非酒精性脂肪性肝病與原發(fā)性支氣管肺腺癌發(fā)生的相關性研究*

朱嬋艷，瞿冀琛，曹海霞，朱佩，陳光榆，顏士巖，范建高

·非酒精性脂肪性肝病·

非酒精性脂肪性肝病與原發(fā)性支氣管肺腺癌發(fā)生的相關性研究*

朱嬋艷，瞿冀琛，曹海霞，朱佩，陳光榆，顏士巖，范建高

目的探討原發(fā)性支氣管肺癌（肺癌）患者非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）患病率及其與肺腺癌發(fā)生的關系。方法回顧性分析2009年和2013年上海市肺科醫(yī)院收住的進行了腹部超聲檢查的肺癌患者的臨床和病理學資料，經肺部腫瘤切除手術和（或）肺活檢組織學檢查確診，使用美國GE公司生產的高檔Vivid7彩色多普勒超聲診斷儀行腹部超聲檢查。采用Logistic回歸分析。結果在3664例肺癌患者中，807例合并NAFLD（22.0%），女性1379例（37.6%），腺癌2189例（59.74%）；與2009年度發(fā)現(xiàn)的1057例肺癌患者比，2013年度發(fā)現(xiàn)的2607例肺癌患者中女性（40.0%對31.8%，P＜0.01）、肺腺癌（67.8%對40.2%，P＜0.01）和NAFLD患病率（18.6%對23.4%，P＜0.01）均顯著增高；肺腺癌患者NAFLD患病率（545/2189，24.9%）顯著高于肺鱗癌（150/898，16.7%，P＜0.01）和小細胞肺癌（16/86，18.6%，P＜0.01）；多元回歸分析顯示，肺癌患者中腺癌的比例與NAFLD（OR 1.281，95%CI 1.025～1.600）和肥胖（OR 1.391，95%CI 1.135～1.704）呈正相關，而與男性（OR 0.259，95%CI 0.208～0.323）和吸煙（OR 0.588，95%CI 0.486～0.712）呈負相關。結論腺癌已成為肺癌患者越來越重要的組織學類型，肺腺癌患者合并NAFLD常見，肥胖和NAFLD與肺腺癌的高發(fā)可能有關。

非酒精性脂肪性肝??；肺癌；腺癌；肥胖

近30年來，隨著人們飲食結構的西方化、多坐少動的工作和生活方式的盛行，與肥胖和代謝綜合征相關的非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）呈全球化流行[1～3]。彩色多普勒超聲檢查診斷的NAFLD比體質指數（body mass index，BMI）所反映的總體肥胖以及腰圍所提示的腹型肥胖，更能反映代謝紊亂和糖脂毒性[4-7]。NAFLD與肝細胞癌、結直腸癌等多種癌癥發(fā)生發(fā)展直接相關[8，9]，而NAFLD與肺癌發(fā)生的相關性臨床研究卻鮮有報道[10]。為此，本研究回顧性分析了一家?？漆t(yī)院經病理學檢查確診的肺癌患者的臨床和組織病理學資料，探討了NAFLD與肺腺癌發(fā)生的關系。

1 資料與方法

1.1 研究對象回顧性收集2009年和2013年在上海市肺科醫(yī)院胸外科首次住院治療的肺癌患者的臨床和病理學資料，經肺部腫瘤切除手術和（或）肺活檢組織學檢查確診為原發(fā)性支氣管肺癌。研究對象入選標準為住院期間進行了腹部或肝臟超聲檢查。排除標準包括：（1）轉移性肺癌；（2）肝臟超聲檢查缺如等病史資料不完整；（3）過量飲酒（男性每日平均乙醇消耗量≥30 g，女性≥20 g）[6]；（4）合并丙型肝炎、營養(yǎng)不良等可導致脂肪肝的疾病。

1.2 檢測和檢查使用日立700全自動生化分析儀檢測血液生化指標；使用美國GE公司生產的高檔Vivid7彩色多普勒超聲診斷儀行腹部超聲檢查。

1.3 定義原發(fā)性支氣管肺癌的確診依靠肺組織病理學檢查結果，進一步分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌，后者包括鱗狀細胞癌（簡稱鱗癌）、腺癌和其他類型肺癌（包括大細胞肺癌、腺鱗癌、類癌、肉瘤樣癌等）[11]。根據2000年世界衛(wèi)生組織亞洲成人超重和肥胖標準，將體質指數（body mass index，BMI）≥25 kg/m2者定義為肥胖癥[12]。NAFLD的診斷參照中華醫(yī)學會肝病學分會2010年版《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[6]。

1.4 統(tǒng)計學分析將所有數據輸入SPSS 21.0軟件，應用此軟件進行統(tǒng)計學分析。對正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用獨立樣本的t檢驗和x2檢驗；相關性分析采用Logistic回歸（前進LR法）分析，結果均以雙側P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般情況在2009年度和2013年度上海肺科醫(yī)院胸外科共有4292例肺癌患者住院，其中3664例（85.4%）同時符合病例入選標準和排除標準的肺癌患者納入本次研究。在3664例肺癌患者中，女性1378例（37.6%）；有吸煙史者1560例（42.6%）；鱗癌898例（24.51%）、腺癌2189例（59.74%）、小細胞肺癌86例（23.47%）、其他病理類型肺癌491例（13.40%）。與2009年1057例肺癌患者比，2013年2607例肺癌患者中，女性（40.0%對31.8%，P＜0.01）和肺腺癌的百分比顯著增高（67.8%對40.2%，P＜0.01），鱗癌的比例則顯著下降（32.4%對20.6%，P＜0.01），而有吸煙史者在兩個不同時段并無顯著性差異；在3664例肺癌患者中，807例（22.0%）合并NAFLD，女性患者NAFLD患病率（23.2%）顯著高于男性（21.3%）；2013年肺癌患者NAFLD患病率（23.4%）顯著高于2009年（18.6%，P＜0.01）。

2.2 合并NAFLD的肺癌患者臨床及生化指標特征與無NAFLD的肺癌患者比，合并NAFLD的肺癌患者BMI顯著升高，血液甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、空腹血糖（FBG）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、谷氨酰轉肽酶（GGT）等水平顯著升高（P＜0.001），而兩組之間年齡、性別、吸煙史以及血液高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）等則無顯著性差異（表1、表2）。

表1 合并與未合并NAFLD的肺癌患者有關資料（n，±s）比較

表1 合并與未合并NAFLD的肺癌患者有關資料（n，±s）比較

表2 合并與未合并NAFLD的肺癌患者血生化指標（±s）比較

表2 合并與未合并NAFLD的肺癌患者血生化指標（±s）比較

2.3不同組織學類型肺癌患者NAFLD發(fā)生率比較在3664例肺癌患者中，鱗癌、腺癌、小細胞肺癌、其他病理類型肺癌患者NAFLD的患病率分別為16.7%（150/898）、24.9%（545/2189）、18.6%（16/86）、19.6%（96/491），肺腺癌患者NAFLD患病率顯著高于其他類型肺癌患者（P＜0.001）；2009年度和2013年度肺鱗癌、腺癌、小細胞肺癌、其他病理類型肺癌患者NAFLD患病率分別為15.7%對17.3%，21.9%對25.6%，17.1%對19.6%，17.1%對22.0%，2013年度各種組織學類型肺癌患者NAFLD患病率都呈增高趨勢（P＞0.05），兩個時間段都是肺腺癌患者NAFLD患病率最高。

2.4 NAFLD與肺腺癌的相關性分析與1475例非腺癌患者比，2189例肺腺癌患者女性（52.3%對15.7%，P＜0.001）和肥胖癥（28%對23.5%，P＜0.001）比例顯著增高，而有吸煙史者的比例（30.9%對61.5%）則顯著下降（P＜0.001）；肺腺癌患者血TC、TG、HDL-C、LDL-C水平均顯著高于（P＜0.05），而血ALT、AST、ALP、GGT水平則顯著低于非腺癌患者（P＜0.05），兩組之間年齡和FBG無顯著性差異（P＞0.05）；將包括NAFLD在內的眾多與肺腺癌相關的指標進行Logistic回歸分析，以預測肺癌的組織病理學類型為腺癌的相關危險因素，結果如表3所示，在肺癌患者中，NAFLD、肥胖、TC和HDL-C升高與肺腺癌發(fā)生呈獨立正相關，而男性、吸煙和血液ALP水平與肺腺癌呈負相關。Logistic回歸方程顯示，肺癌患者組織學分類是腺癌的比值比（OR）為1.030+ 0.247×NAFLD（是，1；否，0）+0.33×肥胖（是，1；否，0）-0.53×吸煙（是，1；否，0）-1.351×男性（是，1；否，0）+0.139×TC+0.402×HDL-C-0.01×ALP。

表3 與肺腺癌發(fā)生相關性的Logistic回歸分析

3 討論

本研究顯示，近來在上海市肺科醫(yī)院因肺癌住院接受治療的患者越來越多，2013年肺癌住院人數較2009年顯著增加。在3664例肺癌患者中女性占37.6%，相隔4年時間女性在肺癌患者中的比例增加了25.8%，2013年肺癌患者男性與女性之比已變成3:2，肺腺癌所占比例則從2009年的40.2%增加到2013年的67.8%。

女性肺癌以及與吸煙關系不明顯的肺腺癌比例增加的原因目前尚未完全闡明，可能的機制推測為：女性更容易發(fā)生某些基因突變，例如表皮生長因子受體（EGFR）基因突變，EGFR基因突變在非吸煙的肺腺癌患者中頻率增高最為嚴重[13，14]；I期和II期解毒酶[15，16]以及II期代謝酶[17]基因突變；血液雌激素水平增高[18]；對非煙草的環(huán)境致癌因子敏感以及更多的接觸“二手煙”和“三手煙”等因素相關[1]。眾所周知，吸煙主要與肺鱗癌的發(fā)病密切相關，而與肺腺癌關系并不明確。本組3664例肺癌患者有吸煙史者僅占42.6%，相隔4年間肺癌患者吸煙的比例并無增加，并且經多元回歸分析顯示吸煙與肺腺癌發(fā)生呈獨立負相關。為此，需要尋找吸煙以外肺癌特別是肺腺癌發(fā)生的危險因素。

NAFLD與肺癌、特別是肺腺癌的關系至今尚不明確。本研究顯示，3664例肺癌患者NAFLD患病率高達22%，肺腺癌患者肥胖和NAFLD患病率顯著高于其他組織學類型的肺癌患者；合并NAFLD的肺癌患者BMI、TG、TC、LDL-C、FBG、ALT、GGT等顯著增高，與其他類型肺癌相比，肺腺癌患者血液脂質水平顯著增高，多元回歸分析顯示肥胖、NAFLD和血液TC增高是肺腺癌發(fā)生的獨立危險因素。這些結果提示肺腺癌患者血液和肝臟脂質代謝紊亂明顯，肥胖癥及其相關的NAFLD和高脂血癥都是肺腺癌發(fā)生的獨立危險因素，它們彼此之間對于肺腺癌的發(fā)病可能有促進作用。

鑒于肺癌和NAFLD的發(fā)病都與環(huán)境、職業(yè)、飲食結構有關，腹型肥胖對NAFLD和腫瘤的發(fā)生可能亦有影響。眾所周知，飽和脂肪酸攝入過多是肥胖、高脂血癥和NAFLD共同的危險因素。Alavanja et al研究發(fā)現(xiàn)，膳食飽和脂肪攝入過量是不吸煙的女性成人肺癌，特別是肺腺癌發(fā)生的危險因素[19]。肥胖和NAFLD與結直腸腺瘤和腺癌、肝細胞癌等發(fā)病肯定相關[8，9]，亦可能參與了肺腺癌等惡性腫瘤的發(fā)病[10]。

本研究提示，對于無法獲得組織學分型診斷依據的臨床和影像學診斷的肺癌患者，可以應用包括性別、吸煙、肥胖、NAFLD、TC、HDL-C、ALP等指標建立的判斷模型來推測肺癌患者組織學分型是肺腺癌的概率，從而指導治療和判斷預后。

本研究提示肺腺癌是肺癌越來越常見的組織學類型，吸煙并不是肺腺癌發(fā)生的危險因素。鑒于本研究為橫斷面研究而非隊列研究，并且無良性肺病患者和無肺病的健康體檢者作對照，NAFLD在肺腺癌發(fā)生發(fā)展中的作用及其對肺癌轉歸的影響仍有待進一步研究。

[1]Dela Cruz CS，Tanoue LT，Matthay RA.Lung cancer:epidemiology，etiology，and prevention.Clin Chest Med，2011，32: 605-644.

[2]Ferlay J，Shin HR，Bray F，et al.Estimates of worldwide burden of cancer in 2008:GLOBOCAN 2008.Int J Cancer，2010，127: 2893-2917.

[3]Sangodkar J，Katz S，Melville H，et al.Lung adenocarcinoma: lessons in translation from bench to bedside.Mt Sinai JMed，2010，77:597-605.

[4]Cao HX，F(xiàn)an JG.Editorial:Fatty liver disease:a growing public health problem worldwide.J Dig Dis，2011，12:1-2.

[5]Wang FS，F(xiàn)an JG，Zhang Z，et al.The global burden of liver disease:the major impact of China.Hepatology，2014，60: 2099-108.

[6]中華醫(yī)學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組.非酒精性脂肪性肝病診療指南（2010年修訂版）.中華肝臟病雜志，2010，18:163-166.

[7]曾民德.非酒精性脂肪性肝病:回顧歷史，展望未來.實用肝臟病雜志，2016，19（2）:129-131.

[8]梁乾飛，趙彩彥.非酒精性脂肪性肝病與肝細胞癌的發(fā)生.實用肝臟病雜志，2016，19（1）:113-116.

[9]Ding W，F(xiàn)an J，Qin J.Association between nonalcoholic fatty liver disease and colorectal adenoma:a systematic review and meta-analysis.Int J Clin Exp Med，2015，8（1）:322-333.

[10]朱嬋艷，瞿冀琛，曹海霞，等.不同病理學類型肺癌患者合并代謝綜合征和非酒精性脂肪性肝病發(fā)生率調查.實用肝臟病雜志，2016，19（3）:288-291.

[11]林冬梅.國際多學科肺癌組織病理新分類解讀.中國肺癌雜志，2013，16:277-281.

[12]WHO/IASO/IOTF.The Asia-pacific perspective:redefining obesity and its treatment（article online），2003.

[13]Pao W，Miller V，Zakowski M，et al.EGF receptor gene mutations are common in lung cancers from“never smokers”and are associated with sensitivity of tumors to gefitinib and erlotinib. Proc Natl Acad Sci U S A，2004，101:13306-13311.

[14]Kosaka T，Yatabe Y，Endoh H，et al.Mutations of the epidermal growth factor receptor gene in lung cancer:biological and clinical implications.Cancer Res，2004，64:8919-8923.

[15]Mollerup S，Berge G，Baera R，et al.Sex differences in risk of lung cancer:Expression of genes in the PAH bioactivation pathway in relation to smoking and bulky DNA adducts.Int J Cancer，2006，119:741-744.

[16]Ben-Zaken Cohen S，Pare PD，Man SF，et al.The growing burden of chronic obstructive pulmonary disease and lung cancer in women:examining sex diffe rences in cigarette smoke metabolism.Am JRespir Crit Care Med，2007，176:113-120.

[17]Gonlugur U，Pinarbasi H，Gonlugur TE，et al.The association between polymorphisms in glutathione S-transferase（GSTM1 and GSTT1）and lung cancer outcome.Cancer Invest，2006，24: 497-501.

[18]Liu Y，Inoue M，Sobue T，et al.Reproductive factors，hormone use and the risk of lung cancer among middle-aged never-smoking Japanese women:a large-scale population-based cohort study.Int J Cancer，2005，117:662-666.

[19]Alavanja MC，Brown CC，Swanson C，et al.Saturated fat intake and lung cancer risk among nonsmoking women in Missouri.J Natl Cancer Inst，1993，85:1906-1916.

（收稿：2016-06-13）

（本文編輯：陳從新）

Is non-alcoholic fatty liver disease the risk factor for the occurrence of prim ary bronchogenic carcinoma

Zhu Chanyan，Qu Jichen，Cao Haixia，et al.
Department of Gastroenterology，Xinhua Hospital，Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200092，China Corresponding author：Fan Jiangao，E-mail：fattyliver2004@126.com

Objective To investigate the relationship between non-alcoholic fatty liver disease（NAFLD）and different histological types of primary bronchogenic carcinoma（lung cancer）.Methods In-patients with primary lung cancer，who had results of liver ultrasound check-up in Shanghai Pulmonary Hospital in 2009 and in 2013，were restrospectively enrolled in this study，and we tried to explore the relationship of NAFLD to what histological types of lung cancer.Results Among 3664 patients with lung cancer recruted in the two years，807 patients（22.0%）was found to have NAFLD，1379（37.6%）was female，and 2189（59.74%）was of adenocarcinoma；The percentage of female，adenocarcinoma，and NAFLD in 2607 patients with lung cancer presented in 2013 were significantly higher than those in 1057 patients met in 2009（40.0%vs.31.8%，67.8%vs.40.2%，and 18.6%vs. 23.4，all P＜0.001）；In addition，the prevalence of NAFLD in patients with adenocarcinoma（545/2189，24.9%）was significantly higher than that in squamous cell carcinoma（150/898，16.7%，P＜0.01）or small cell lung cancer（16/ 86，18.6%，P＜0.001）patients；NAFLD（OR 1.281，95%CI 1.025-1.600）and obesity（OR 1.391，95%CI 1.135-1.704） were independently positively，while male（OR 0.259，95%CI 0.208-0.323）and smoking（OR 0.588，95%CI 0.486-0.712）were negatively correlated to adenocarcinoma of lung cancer by multiple regression analysis.Conclusions Adenocarcinoma is becoming the most common histological type of lung cancer，and NAFLD is common in patients with pulmonary adenocarcinoma.Obesity and NAFLD might be associated with increased incidence of lung cancer of this type.

Non-alcoholic fatty liver disease；Lung cancer；Pulmonary adenocarcinoma；Obesity

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.06.011

國家973課題（編號：2012CB517501）；國家自然科學基金項目（編號：81070322/81270491）；上海市科委重點項目（編號：09140903500/10411956300）；上海市衛(wèi)生系統(tǒng)優(yōu)秀學科帶頭人計劃項目（編號：XBR2011007）

200092上海市上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院消化科（朱嬋艷，曹海霞，陳光榆，顏士巖，范建高）；附屬瑞金醫(yī)院消化內科（朱佩）；上海市肺科醫(yī)院胸外科（瞿冀?。?/p>

朱嬋艷，女，27歲，醫(yī)學博士，住院醫(yī)師。主要從事慢性肝病與惡性腫瘤發(fā)生關系研究。E-mail：zhuchanyan19890730@163.com

范建高，E-mail：fattyliver2004@126.com