超聲及血清學(xué)篩查在高齡孕婦唐氏綜合征產(chǎn)前診斷中應(yīng)用

丁海耀

青海紅十字醫(yī)院 超聲科，青海 西寧 810000

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·臨床報道·

超聲及血清學(xué)篩查在高齡孕婦唐氏綜合征產(chǎn)前診斷中應(yīng)用

丁海耀

青海紅十字醫(yī)院 超聲科，青海 西寧 810000

目的 探討超聲檢查及血清學(xué)篩查在高齡孕婦唐氏綜合征(DS)中的診斷價值。方法 選取2014年1月至2016年2月青海地區(qū)5家醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行產(chǎn)前篩查的4 018例高齡孕婦(AMA)為研究對象。超聲檢查以測量頸項透明層厚度(NT)≥3 mm為陽性；血清學(xué)篩查采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)定量檢測血漿蛋白A(PAPP-A)和人絨毛膜促性腺激素β-亞單位(β-HCG)，以DS風(fēng)險率1/270作為風(fēng)險截斷值，風(fēng)險值>風(fēng)險截斷值為陽性。分別計算超聲檢查、血清學(xué)篩查及聯(lián)合檢查(超聲檢查聯(lián)合血清篩查)診斷DS的敏感性、特異性，分別繪制3種檢查方法的特征曲線(ROC)，計算ROC曲線下面積(AUC)，并用Z檢驗比較AUC的統(tǒng)計學(xué)差異。結(jié)果 青海地區(qū)先天性心臟畸形發(fā)生率為0.47%(19/4018)。超聲檢查、血清學(xué)篩查以及超聲聯(lián)合血清學(xué)篩查的準(zhǔn)確率分別為13.79%(36/261)、11.63%(30/258)及71.79%(28/39)，AUC分別為0.626(95%可信區(qū)間0.534～0.831)、0.602(95%可信區(qū)間0.518～0.848)及0.915(95%可信區(qū)間0.791～0.973)。聯(lián)合檢查與單獨(dú)超聲檢查或單獨(dú)血清學(xué)篩查AUC比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；而超聲檢查與血清學(xué)篩查間AUC比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 超聲聯(lián)合血清學(xué)篩查對DS的診斷效能高于單獨(dú)使用超聲檢查或血清學(xué)篩查，超聲聯(lián)合血清學(xué)篩查能有效降低AMA的DS發(fā)生率，具有重要的臨床意義。

高齡孕婦； 唐氏綜合征； 超聲檢查； 血清學(xué)篩查； ROC曲線

Advanced maternal age; Down syndrome; Ultrasonic testing; Serological screening; Receiver operating characteristic curve

DOI∶10.16048/j.issn.2095-5561.2016.06.15

高齡孕婦(advanced maternal age，AMA)是指預(yù)產(chǎn)期年齡≥35周歲的孕婦。 AMA對妊娠的影響主要有妊娠困難、自然流產(chǎn)、妊娠并發(fā)癥、胎兒畸形、分娩風(fēng)險增高等。研究表明，唐氏綜合征(down syndrome，DS)患兒的發(fā)病率為1/800～1/1 000，其中，AMA占全部發(fā)病患者的1/3～1/2[1-3]。因此，對AMA的DS準(zhǔn)確診斷以及盡早干預(yù)，具有重要意義。超聲是一種技術(shù)比較成熟的無創(chuàng)性檢查，是診斷DS的主要影像學(xué)檢查方法；另外，血清學(xué)產(chǎn)前篩查也在臨床上被廣泛應(yīng)用于DS篩查，其主要包括血漿蛋白A(pregnancy-associated plasma protein A，PAPP-A)和人絨毛膜促性腺激素β-亞單位(β-human chorionic gonadotropin，β-HCG)的測定。本研究回顧性分析青海地區(qū)4 018例AMA的產(chǎn)前超聲及血清學(xué)篩查結(jié)果，并探討其危險因素?，F(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2014年1月至2016年2月青海地區(qū)5家醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行產(chǎn)前篩查的4 018例孕婦作為研究對象。受試者平均年齡(37.23±3.19)歲，平均體質(zhì)量指數(shù)(24.14±3.26)kg/m2。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)至預(yù)產(chǎn)期孕婦年齡≥35歲；(2)單胎妊娠；(3)完整的病歷資料及隨訪結(jié)果；(4)羊水穿刺結(jié)果或分娩記錄；(5)簽署知情同意書并同意進(jìn)行DS血清學(xué)檢查。

1.2 研究方法

1.2.1 超聲檢查 使用彩色多普勒超聲診斷儀(Philips HD 11、Philips HDI 5000、GE Voluson 730、GE VolusonE 8型號)，探頭頻率為2～5 MHz。于妊娠 11～13周，測量頸項透明層厚度(nuchal translucency，NT)，以及皮膚與頸椎上軟組織之間距離最寬的透明地帶。異常標(biāo)準(zhǔn)為NT≥3 mm[4]：NT值為異常值者，即超聲檢查的高危孕婦。

1.2.2 血清學(xué)篩查 于妊娠15～21周，空腹取孕婦靜脈血2 ml，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)定量檢測PAPP-A和β-HCG。根據(jù)檢測結(jié)果，應(yīng)用T-risk風(fēng)險分析軟件，計算中位數(shù)倍數(shù)值(multiples of median，MoM)[5-6]。以DS風(fēng)險率1/270作為風(fēng)險截斷值：風(fēng)險值>風(fēng)險截斷值者，即血清學(xué)篩查的高危孕婦。高危孕婦均在知情同意前提下行羊水穿刺染色體檢查。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，分別計算超聲檢查、血清學(xué)篩查及聯(lián)合檢查(超聲檢查聯(lián)合血清篩查)診斷DS的敏感性、特異性。用MedCalc軟件繪制診斷效能的受試者工作特征曲線(ROC)，計算ROC曲線下面積(AUC)，并用Z檢驗比較AUC的統(tǒng)計學(xué)差異。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 DS的診斷情況 納入本研究的4 018例AMA中，孕中早期檢查NT≥3 mm異常者為261例，陽性率為6.50%；血清學(xué)篩查異常者258例，陽性率6.42%；超聲與血清學(xué)篩查聯(lián)合，39例兩種均異常，陽性率為0.97%。所有AMA中，明確診斷DS者19例。其中，共131例孕婦在進(jìn)行了羊水穿刺染色體檢查，發(fā)現(xiàn)DS者18例；1例超聲檢查為AMA，而孕期未行羊水穿刺檢查；另有1例孕婦聯(lián)合檢查結(jié)果均為低危，而患兒為DS。

2.2 超聲檢查、血清學(xué)篩查及聯(lián)合檢查的DS診斷結(jié)果比較 超聲檢查的準(zhǔn)確率13.79%(36/261)，血清學(xué)篩查的準(zhǔn)確率11.63%(30/258)，聯(lián)合檢查的準(zhǔn)確率71.79%(28/39)。超聲檢查AUC為0.626(95%可信區(qū)間0.534～0.831)，血清學(xué)篩查AUC為0.602(95%可信區(qū)間0.518～0.848)，聯(lián)合檢查AUC為0.915(95%可信區(qū)間0.791～0.973)。對3種檢查的AUC行Z檢驗結(jié)果：超聲檢查與聯(lián)合檢查比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=2.418，P<0.01)；血清學(xué)篩查與聯(lián)合檢查比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=2.255，P<0.01)；而超聲檢查與血清學(xué)篩查比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

DS即21-三體綜合征，又稱先天愚型或Down綜合征，是小兒最常見的由常染色體畸變性所導(dǎo)致的出生缺陷類疾病之一，其臨床特征為嚴(yán)重先天智力障礙和特殊面容，患者基本喪失生活自理能力。全國出生缺陷監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，中國出生缺陷總發(fā)生率呈上升趨勢，每年新增2.7萬DS患兒[7]。目前，DS尚無有效的治療方法，主要以產(chǎn)前篩查預(yù)防為主。AMA由于卵子質(zhì)量下降，骨盆和韌帶功能退化，軟產(chǎn)道組織彈性減小以及子宮收縮力減弱等諸多原因。與適齡孕婦比較，AMA的DS發(fā)生率偏高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[8]。所以， AMA行產(chǎn)前超聲及血清學(xué)篩查就顯得更加重要。本研究回顧性研究了2014年1月至2016年2月青海地區(qū)5家醫(yī)療機(jī)構(gòu)產(chǎn)前篩查的4 018例AMA的臨床資料，產(chǎn)前超聲及血清學(xué)篩查及后期產(chǎn)后隨訪結(jié)果顯示DS的發(fā)生率為0.47%(19/4 018)。

本研究利用ROC曲線分析超聲檢查、血清學(xué)篩查及聯(lián)合檢查對DS的診斷價值。ROC曲線是一種廣泛應(yīng)用于臨床診療和人群篩檢研究的統(tǒng)計學(xué)方法，是公認(rèn)的評價診斷有效性的可靠指標(biāo)[7-9]。ROC實質(zhì)是分別計算不同方案的敏感性、特異性、AUC對診斷效果進(jìn)行綜合評價[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合檢查對DS的診斷效能高于單獨(dú)使用超聲檢查或血清學(xué)篩查。這主要是由于超聲檢查存在一定的局限性，只提供胎兒某個部位的斷面圖像，缺乏立體結(jié)構(gòu)的呈現(xiàn)，對一些復(fù)雜形態(tài)結(jié)構(gòu)的改變難以辨認(rèn)，對遺傳病的判斷易漏診、誤診[11]。而DS胎兒的母血中 PAPP-A 濃度明顯降低，β-hCG濃度明顯升高，二者是目前應(yīng)用最為廣泛的孕期DS篩查標(biāo)志物[12-15]。

目前，國內(nèi)外公認(rèn)的DS診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”是羊水穿刺染色體檢查，但因為0.5%～l.0%的胎兒丟失率而讓許多家庭不愿接受。因此，采用哪一種篩查方案能達(dá)到更高的檢出率，使羊水穿刺染色體檢查更有針對性，是目前關(guān)注的核心問題。本研究發(fā)現(xiàn)，超聲聯(lián)合血清學(xué)篩查可明顯減少DS篩查的誤差，提高對DS診斷特異性、敏感性以及DS的陽性檢出率，且易被孕婦接受，從而有效地防止和降低了DS患兒的出生率，具有重要的臨床意義和社會價值。

[1] 李 華,何旭霞.孕中期唐氏綜合征篩查3 438例結(jié)果分析[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué),2015,21(15):30-31.

[2] 高雪峰.胎兒染色體結(jié)構(gòu)和數(shù)目異常的遺傳咨詢和處理決策[J].中國實用婦科與產(chǎn)科雜志,2013,29(8):614-618．

[3] 王 挺,文 萍,李 瓊,等.產(chǎn)前血清學(xué)篩查MoM低值和臨界風(fēng)險在染色體異常診斷中的應(yīng)用[J].江蘇醫(yī)藥,2013,39(16):1942-1944．

[4] 侯立業(yè),徐作峰,李 佳,等.高頻超聲檢測早孕期胎兒頸項透明層的臨床價值[J].中國臨床醫(yī)學(xué)影像雜志,2013,24(2):133-134.

[5] Palomaki GE,Kloza EM,Lambert-Messerlian GM,et al.DNA sequencing of maternal plasma to detect Down syndrome:an international clinical validation study[J].Genet Med,2011,13(11):913-920.

[6] Sehnert AJ,Rhees B,Comstock D,et al.Optimal detection of fetal chromosomal abnormalities by massively parallel DNA sequencing of cell-free fetal DNA from maternal blood[J].Clin Chem,2011,57(7):1042-1049.

[7] 劉啟蘭,胡婭莉,許爭峰,等.江蘇地區(qū)以人群為基礎(chǔ)的唐氏綜合征產(chǎn)前篩查和診斷研究[J].中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志,2010,27(3):340-342．

[8] 徐遵鵬,李 蓓,廖 燦,等.廣州市早孕期產(chǎn)前篩查胎兒染色體異常的結(jié)果分析[J].中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志,2014,31(5):632-635．

[9] Ashoor G,Syngelaki A,Wagner M,et al.Chromosome-selective sequencing of maternal plasma cell-free DNA for first-trimester detection of trisomy 21 and trisomy 18[J].Am J Obstet Gynecol,2012,206(4):322.

[10] Yi JP,Vitaliano PP,Smith RE,et al.The role of resilience on psychological adjustment and physical health in patients with diabetes[J].Br J Health Psychol,2008,13(Pt 2):311-325.

[11] 王宏謝,謝建生,袁 暉,等.高齡孕婦胎兒唐氏綜合征血清篩查與年齡篩查的效能對比[J].中國婦幼保健,2015,30(8):1201-1204.

[12] 張 檀,周麗萍,陳志央.孕中期血清產(chǎn)前篩查與不良妊娠結(jié)局的相關(guān)性分析[J].中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志,2012,5(8):608-610.

[13] Hata T,Tanaka H,Noguchi J,et al.Four-dimensional volume-rendered imaging of the fetal ventricular outflow tracts and great arteries using inversion mode for detection of congenital heart disease[J].J Obstet Gynaecol Res,2010,36(3):513-518.

[14] Blehaut H,Mircher C,Ravel A,et al.Effect of leucovorin(folinic acid)on the developmental quotient of children with Down's syndrome(trisomy 21)and influence of thyroid status[J].PLoS One,2010,5(1):e8394.

[15] Williams PJ,Bulmer JN,Innes BA,et al.Possible roles for folic acid in the regulation of trophoblast invasion and placental development in normal early human pregnancy[J].Biol Reprod,2011,84(6):1148-1153.

青海省衛(wèi)生計生指導(dǎo)性科研課題

丁海耀(1980-)，男，江蘇人，主治醫(yī)師

2095-5561(2016)06-0377-03

R714.5

B

2016-11-09