腎內(nèi)血管緊張素2與高血壓

郭婷婷，李均

(遵義醫(yī)學(xué)院珠海校區(qū)，廣東 珠海 519041)

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腎內(nèi)血管緊張素2與高血壓

郭婷婷，李均

(遵義醫(yī)學(xué)院珠海校區(qū)，廣東 珠海 519041)

腎內(nèi)高水平的血管緊張素2(intrarenal angiotensinⅡ，AngⅡ)可引發(fā)腎功能下降和鈉排出量降低，這在高血壓的發(fā)生發(fā)展以及腎臟和血管的損傷中起重要作用。多種途徑可導(dǎo)致腎內(nèi)AngⅡ升高，且所升高的水平已遠超過循環(huán)量水平。在AngⅡ依賴型高血壓中，AngⅡ通過AT1受體機制內(nèi)化，同時持續(xù)生成維持其水平。AngⅡ?qū)δI內(nèi)血管緊張素肽原(AGT)mRNA表達和蛋白水平有正反饋作用，而腎內(nèi)AGT的升高與腎內(nèi)AngⅡ含量及尿AGT排出率有關(guān)。尿AGT含量升高說明AGT溢至遠端腎單位從而增強遠端腎小管中AngⅡ的形成和對鈉的重吸收。AngⅡ的增加為腎功能的維持、鈉排泄、高血壓的發(fā)展提供基礎(chǔ)。

血管緊張素2；高血壓；腎素-血管緊張素系統(tǒng)

在腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)與高血壓的病理生理學(xué)機制方面，以往的研究熱點在于“血壓調(diào)控及高血壓的生理病理學(xué)機制中的作用”。然而，近些年來學(xué)者們更為關(guān)注的是RAS各組成部分在各器官組織水平的變化對高血壓發(fā)病過程所起到的作用。本文強調(diào)RAS是由于其在鈉平衡調(diào)控及長期動脈血壓調(diào)節(jié)中的獨特意義及腎臟疾病進展中的重要作用[1-2]。越來越多的觀點認為在正常血壓條件下過度激活RAS會限制腎臟維持鈉平衡，這是高血壓的一個重要誘因。RAS過度激活不僅會導(dǎo)致水鈉潴留、加速高血壓的發(fā)展，更重要的是其長期后果，即血管增生，腎小球、腎小管間質(zhì)損傷和纖維變性[3]。

1 腎內(nèi)血管緊張素2(intrarenal angiotensin Ⅱ，AngⅡ)受體

AngⅡ 1型受體(AT1)是成人腎臟AngⅡ受體中最主要的類型，廣泛分布于各部位及各種細胞類型，直接介導(dǎo)大量的活動或被其他旁分泌系統(tǒng)激活。AT1受體蛋白分布于腎臟血管平滑肌細胞，包括傳入和傳出小動脈、系膜細胞和直小血管、近端小管刷狀緣和基底外側(cè)膜、升支粗段上皮細胞、遠端小管細胞、集合管細胞、腎小球足細胞和致密斑細胞，在近端和遠端腎單位管腔都有廣泛表達。

先前的研究中運用不同的實驗方法，AT1 mRNA水平出現(xiàn)了不同的結(jié)果[4-6]。高血壓模型中腎內(nèi)AngⅡ的調(diào)控十分復(fù)雜，因為血管和腎小管受體對高水平AngⅡ的反應(yīng)性不同。利用腎小球細胞及血管平滑肌細胞的體外研究發(fā)現(xiàn)，高糖、胰島素等均能誘導(dǎo)AT1受體的表達增加，從而增強AT1受體功能，但持續(xù)的AngⅡ的刺激卻能夠降低AT1受體的表達[7-8]。低鹽飲食誘導(dǎo)的高AngⅡ環(huán)境會導(dǎo)致腎小球AT1受體的表達減少，而腎小管AT1受體表達增多。

在AngⅡ誘導(dǎo)的高血壓模型中，整個腎AT1 mRNA表達及受體蛋白水平未有明顯改變。而Wang等[9]提出在兩腎一夾、兩腎一夾高血壓模型的缺血側(cè)腎、對側(cè)腎及AngⅡ抵抗大鼠模型的腎臟中AT1A蛋白受體減少，AT2受體僅在缺血側(cè)腎臟中表達下調(diào)。van kats等[10]在AngⅡ抵抗大鼠實驗中用體外放射自顯影法顯示了AT1受體在腎小球及內(nèi)帶中有顯著下降，但在近端小管中無此現(xiàn)象。這些結(jié)果提示在AngⅡ依賴型高血壓中，血管和腎小管中的AT1受體是被抑制的，而近端小管中的受體下調(diào)或無明顯改變。此外，近期Xu等[7]的研究確切地發(fā)現(xiàn)了12-脂氧化酶(12-LO)及其主要作用產(chǎn)物12 (S)-氫氧化二十碳四烯酸可以上調(diào)腎小球細胞及腎小球內(nèi)AT1受體蛋白表達，使細胞膜上AT1受體數(shù)目增加，從而增強AngⅡ的效應(yīng)。

此外，近年的研究發(fā)現(xiàn)激活A(yù)T1受體途徑會導(dǎo)致促炎介質(zhì)的產(chǎn)生，進一步引起細胞內(nèi)活性氧形成，細胞增殖，細胞外基質(zhì)合成進而造成腎損傷[11-12]。AT1受體拮抗劑氯沙坦減弱高鹽飲食并AngⅡ干預(yù)倉鼠所引起的減少血管過氧化物水平、恢復(fù)小動脈擴張等保護作用[13]。Santuzzi等[14]用氯沙坦等不同藥物治療兩腎一夾(2K1C)高血壓模型鼠發(fā)現(xiàn)，腎臟AT1受體的表達減少，說明氯沙坦等藥物可以下調(diào)其表達，但AT2受體表達未有變化。AT1受體阻滯劑可以有效治療高血壓[15]，說明AT1信號通路有重要作用。

2 腎內(nèi)AngⅡ水平

受膳食中鈉攝入量變化的影響，總腎素、AngⅠ、AngⅡ水平表現(xiàn)出相互協(xié)調(diào)的關(guān)系。腎內(nèi)的AngⅡ除了由循環(huán)系統(tǒng)的AngⅠ轉(zhuǎn)換而來，也由局部組織產(chǎn)生的AngⅠ轉(zhuǎn)換而來。van Kats等[10]發(fā)現(xiàn)在正常情況下腎內(nèi)大部分AngⅠ、AngⅡ是由局部組織生成的。他們將帶有標記的AngⅠ、AngⅡ注入豬體內(nèi)，比較組織內(nèi)標記含量和局部組織生成AngⅠ而形成的內(nèi)源性肽含量。他們發(fā)現(xiàn)，ACE抑制劑處理的腎組織中AngⅡ無顯著下降，提示有AngⅡ形成路徑。然而，Komine在對大鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，使用ACE抑制劑結(jié)合AT1 受體阻滯劑長期治療，可降低低鹽飲食刺激RAS的大鼠腎組織中AngⅡ含量，且聯(lián)合治療相對于任何一種單獨治療能更大程度上的降低腎AngⅡ含量。

盡管在正常生理條件下，血漿和腎臟中腎素活性變化與AngⅠ、AngⅡ水平變化相一致。但這些關(guān)系在某些高血壓模型可以被中斷。在兩腎一夾模型的非夾閉腎[16]、AngⅡ抵抗的高血壓模型[17]，循環(huán)水平中的AngⅡ持續(xù)升高，甚至已經(jīng)明顯抑制了腎素的生成和釋放，但腎內(nèi)AngⅡ依然持續(xù)累積，高血壓殘腎模型中主要是在梗死壞死灶周圍有高水平的腎素和AngⅡ[18]。值得強調(diào)的是，很多腎內(nèi)AngⅡ增多發(fā)生在長期AngⅡ干預(yù)誘導(dǎo)中是由于AT1受體依賴的過程可以被AT1受體阻滯劑聯(lián)合治療來阻止，這可能是由于存在受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用[17,19]。

3 腎內(nèi)腎素、腎素原及其受體

腎內(nèi)腎素除了定位于球旁細胞，其mRNA和蛋白存在于連接小管、皮質(zhì)及集合管，在遠端腎單位的主細胞特異性表達，且似乎與球旁細胞所分泌的監(jiān)管機制不同。組織中腎素作用于運送到遠端腎單位的AGT或者近端小管分泌的AGT，從而產(chǎn)生腎內(nèi)AngⅡ。為了應(yīng)對長期AngⅡ干預(yù)，連接小管和集合小管的主細胞中腎素mRNA和蛋白水平表達增加，提示AngⅡ依賴型高血壓環(huán)境刺激腎素表達，但循環(huán)系統(tǒng)腎素活性會受抑制[20]。這種效應(yīng)由AT1受體介導(dǎo)，因為AT1受體阻滯劑可降低這一效應(yīng)。此外，在兩腎一夾高血壓模型(2K1C)中，兩腎腎素表達均有增加，提示腎素刺激因素獨立于高血壓[21]。近期研究也證明，不適當?shù)倪\用源于近端小管的AGT激活遠端腎單位腎素會增加遠端腎單位AngⅡ生成，加重鈉潴留，在高血壓的發(fā)展中起重要作用[22]。

腎素原受體(prorenin receptor，PRR)在腎臟中表達，定位于致密斑、系膜細胞、腎小動脈內(nèi)皮細胞、近端小管和遠端腎小管的基底外側(cè)細胞[23-24]。通過結(jié)合腎素或腎素原，增加腎素的催化活性，激活腎素原，由此調(diào)節(jié)局部AngⅡ生成[25-26]。Prieti等[23]也證明腎素原、腎素與腎素原受體在遠端腎單位共區(qū)域化可增加局部AngⅡ的生成腎素原主要在集合管表達，在AngⅡ依賴的高血壓、2K1C模型的兩側(cè)腎臟中表達均有增強。在腎臟集合管的閏細胞和血管平滑肌細胞發(fā)現(xiàn)高水平的腎素受體免疫反應(yīng)性[27-28]。在AngⅡ誘導(dǎo)的高血壓模型中，腎素原受體通過COX-2/EP4信號通路增加表達[27,29]，在低鹽飲食情況下腎素原表達增加，提示腎素原可能參與腎臟水鹽調(diào)節(jié)[24,30]。這些證據(jù)均表明，腎素、腎素原及其受體參與腎內(nèi)AngⅡ生成、水鹽調(diào)節(jié)和高血壓的發(fā)展。

4 腎內(nèi)血管緊張素原的生成

大多數(shù)的腎內(nèi)血管緊張素原(AGT) mRNA和蛋白定位于近端小管上皮細胞，表明大部分的小管內(nèi)Ang II可能來自局部形成和分泌的AGT[3,31]。而正常情況下，AGT和AngⅡ在近端小管的水平已經(jīng)遠超過血漿水平所能解釋的量[3]。因此，人們假設(shè)近端小管內(nèi)高水平AGT與小管內(nèi)高濃度AngⅡ有關(guān)。腎內(nèi)AGT mRNA表達和蛋白水平皆受AngII調(diào)控，這已經(jīng)在很多AngⅡ依賴的動物模型中報道過[32-33]。在AngⅡ依賴的高血壓中，AngⅡ刺激腎內(nèi)AGT表達?；铙w實驗中大鼠慢性注射Val5-AngⅡ?qū)е履I內(nèi)和尿中內(nèi)源性Ileu5-AngⅡ水平增加，但血漿內(nèi)源性Ileu5-AngⅡ較低[34]。另外，近端腎小管特異性AGT過度表達的動物模型會增加腎小管內(nèi)AngⅡ水平并參與高血壓的發(fā)展[35]。因此，AngⅡ升高引起的近端小管AGT表達和分泌上調(diào)是促進腎內(nèi)AngⅡ產(chǎn)生和血壓升高的重要原因。這些結(jié)果表明，在AngⅡ依賴的高血壓中，激活腎內(nèi)RAS會導(dǎo)致AngⅡ生成進一步增多，且獨立于系統(tǒng)RAS活性。這其中可能存在一種矛盾的正向放大機制，局部產(chǎn)生的底物可被自身產(chǎn)物刺激而增多，從而維持甚至增加AngⅡ的生成，刺激近端小管中鈉的重吸收[35]。近端小管細胞產(chǎn)生的AGT除了產(chǎn)生其代謝產(chǎn)物分泌入管腔，其余可能直接分泌到腎小管腔中。由于其分子量大小，濾過腎小球膜似乎是不可能的，進一步支持了是近端小管上皮細胞分泌了AGT并直接進入到小管中。

在肝細胞中，AngⅡ通過激活NF-κB 直接增加AGT表達。相比之下，在培養(yǎng)腎近端小管細胞中，單獨作用于AngⅡ輕微影響AGT表達水平[36]。此外，一個兩腎一夾高血壓模型的實驗證明腎內(nèi)AngⅡ水平在夾閉測和非夾閉側(cè)均有升高，但腎內(nèi)AGT mRNA水平僅在非夾閉側(cè)升高。另外，低鹽飲食條件下，即使AngⅡ水平顯著升高，腎內(nèi)AGT也不受影響。這些結(jié)果使我們假設(shè)，除了AGT增多需要的AT1受體激活，腎臟有一個獨立的AngⅡ刺激致病系統(tǒng)，然而機制尚未明確。

此外，動物和臨床試驗均證明尿AGT和腎臟AngⅡ含量之間有顯著的聯(lián)系[37]。在嚙齒動物中，腎內(nèi)AngⅡ水平和尿AGT排出呈正相關(guān)，表明尿AGT可以作為衡量腎內(nèi)RAS活性的一個指標[38]。高血壓患者的腎內(nèi)AGT水平比對照組高很多，提示尿AGT在人體中也可能是一個有用的腎RAS狀態(tài)尿生物標志物[39]。這些結(jié)果進一步表明尿AGT可能是測定腎內(nèi)AngⅡ活性的有用指標。

5 總結(jié)

本文所述及近年文獻皆強調(diào)了腎內(nèi)RAS在高血壓病理生理學(xué)中的重要作用。同樣還作為血管緊張素依賴性高血壓假設(shè)的理論基礎(chǔ)，即近端小管AGT分泌增加導(dǎo)致AGT溢出至遠端腎單位。由于即使是在血漿腎素和腎小球旁器腎素含量都被抑制的情況下，在遠端腎單位中仍可發(fā)現(xiàn)腎素和ACE，說明增加和維持遠端小管中AngⅡ形成的必要因素是可實現(xiàn)的。正如前面提到的，遠端腎單位中AngⅡ活性增強可能激活管腔AT1受體并刺激遠端腎單位對鈉的重吸收，這種功能和醛固酮增加遠端腎單位對鈉的重吸收一樣，遠端腎單位功能將協(xié)同AngⅡ共同增大近端小管重吸收率。另外，近年的研究多關(guān)注于腎素、腎素原及其受體共同作用影響腎內(nèi)AngⅡ的生成，進而影響腎臟水鹽平衡，參與高血壓的發(fā)展。尿AGT與腎內(nèi)AngⅡ的密切聯(lián)系使AGT成為衡量RAS功能狀態(tài)的有用指標。

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(學(xué)術(shù)編輯：劉紅)

Intrarenal angiotenhsin II and hypertension

GUO Ting-ting，LI Jun

(ZunyiMedicalCollegeZhuhaiCampus,Zhuhai519041,Guangdong,China)

Elevations in intrarenal angiotensin Ⅱ (Ang Ⅱ) cause reductions in renal function and sodiumexcretion that contribute to progressive hypertension and lead to renal and vascular injury.Augmentation of intrarenal Ang Ⅱ occurs by several processes,leading to levels much greater than the circulating levels.In Ang Ⅱ-dependent hypertension,Ang Ⅱ is internalized via an AT1 receptor mechanism,but there is also sustained intrarenal production of Ang Ⅱ.Ang Ⅱ exerts a positive feedback action on intrarenal angiotensinogen (AGT) mRNA and protein.The increased intrarenal AGT production is associated with increased intrarenal Ang Ⅱ contents and urinary AGT excretion rates.The increased urinary AGT indicates spillover of AGT into distal nephron segments supporting enhanced distal Ang Ⅱ formation and sodium reabsorption.The augmentation of intrarenal Ang Ⅱ provides the basis for sustained actions on renal function,sodium excretion,and maintenance of hypertension.

Intrarenal angiotensinⅡ；Hypertension;Renin-angiotensin system

10.3969/j.issn.1005-3697.2016.06.044

國家自然科學(xué)基金資助課題(31160214)

2016-05-25

郭婷婷(1981-)，女，碩士研究生，主治醫(yī)師。E-mail：676584170@qq.com

時間：2017-1-3 22∶01

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20170103.2201.088.html

1005-3697(2016)06-0930-04

R544.1

A