原發(fā)性肝癌治療進展

邵 艷，管靜芝

原發(fā)性肝癌治療進展

邵 艷，管靜芝

原發(fā)性肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一，惡性程度高，預(yù)后差，病死率高。目前，原發(fā)性肝癌的治療手段較多，主要包含手術(shù)治療與非手術(shù)治療。本文旨在簡要綜述目前針對原發(fā)性肝癌的治療進展，以期給予患者最佳的個體化綜合治療方案。

原發(fā)性肝癌；綜合治療；總結(jié)性報告專題

全球每年新增惡性腫瘤患者約1090萬例，原發(fā)性肝癌高居第六位，每年新增患者約78.2萬例，每年死于肝癌的患者高達74.5萬例。肝癌最常發(fā)生于資源貧乏或發(fā)展中國家與地區(qū)，如撒哈拉以南的非洲、東亞以及馬來西亞，約占了全球發(fā)病總數(shù)的85%，而發(fā)達國家的發(fā)病率則明顯偏低［1］。我國每年約有38.3萬人死于肝癌，約占全球肝癌死亡總數(shù)的51%［2］。

原發(fā)性肝癌的治療要考慮多方面因素，如腫瘤體積、腫瘤數(shù)目、有無腫瘤擴散，肝功能儲備能力，患者年齡和是否伴有并發(fā)癥等?，F(xiàn)有的治療手段可分為：手術(shù)治療（肝切除術(shù)或肝移植術(shù)），消融治療（化學消融、熱消融及冷凍消融），化療栓塞和全身藥物治療。依據(jù)實體瘤療效的評價標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST），腫瘤治療的目標應(yīng)該是取得完全緩解（complete response， CR）［3］。不同治療策略的選擇應(yīng)該是基于循證醫(yī)學數(shù)據(jù)和個人臨床經(jīng)驗，由多學科團隊包括肝病科、腫瘤科、外科、放射科及介入科醫(yī)師共同完成，以實現(xiàn)肝癌患者最佳的個體化綜合治療。

1 手術(shù)治療

外科手術(shù)是治療原發(fā)性肝癌的首選方法，主要包括肝切除術(shù)和肝移植術(shù)。肝切除術(shù)是針對不伴有肝硬化的局限性肝癌的一線治療手段［4-5］。然而，如果肝硬化患者的肝功能儲備尚可，且不適于進行肝移植手術(shù)，也可考慮肝切除術(shù)。

在歐洲肝臟研究學會制訂的歐洲癌癥治療研究組織臨床實踐指南中，門脈高壓是肝切除術(shù)的絕對禁忌證［4］。研究表明，不論Child-Pugh分級多少，伴有門脈高壓和膽紅素升高的患者，5年生存率僅為30%，而不伴有門脈高壓和膽紅素升高的患者，5年生存率為70%［6］。但另有研究表明，即使是在肝硬化患者中，是否伴有明顯的門脈高壓并不影響肝切除術(shù)后患者的預(yù)后［7］。

如果腫瘤體積較大，脈管侵犯和播散的風險則更高。日本的一項研究表明，腫瘤體積＜2 cm是判斷術(shù)后患者生存率的一個獨立指標。在＜2 cm組，患者5年生存率是66%，2～5 cm組是52%，而＞5 cm組則是37%［4］。目前，肝切除術(shù)后5年的復(fù)發(fā)率高達70%［6］。

肝移植術(shù)是針對不適于肝切除術(shù)以及伴有肝硬化的患者最有效的治療方法。但也有報道由于選擇患者不當，移植術(shù)后復(fù)發(fā)率高，5年生存率低于50%［8］。通常情況下，肝移植術(shù)僅適用于早期肝癌患者。目前國際上對于肝癌進行肝移植手術(shù)適應(yīng)證的選擇標準應(yīng)用最廣泛的是米蘭標準，即，單個腫瘤直徑≤5 cm；多發(fā)腫瘤個數(shù)≤3個且腫瘤最大直徑均≤3 cm，無大血管浸潤，無區(qū)域淋巴結(jié)侵犯或遠處轉(zhuǎn)移［9］。然而，由于肝源短缺導(dǎo)致患者等待移植的時間過長，以至于部分患者由于腫瘤進展超出米蘭標準而無法進行肝移植。當?shù)却龝r間超過12個月后，有高達25%的患者失去了移植的機會［10］。因此，終末期肝病模型（model for end-stage liver disease， MELD）評分被用于依據(jù)優(yōu)先等級來公平分配器官。

新輔助治療例如栓塞化療以及射頻消融（radiofrequency ablation， RFA）等，有助于延緩腫瘤快速進展和轉(zhuǎn)移，使患者維持在米蘭標準范圍內(nèi)，以防在等待供肝期間失去移植機會，尤其當?shù)却龝r間超過6個月以及患者病情惡化時［11］。然而，患者能否從這些治療中長期獲益尚不明確，因為有些研究指出實施這些干預(yù)未能改善患者預(yù)后［4］。目前在我國由于肝源的短缺以及高昂的費用等因素使得肝移植術(shù)的開展嚴重受限。

外科手術(shù)包括肝切除術(shù)和肝移植術(shù)是治療原發(fā)性肝癌的主要手段，然而，兩者的入選標準在不同的臨床指南中也不盡相同，這就導(dǎo)致臨床醫(yī)師在選擇最合適的治療方案時比較困難。另外，針對選擇肝移植患者的金標準——米蘭標準，也存在一定的局限性，從而導(dǎo)致部分潛在患者被排除。加利福尼亞大學提出的標準是單個腫瘤直徑＜6.5 cm或腫瘤數(shù)目≤3個，且腫瘤最大直徑＜4.5 cm，總直徑＜8.0 cm。選擇以上標準入組的患者與選擇米蘭標準的患者取得了類似的臨床療效［10］。李志偉等［12］對103例實施肝移植的患者進行隨訪和回顧性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)， 加利福尼亞大學舊金山分校標準擴大了原發(fā)性肝癌肝移植的適應(yīng)證范圍，更符合作為選擇原發(fā)性肝癌肝移植患者的標準。晚期原發(fā)性肝癌也不是肝移植的絕對禁忌證，部分原發(fā)性晚期肝癌肝移植也可獲得長期生存，淋巴結(jié)及遠處轉(zhuǎn)移是肝移植的絕對禁忌證。但是，尚需更多的研究來明確這個擴展標準的有效性，須要優(yōu)先建立一個標準化的通用分類系統(tǒng)，以評估肝癌患者的肝功能狀態(tài)。

2 局部治療

局部治療是原發(fā)性肝癌最主要的非手術(shù)治療手段，它包括局部消融治療、放射介入治療以及局部放射治療。相對于手術(shù)治療，局部治療屬于一種微創(chuàng)治療，具有操作簡便、并發(fā)癥少以及重復(fù)性強等優(yōu)點，尤其在小肝癌的治療方面，甚至可以獲得與手術(shù)切除相近的遠期療效。

2.1 消融治療 消融治療是腫瘤直徑≤3 cm的肝癌治療的一種根治性手段，它可以取得與肝切除術(shù)相似的療效。消融治療包含熱消融（RFA、微波消融、激光消融）、化學消融及冷凍消融，依據(jù)腫瘤的大小及位置等來選擇合適的消融方案。RFA是目前應(yīng)用最廣泛的消融治療方法，是不適合外科手術(shù)的早期肝癌（巴塞羅那分期0～A期）的最佳治療方案［13］。RFA相較于肝切除術(shù)，在腫瘤體積較大時（3 cm＜直徑＜5 cm），肝切除術(shù)的疾病無進展生存期和總生存期較長；而對于較小的早期腫瘤（直徑＜2 cm），RFA的療效更佳，尤其是中央型肝癌［14-15］。微波消融與RFA相比在局部療效、遠期獲益及并發(fā)癥發(fā)生率等方面均無明顯差異。但有文獻報道，微波消融在治療直徑為3 ～5 cm 的肝癌時仍具有大部分甚至完全熱損毀的療效。化學消融須要經(jīng)過反復(fù)多次治療才能取得理想療效。氬氦刀冷凍治療具有微創(chuàng)、安全性高、對肝臟功能影響小及重復(fù)性強等多種優(yōu)點，與RFA相比，氬氦刀冷凍治療在術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、腫瘤復(fù)發(fā)率及患者生存率等方面都具有一定的優(yōu)勢［16］。當然，對于同時符合局部手術(shù)切除和消融治療指征的早期肝癌患者，條件允許時還應(yīng)首選手術(shù)治療。

2.2 介入治療 肝動脈栓塞化療（transcatheter hepatic arterial chemoembolization， TACE）是不能手術(shù)切除的中晚期肝癌患者的首選和最有效的治療方法。對于肝功能保存完好，無血管浸潤和肝外擴散的無癥狀的肝內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)的中期患者（巴塞羅那分期B期），TACE被推薦為一線治療方案［4］。另外，TACE也可作為肝切除術(shù)前輔助治療，不僅可以縮小腫瘤，利于Ⅱ期手術(shù)切除，且可明確病灶數(shù)目。有研究表明，TACE的療效主要在于超選擇靶血管的栓塞作用，而非化療藥物的作用。加大化療藥物劑量，會同時增加對肝功能的損傷。因此，確保TACE療效的關(guān)鍵在于超選擇到腫瘤供應(yīng)血管，阻斷腫瘤血供而不影響正常肝組織的血供，從而使得腫瘤組織發(fā)生缺血壞死。目前可通過超選擇性插管技術(shù)，將化療藥及栓塞劑直接注入各肝葉分支動脈，精確阻斷腫瘤血供。TACE治療的時間間隔應(yīng)根據(jù)復(fù)查結(jié)果而定。進行首次TACE治療后4～6周，復(fù)查肝臟CT或MRI等，如果病灶碘油沉積良好，腫瘤壞死明顯且無新發(fā)病灶，可暫時不再繼續(xù)TACE。但是，當患者伴有嚴重肝腎功能損害，肝外擴散及門靜脈阻塞時，則不宜行TACE。

2.3 放射治療 放射治療（放療）是肝癌綜合治療中的一種重要手段，但是由于放療導(dǎo)致的肝損傷以及肝臟對放射線的耐受劑量較低，因而限制了其臨床應(yīng)用。近年來，隨著放療技術(shù)的發(fā)展，圖像引導(dǎo)放射治療（image guided radiation therapy，IGRT）作為一種四維的放療技術(shù)，能夠?qū)δ[瘤組織及正常器官在放療過程中進行實時監(jiān)控，隨時調(diào)整治療靶區(qū)，因而能夠有效地提高肝癌的控制率，做到真正意義上的精確治療。對于不能手術(shù)且不宜RFA的患者，IGRT可作為有效的替代治療手段。Romero等［17］報道使用圖像引導(dǎo)下立體定向放療 8 例原發(fā)性肝癌，17例轉(zhuǎn)移性肝癌，結(jié)果表明原發(fā)性肝癌患者的局部控制率達到 82%，1年、2 年生存率分別為 75% 和 40%。Huang等［18］對56例肝癌患者進行配對比較，以同期不接受立體定向放療的肝癌患者作為對照組，結(jié)果顯示立體定向放療患者的2年存活率為72.6%，而對照組為42.1%（P=0.013）。

腫瘤內(nèi)植入放射性粒子是近距離治療的一種方式。將放射性粒子植入腫瘤組織內(nèi)或受腫瘤侵犯的管腔（門靜脈、下腔靜脈或膽道）內(nèi)，放射性粒子可持續(xù)產(chǎn)生低能射線，從而最大程度殺傷腫瘤細胞。Yang等［19］比較了TACE聯(lián)合血管內(nèi)碘-125粒子支架和單純TACE在門靜脈癌栓中的治療效果，結(jié)果顯示TACE聯(lián)合血管內(nèi)碘-125粒子支架組平均和中位生存時間分別為（221.7±16.3）d和（210.0±17.5）d，而單純TACE組為（155.1±7.9）d和（154.0±11.2）d（P＜0.05）。

經(jīng)動脈放療栓塞（transaterial radioembolization，TARE）是一種對腫瘤相關(guān)毛細管床發(fā)射高劑量輻射而達治療目的的較新栓塞方法。TARE經(jīng)肝動脈途徑將嵌入可發(fā)射β射線的Y- 90微球置入肝癌病灶中，因輻射滲透有限，從而減少了正常肝組織對射線的暴露。TARE作為一種安全有效、極有潛力的治療原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性肝癌的療法，在歐美國家已開始廣泛應(yīng)用。多項研究均表明采用Y-90微球的TARE對中晚期肝癌顯示出較好的療效。如Mazzaferro等［20］報道了應(yīng)用Y-90微球的TARE的Ⅱ期臨床試驗結(jié)果?；颊咧形簧嫫跒?5個月，腫瘤中位進展時間為11個月。目前，美國的PREMIERE試驗（NCT00956930）正在研究放射微球與RFA、TACE或者聯(lián)合治療針對不可切除的肝癌的價值。亞太平洋地區(qū)的SIRveNIB實驗（NCT01135056）正在開展放射微球和索拉非尼頭對頭比較試驗研究。歐洲的SORAMIC實驗（NCT01126645）則開展了放射微球聯(lián)合索拉非尼和單獨索拉非尼治療進展期肝癌的療效評估，目前結(jié)果尚未公布。

3 全身藥物治療

肝癌作為一種惡性程度較高的腫瘤，初期癥狀不明顯，多數(shù)患者在就診時已屬中晚期，失去了手術(shù)機會，從而要求臨床醫(yī)師要依據(jù)患者病情精確選擇治療方案，尤其針對伴有遠處轉(zhuǎn)移的晚期肝癌患者。近年來，全身藥物治療方面也已取得了較多的進展，包括系統(tǒng)化療、靶向治療等。

3.1 系統(tǒng)化療 在藥物治療方面，大多數(shù)化療藥對原發(fā)性肝癌的敏感性較差。系統(tǒng)化療藥物如阿霉素、吉西他濱、順鉑、5-氟尿嘧啶聯(lián)合方案，或聯(lián)合姑息治療的藥物，對于原發(fā)性肝癌的有效率＜10%，并且這些藥物在伴有肝硬化的患者中耐受性更差。一項Ⅱ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)肝癌患者聯(lián)合使用順鉑、干擾素、阿霉素及氟尿嘧啶有望取得生存獲益。一項包含188例肝癌患者的Ⅲ期臨床試驗，比較了PIAF（順鉑、干擾素、阿霉素及氟尿嘧啶）聯(lián)合用藥與阿霉素單獨用藥的療效，結(jié)果顯示PIAF組的中位生存期與阿霉素組無明顯差別（8.67個月和6.83個月），而聯(lián)合用藥組的骨髓毒性則明顯升高［21］。

系統(tǒng)化療起初尚存較多爭議，但是隨著臨床實踐經(jīng)驗的積累，含奧沙利鉑的 FOLFOX4方案、XELOX 方案、GEMOX方案等系統(tǒng)化療方案在肝癌中的療效已逐漸得到證明。我國進行的EACH研究表明，含奧沙利鉑的FOLFOX4方案對比阿霉素系統(tǒng)化療可以延長無進展生存期，提高緩解率及疾病控制率［22］。我國衛(wèi)生部制定的原發(fā)性肝癌診療規(guī)范，系統(tǒng)化療已被列入了晚期肝細胞癌的一線治療。在2013 年 3 月，國家食品藥品監(jiān)督管理總局也批準了FOLFOX4方案系統(tǒng)化療用于“不適合手術(shù)切除或局部治療的局部晚期和轉(zhuǎn)移的肝癌”。2015 年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南也把含奧沙利鉑的系統(tǒng)化療作為晚期肝癌治療的選擇之一。

3.2 生物靶向治療 索拉非尼是一種抑制腫瘤細胞增殖和腫瘤血管生成的小分子靶向藥物，被認為是多種酪氨酸激酶包括血管內(nèi)皮生長因子、血小板衍生生長因子、表皮生長因子與胰島素樣生長因子受體的抑制劑，是目前晚期肝癌惟一證實可用于全身治療的有效藥物。最初的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗在患者生存獲益方面均得出陽性結(jié)果，且安全可靠。索拉非尼相比于安慰劑對照組將中位生存期從7.9個月延長至10.7個月，尤其可以顯著延長無進展生存期，但是其客觀緩解率卻較低［23］。這些研究結(jié)果也與在亞洲進行的其他Ⅲ期臨床試驗結(jié)果相符［24］。另外2個試驗即Space（索拉非尼對比安慰劑聯(lián)合TACE治療中期肝癌）和Storm（索拉非尼對比安慰劑預(yù)防肝切除術(shù)后或消融術(shù)后肝癌患者的復(fù)發(fā)）未能證明索拉非尼作為輔助治療聯(lián)合局部治療的有效性［25-26］。從目前臨床應(yīng)用的效果看，索拉非尼僅對部分患者有效，因此還需要更多的研究來尋找能預(yù)測索拉非尼是否有效的生物標志物［7］。在隨后的幾年中，針對不同靶點的藥物也已在一線和二線治療中嘗試，但是截至目前，沒有哪種藥物（包括舒尼替尼、布立尼布和厄洛替尼等）被證明優(yōu)于索拉非尼。歐洲肝病學會和美國肝病學會均推薦肝功能儲備尚好的晚期肝癌患者使用索拉非尼。貝伐單抗作為一種血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor， VEGFR）抑制劑，在晚期肝癌患者中也表現(xiàn)出一定的療效，但是目前尚缺乏更可靠的循證學依據(jù)［28］。樂伐替尼作為一種多靶點的酪氨酸激酶抑制劑，可以阻滯腫瘤細胞內(nèi)包括VEGFR1-3、纖維母細胞生長因子受體1-4、血小板源生長因子受體β在內(nèi)的一系列調(diào)節(jié)因子。在日本和韓國進行的Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示，樂伐替尼治療后超過3/4（36/46例）的患者腫瘤縮小，且平均進展時間為7.5個月，總生存期為18.3個月［29］。目前樂伐替尼正在進行一項全球多中心、與索拉非尼隨機對照、一線治療肝癌的Ⅲ期臨床試驗。另外，在美國臨床腫瘤學會年會上針對PD-1單抗治療晚期肝癌的一項Ⅱ期臨床試驗的初步結(jié)果顯示，患者的無進展生存率可達到19%，同時患者的有效生存期也得到延長，有待進一步研究結(jié)果公布。

4 小 結(jié)

綜上所述，早期肝癌主要以外科手術(shù)為主或?qū)嵭邢谥委?，以期達到根治性效果；中期肝癌以TACE治療為主；晚期肝癌則建議予索拉非尼全身治療，或聯(lián)合TACE或系統(tǒng)化療；終末期患者則以對癥支持治療為主?？傊?，手術(shù)切除仍是當前根治肝癌的首選方法，而對于無法手術(shù)切除的中晚期患者，實行多學科個體化綜合治療則成為近年的治療趨勢。由于腫瘤的異質(zhì)性及個體的差異等原因，如何選擇最有效的治療方案，如何完善肝癌的規(guī)范化治療都將是臨床醫(yī)師須要進一步探索和解決的問題。

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（2016-05-04收稿 2016-06-03修回）

（責任編委 李 軍 本文編輯 張云輝）

Progress in treatment of primary liver cancer

SHAO Yan， GUAN Jing-zhi*Oncology Department， 309 Hospital of PLA， Beijing 100091， China *Corresponding author， E-mail: jzjz1970@hotmail.com

Primary liver cancer is one of the most common malignant tumors in our country， with high malignancy， poor prognosis and high mortality. At present， there are many therapeutic methods of primary liver cancer， mainly including surgery and non-surgical treatment. This article provides a brief overview of the current progress in the treatment of primary liver cancer， evidence-based medicine data and individual clinical experience， in hope of giving the best individualized comprehensive therapy scheme to patients.

primary liver cancer； comprehensive treatment； consensus development conferences as topic

［中國圖書資料分類號］ R735.7 A

1007-8134（2016）04-0248-05

10.3969/j.issn.1007-8134.2016.04.012

100091 北京，解放軍第三○九醫(yī)院腫瘤科（邵艷、管靜芝）

管靜芝，E-mail：jzjz1970@hotmail.com