的延續(xù)，肌酸激酶均自行恢復(fù)正常。

3 討論

治療慢性乙型肝炎患者的目標(biāo)是持久地抑制HBV復(fù)制，盡可能地使病毒被清除。從長期來看，抑制病毒復(fù)制能夠有效地阻止肝細胞破壞，防止或延緩肝硬化和肝細胞癌的發(fā)生。抗病毒治療可迅速抑制HBV復(fù)制，減少病毒在肝細胞間的傳播，同時減少肝細胞膜靶抗原表達，降低細胞毒性T細胞對感染肝細胞的攻擊，減輕肝細胞的變性和壞死[5]。胸腺肽α-1是一種人工合成的氨基酸多肽，通過刺激外周淋巴細胞絲裂原促進T淋巴細胞成熟，增加干擾素和6白細胞介素等細胞因子水平，提高其活性，增強人體抗感染能力[6-9]。目前，抗HBV藥物有α-干擾素和核苷（酸）類似物兩大類。在應(yīng)用干擾素過程中，可出現(xiàn)多種不良反應(yīng)。在這種情況下，就可選擇核苷（酸）類似物治療。替比夫定是2007年在我國上巿的一種人工合成的胸腺嘧啶脫氧核苷類抗HBV DNA多聚酶藥物，在細胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的代謝產(chǎn)物，即腺苷，通過與HBV天然底物胸腺嘧啶的5'-腺苷競爭，能夠抑制HBV DNA多聚酶的活性。該腺苷被整合到HBV DNA鏈上，將導(dǎo)致HBV DNA延長終止，從而抑制HBV復(fù)制。替比夫定還能抑制HBV DNA鏈的合成，與拉米夫定比，替比夫定有更強的抗病毒活性，能夠有效遏制CHB患者病毒復(fù)制，有更高的HBV DNA陰轉(zhuǎn)率，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率也較高[10-13]。減少肝細胞表面HBeAg表達，能減輕免疫反應(yīng)對肝細胞的損害，減輕肝組織炎癥和肝細胞壞死，減輕鄰近肝細胞感染病毒，促進肝功能恢復(fù)。替比夫定還能抑制肝細胞凋亡和Fas蛋白表達，減輕肝細胞損害。雖然替比夫定與胸腺肽α-1的治療作用機制各不相同，但它們的合并應(yīng)用具有一定的互補性。本組資料表明，替比夫定起效比拉米夫定快，在治療12周時替比夫定治療患者肝功能指標(biāo)已基本恢復(fù)正常，血清HBV DNA轉(zhuǎn)陰，部分患者已出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，提示替比夫定聯(lián)合胸腺肽α-1治療效果較拉米夫定好。

在治療觀察中我們發(fā)現(xiàn)，部分患者在替比夫定應(yīng)用過程中可伴有一過性血清ALT升高，可能與病毒復(fù)制被抑制，T細胞免疫功能增強，機體特異性抗HBV免疫應(yīng)答反應(yīng)被提高有關(guān)。

替比夫定是經(jīng)FDA批準(zhǔn)的治療慢性乙型肝炎的核苷酸類似物，也是其中唯一一種屬于妊娠期應(yīng)用的B級藥物。替比夫定能特異性抑制HBV DNA聚合酶，而對人類DNA聚合酶無影響。毒理學(xué)研究表明替比夫定無致癌、致畸、致突變性，亦無線粒體毒性[14-16]。相比較拉米夫定的作用，替米夫定具有更強的抗病毒活性，能快速抑制HBV DNA復(fù)制，降低血清和肝組織病毒抗原表達，從而減少肝細胞表面HBsAg和HBeAg表達，減輕免疫反應(yīng)對肝細胞的損害，防止肝細胞感染病毒，減輕肝組織炎癥和纖維化，促進肝功能恢復(fù)。此外，替比夫定聯(lián)合胸腺肽α-1治療還能有效地抑制HBV復(fù)制，降低機體HBV載量，從而減輕肝臟損傷，延緩肝纖維化進展，防止進展至肝硬化。

[1]Liaw YF，Chu CM.Hepatitis B virus infection.Lancet，2009，373（9663）:582-592.

[2]World Health Organization.Hepatitis B.World Health Organization Fact Sheet 204 dex.WHO Web site.Http://www.who.int/mediacentre/factsh eets/fs204/en/index.html.

[3]中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.實用肝臟病雜志，2016，19（3）：Ⅴ-ⅩⅩⅢ.

[4]李春玉，張學(xué)武，胡國啟.阿德福韋酯聯(lián)合苦參素治療慢性乙型肝炎的臨床研究.實用肝臟病雜志，2008，11：370-372.

[5]Villeneu JP，Condreay LD，Willems B，et al.Lamivudine treatment for decompensated cirrhosis resulting from chronic hepatitis B.Hepatology，2000，31（1）:207-210.

[6]Lai CL，Leung N，Teo EK，et al.A 1-year trial of telbivudine，lamivudine，and the combination in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B.Gastroenterology，2005，129: 528-536.

[7]朱玫.抗乙型肝炎病毒治療對自然病程的影響.肝臟，2007，12（增刊）：33-36.

[8]Thongsawat S，Lai CL，Gane E，et al.Telbivudine displays consistent antiviral efficacy across patient subgroups for the treatment of chronic hepatitis B:results from the globe study. Hepatology，2006，44（Supp l 2）:S49-S56.

[9]Behnava B，Alavian SM，Ahmadzad AM.The prevalence of thrombocytopenia in patients with ch ronic hepatitis B and C. Hepat Mon，2006，6（2）:67-69.

[10]Amarapurkar DN，Amarapurkar AD.Extrahepatic manifestations of viral hepatitis.Ann Hepatol，2002，1（4）:S556-S557.

[11]任金才，宋建華，宋錚，等.恩替卡韋治療慢加亞急性乙型肝炎肝衰竭臨床觀察.實用肝臟病雜志，2015，18（6）：603-606.

[12]高海兵，林明華，潘晨，等.核苷類藥物治療HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭患者24個月的生存分析.中華肝臟病雜志，2015，23（1）：17-22.

[13]占國清，譚華炳，李儒貴，等.慢性乙型肝炎患者凝血功能和血小板參數(shù)檢測結(jié)果分析.實用肝臟病雜志，2011，14（6）：412-414.

[14]Philips CA，Sarin SK.Potent antiviral therapy improves survival in acute on chronic liver failure due to hepatitis B virus reactivation.World J Gastroenterol，2014，20（43）:16037-16052.

[15]吳家箴，楊興祥，江南，等.應(yīng)用核苷類似物治療慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者短期療效觀察.實用肝臟病雜志，2015，18（4）：413-415.

[16]徐啟桓，許鎮(zhèn)，舒欣，等.抗病毒治療對不同分期的乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭患者短期生存率的影響.中山大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)科學(xué)版），2010，31（3）：381-384.

（收稿：2016-06-29）

（本文編輯：陳宗炳）

Prevalence of cardiovascu lar diseases in patients with chronic hepatitis C

Jiang Hai,Xue Mingyue.
Department of Infectious Diseases,People's Hospital,Haian County，Haian 226600，Jiangsu Province，China

Hepatitis B;Telbivudine;Thymosin alpha-1;Therapy

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.06.019

226600江蘇省海安縣人民醫(yī)院感染病科

姜海，男，42歲，副主任醫(yī)師。

E-mail:1304491517@qq.com