HLA-DRB1與常見腫瘤易感性研究進(jìn)展*

籍素芝 綜述，木妮熱·木沙江 審校

(新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺放療科，新疆烏魯木齊 830011)

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HLA-DRB1與常見腫瘤易感性研究進(jìn)展*

籍素芝 綜述，木妮熱·木沙江△審校

(新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺放療科，新疆烏魯木齊 830011)

[關(guān)鍵詞]HLA-DRB1；腫瘤；疾病易感性

主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex，MHC)是由一系列緊密連鎖的基因座位所組成的具有高度多態(tài)性的復(fù)合體，人類MHC又稱人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)。HLA參與免疫反應(yīng)，與多種疾病有關(guān)聯(lián)。HLA-DRB1是HLA-Ⅱ類基因DR亞區(qū)的一個(gè)功能基因座位。研究發(fā)現(xiàn)，HLA-DRB1與腫瘤的關(guān)系密切，許多腫瘤(乳腺癌、宮頸癌、頭頸部惡性腫瘤等)細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)了HLA-DRB1的異常表達(dá)，并且在不同種族及地域間存在較大的差異。本文結(jié)合最新研究進(jìn)展，就HLA-DRB1等位基因與腫瘤的相關(guān)性進(jìn)行綜述。

1HLA-DRB1的結(jié)構(gòu)和功能

HLA基因位于第6號染色體短臂2區(qū)1帶3亞帶1次亞帶，占人整個(gè)基因組的1/3 000，長約4 Mb，它由緊密連鎖的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ類基因組成，其中Ⅱ類基因長約1 Mb，結(jié)構(gòu)最為復(fù)雜[1]。HLA-Ⅱ類基因主要由DR、DP、DQ、DO和DM等多個(gè)亞區(qū)組成；DR亞區(qū)有10個(gè)基因座位：DRA、DRB1-9，其中只有DRB1、DRB3、DRB4、DRB5是功能基因，有產(chǎn)物表達(dá)。截止到2014年10月被確認(rèn)的HLA等位基因數(shù)目已達(dá)12 242個(gè)；Ⅰ和Ⅱ類分別為9 232和3 010個(gè)，Ⅱ類基因中等位基因數(shù)目最多的是HLA-DRB(1 684個(gè))和HLA-DRB1(1 582個(gè))(http://www.ebi.ac.uk/imgt/hla)。

HLA-DRB1是HLA-Ⅱ類基因中多態(tài)性最豐富的基因座位，其分子結(jié)構(gòu)由α和β兩條糖蛋白鏈組成，α、β鏈各有2個(gè)結(jié)構(gòu)域(α1、α2和β1、β2)；抗原結(jié)合槽由α1、β1共同構(gòu)成，抗原結(jié)合槽的兩端是敞開結(jié)構(gòu)，能結(jié)合長達(dá)13～18個(gè)氨基酸的肽。β1是決定HLA-DRB1分子多態(tài)性的主要部位。HLA-DRB1主要表達(dá)于APC細(xì)胞(巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞、B細(xì)胞)表面，它將外源性抗原呈遞給CD4+的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞及輔助T細(xì)胞(Th)和抑制T細(xì)胞(Ts)，參與免疫反應(yīng)過程[2]。

2HLA-DRB1的分型

目前，DNA分型方法主要分兩種：基于核酸序列識別和基于序列分子構(gòu)型的方法。基于核酸序列識別的方法主要有：PCR-RFLP、PCR-SSO、PCR-SSP和PCR-SBT，其中PCR-SBT是WHO推薦的檢測HLA分型方法的金標(biāo)準(zhǔn)。HLA-DRB1基因分型中，一般將檢測到“*”后第2位稱低分辨分型或抗原分解物水平分型，檢測到“*”后第4位到第8位稱高分辨分型或等位基因水平分型，介于高低之間的稱中間分辨分型。

3HLA-DRB1與 腫瘤

3.1HLA-DRB1與原發(fā)性肝癌(primary liver cancer，PLC)PLC是消化系統(tǒng)中常見的惡性腫瘤，致死率僅次于胃癌和食管癌，發(fā)病可能與環(huán)境和遺傳等多種因素有關(guān)。雖然，Donaldson等[3]通過檢測香港地區(qū)123例HBsAg陽性標(biāo)本(肝癌84例和非肝癌39例)和124例匹配標(biāo)本的HLA-II等位基因，未發(fā)現(xiàn)與肝癌發(fā)病有顯著相關(guān)的基因。但此后越來越多的研究證實(shí)HLA-DRB1與肝癌存在聯(lián)系，而且在不同種族和地區(qū)間差異較大。Lin 等[4]的一項(xiàng)Meta分析顯示，DRB1*07/12與整個(gè)人群肝癌患病明顯相關(guān)；種族亞組分析則顯示：DRB1*15又增加了亞洲人患肝癌的風(fēng)險(xiǎn)。文獻(xiàn)[4-5]的研究結(jié)論一致，潘煥峰等[5]對吉林漢族人群的研究顯示，DRB1*0701在50例健康獻(xiàn)血員、61例慢性乙肝患者、44例乙肝肝硬化及62例肝癌患者的表達(dá)率分別為2.00%、11.48%、12.50%、11.29%；DRB1*1501-5在正常對照組和肝癌組間基因表達(dá)率分別為9.00%、18.55%。從正常肝臟到肝癌，DRB1*0701/1501-5的表達(dá)率升高均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，可能是肝癌的危險(xiǎn)因素。然而，El-Chennawi等[6]發(fā)現(xiàn)DRB1*15降低了埃及人肝癌患病的風(fēng)險(xiǎn)，DRB1*04/07則增加這種風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，黃愛春等[7]國內(nèi)多位學(xué)者也通過研究發(fā)現(xiàn)，DRB1*1501、DRB1*17、DRB1*14可能是山東、上海、廣西地區(qū)人群患肝癌的易感基因。鑒于絕大多數(shù)學(xué)者采用的是PCR-SSP技術(shù)，樣本含量和遺傳背景的不同可能是導(dǎo)致上述差異的主要原因。

近年來，許多學(xué)者從基因的角度來論證病毒性肝炎與肝癌的因果關(guān)系：Aikawa等[8]認(rèn)為DRB1*0405會促使日本丙肝患者肝癌的發(fā)生，DRB1*0901則會抑制；而有學(xué)者通過隨訪發(fā)現(xiàn)攜帶基因DRBl*1201-3的丙肝患者更易發(fā)生肝癌；Jin等[9]通過檢測468例慢性乙肝患者(接受過拉米夫定治療12月以上)的HLA-DRB1等位基因，觀察到DRB1*140101與慢性乙型肝炎患者肝癌發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)系。

3.2HLA-DRB1與乳腺癌(breast cancer)乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，它的發(fā)生發(fā)展是一系列環(huán)境因素和基因共同作用的結(jié)果。國外關(guān)于HLA-DRB1與乳腺癌的相關(guān)性研究較多，遺傳背景、環(huán)境因素和研究方法的不同使得地區(qū)差異性也較大。有研究提示，DRB1*12、DRB1*1602/1301、DRB1*1801和DRB1*1501分別在伊朗、墨西哥、伊斯坦布爾和希臘乳腺癌人群中呈高表達(dá)[10]。Mahmoodi等[11]就HLA-DRB1與土耳其乳腺癌的相關(guān)性進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，DRB1*1301是其保護(hù)因素，此結(jié)論在Gun等[12]的研究中得到證實(shí)，該研究還發(fā)現(xiàn)HLA-DRB1與土耳其乳腺癌的預(yù)后存在聯(lián)系：DRB1*13與孕激素受體PR(+)呈正相關(guān)，攜帶DRB1*13基因的乳腺癌預(yù)后好；而DRB1*04與人類表皮生長因子受體H-erb2(+)呈正相關(guān)，預(yù)后差。黃春秀等[13]在關(guān)于HLA-DRB1與乳腺癌相關(guān)性的研究中，采用FLOW-SSO和SBT技術(shù)對廣東地區(qū)112例漢族乳腺癌和20 621例志愿者血液樣本進(jìn)行基因檢測，對比分析顯示，DRB1*0408和DRB1* 0901在病例組中基因頻率(0.89%、20.51%)明顯高于對照組(0.14%、15.01%)，可能是乳腺癌的易感基因；DRB1*0701在病例組中基因頻率(2.68%)明顯低于對照組(24.00%),可能是乳腺癌的保護(hù)基因。后者與Baccar等[14]對突尼斯人乳腺癌的研究一致。

3.3HLA-DRB1與宮頸癌(cervical cancer)宮頸癌在女性中的發(fā)病率僅次于乳腺癌，嚴(yán)重危害婦女身心健康。關(guān)于HLA-DRB1與宮頸癌的研究甚多，并且多集中在DRB1*15、DRB1*13/14和DRB1*03/04等基因上。有多位學(xué)者發(fā)現(xiàn)，DRB1*15可以促使廣東、新疆、瑞典和美國婦女宮頸癌的發(fā)生[15-17]；然而Climent等[18]的研究顯示DRB1*15降低波多黎各人宮頸癌患病的風(fēng)險(xiǎn)，此外，也有研究報(bào)道了陰性結(jié)果，如在哥斯達(dá)黎加、塞內(nèi)加爾人群中進(jìn)行的研究并未發(fā)現(xiàn)與宮頸癌發(fā)病相關(guān)的HLA-DRB1等位基因。

關(guān)于DRB1*13/*14與宮頸癌的研究結(jié)果較一致，多位學(xué)者已證實(shí)它們可以抑制宮頸癌的發(fā)生[19-20]。然而，有關(guān)DRB1*03/04的研究結(jié)果差異顯著，如DRB1*03在新疆婦女宮頸癌中呈低表達(dá)，而在英國婦女宮頸癌呈高表達(dá)。胡燕等[21]采用PCR-SSP技術(shù)對溫州166例宮頸癌標(biāo)本進(jìn)行基因檢測，發(fā)現(xiàn)攜帶基因DRB1*04/09的年輕婦女(≤35歲)發(fā)生宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)較低，這與Alaez-Verson等[22]在墨西哥宮頸癌人群的研究結(jié)論恰好相反。魏林珍等[23]就HLA-DRB1與中國人宮頸癌的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行的Meta分析顯示，DRBl*03/*08/*12是中國人宮頸癌患病的保護(hù)因子，而DRBl*10/14/15/0301/0403/0404/08/03/1312/1502是其危險(xiǎn)因子。經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)程度、民族遺傳背景和資料基線的不同可能導(dǎo)致此結(jié)論與以往國內(nèi)研究存在較大差異。

3.4HLA-DRB1與胃癌(gastric cancer)胃癌是世界上高發(fā)的惡性腫瘤之一，死亡率僅次于肺癌，居于第二，多因素參與胃癌發(fā)病及惡性演變過程。關(guān)于HLA-DRB1與胃癌的研究，多位學(xué)者認(rèn)為DRB1*07/15可以抑制胃癌的發(fā)生；Lee等[24]發(fā)現(xiàn)DRB1*04可以促進(jìn)胃癌的發(fā)生。其他的研究結(jié)果則相對分散，差異顯著，例DRBl*1601在瑞典高加索胃癌人群中表達(dá)比例較高，而DRB1*08/02、DRB1*0901/12、DRB1*01/04分別增加江蘇漢族、湖北漢族、山東臨朐地區(qū)人群罹患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)。

3.5HLA-DRB1與鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma，NPC)、食管癌(esophageal carcinoma)NPC以中國南方及東南亞為高發(fā)區(qū)，其發(fā)病可能與遺傳和環(huán)境有關(guān)。中國人特有的一個(gè)單倍型HLA-A*3303-B*5801/2-DRBl*0301-DQB1*0201/2-DPB1*0401與NPC有顯著關(guān)聯(lián)。此后，多位學(xué)者相繼證實(shí)了DRB1*03與NPC的正相關(guān)性。然而，廣東NPC人群中并未發(fā)現(xiàn)DRB1*03的異常表達(dá)，說明中國NPC高發(fā)區(qū)——廣東有自己獨(dú)立的病因，可能與EB病毒感染和飲食習(xí)慣等因素有關(guān)。不同人種間相關(guān)研究差異顯著。有研究發(fā)現(xiàn)，突尼斯人群中DRB1*15是NPC發(fā)生的易感因素，DRB1*01是其保護(hù)因素。中國是食管癌高發(fā)區(qū)，關(guān)于HLA-DRB1與食管癌相關(guān)性的研究主要集中在國內(nèi)。Hu等[25]學(xué)者通過各自的研究分別證實(shí)DRB1*0901在湖北漢族、蘭州和新疆哈族食管癌人群中呈高表達(dá)，可能是食管癌的易感基因；該研究還發(fā)現(xiàn)攜帶基因DRBl*1501的個(gè)體對食管癌具有易感性。

4展望

HLA-DRB1與疾病的相關(guān)性研究始于20世紀(jì)80年代末，最早涉及的疾病是胰島素依賴型糖尿病和多發(fā)性硬化。目前國內(nèi)外有約7 000余篇論文公開發(fā)表，涉及200多種疾病，幾十種腫瘤。綜上所述，HLA-DRB1基因座位上存在大量的等位基因，HLA-DRB1的多態(tài)性導(dǎo)致不同的HLA-DRB1 基因型對疾病的易感性不同；同時(shí)由于不同的民族、地區(qū)甚至研究者運(yùn)用研究方法和分型方法的不同，所得到的研究結(jié)果亦存在差異。總之，隨著分子生物學(xué)的進(jìn)展和深入，更多HLA-DRB1等位基因與腫瘤的相關(guān)性不斷被發(fā)現(xiàn)和證實(shí)，人們逐漸從分子水平認(rèn)識、了解HLA-DRB1，使之成為HLA-DRB1相關(guān)疾病發(fā)病機(jī)制的可能解釋，使許多一直困擾人類的疾病從HLA-DRB1角度獲得突破；同時(shí)為開展以腫瘤多基因遺傳病的發(fā)病機(jī)制等相關(guān)研究提供新思路和方向。

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doi:·綜述·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.06.038

基金項(xiàng)目：新疆維吾爾自治區(qū)自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(2013211A070);新疆科技支疆專項(xiàng)資助項(xiàng)目(201491178)。

作者簡介:籍素芝(1988-),碩士研究生,主要從事腫瘤放療方面的研究?！魍ㄓ嵶髡?，Tel：(0991)7819506；E-mail：muni6@yahoo.cn。

[中圖分類號]R730.2

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]1671-8348(2016)06-0831-03

(收稿日期：2015-08-08修回日期：2015-11-09)