體外循環(huán)神經(jīng)損傷機(jī)制及保護(hù)策略研究進(jìn)展

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·綜述·

體外循環(huán)神經(jīng)損傷機(jī)制及保護(hù)策略研究進(jìn)展

周南，李德宇，周錦

沈陽軍區(qū)總醫(yī)院 麻醉科，遼寧 沈陽110016

關(guān)鍵詞：體外循環(huán)；神經(jīng)損傷；保護(hù)策略

Key words:Cardiopulmonary Bypass；Brain injury；Protection strategy

DOI∶10.16048/j.issn.2095-5561.2016.02.11

目前，全世界每年有超過50萬例患者在體外循環(huán)(cardiopulmonary bypass,CPB)下完成手術(shù)，但體外循環(huán)相關(guān)腦損傷卻已經(jīng)成為阻礙心臟外科手術(shù)發(fā)展的重要因素之一。盡管理論研究和新設(shè)備及材料技術(shù)的不斷發(fā)展，已經(jīng)使體外循環(huán)本身的非生理灌注、手術(shù)創(chuàng)傷的危險(xiǎn)因素大為降低。然而，腦損傷仍是體外循環(huán)下心臟手術(shù)后的主要并發(fā)癥之一。體外循環(huán)術(shù)后可引起包括卒中、譫妄、焦慮和認(rèn)知功能障礙等不同程度的神經(jīng)功能損傷[1]。本文將對體外循環(huán)期間造成腦損傷的機(jī)制及相關(guān)腦保護(hù)策略的研究進(jìn)展作一綜述。

1體外循環(huán)下神經(jīng)損傷的原因與機(jī)制

體外循環(huán)神經(jīng)損傷是由體外循環(huán)心內(nèi)直視手術(shù)引起的大腦器質(zhì)性損傷進(jìn)而造成的神經(jīng)系統(tǒng)精神障礙。早期研究將體外循環(huán)術(shù)后神經(jīng)損傷分為：(1) 周圍性損傷；(2) 低氧性損傷；(3)半球性卒中；(4)代謝性/中毒性腦病[2]。目前普遍認(rèn)為，這可能與體外循環(huán)的栓塞、低灌注狀態(tài)、腦缺血或缺氧、缺血再灌注損傷及體外循環(huán)導(dǎo)致的全身炎性反應(yīng)等因素相關(guān)[3]。

1.1原發(fā)性腦神經(jīng)損傷

由體外循環(huán)直接導(dǎo)致的腦損傷被稱為原發(fā)性腦損傷，主要因素包括：腦血管栓塞、腦組織低灌注過程、復(fù)溫期腦血流/腦氧代謝率(CBF/CMRO)失調(diào)及血液稀釋。

1.1.1腦血管栓塞體外循環(huán)期間產(chǎn)生的各種栓子可能成為導(dǎo)致腦組織缺血缺氧性損傷的直接原因。栓子來源主要分為心源性和非心源性。前者包括主動脈粥樣硬化斑塊脫落和心腔內(nèi)吸引產(chǎn)生的血液及脂肪微粒；后者包括手術(shù)操作過程中排氣不充分產(chǎn)生的氣栓、體外循環(huán)過程中管路內(nèi)產(chǎn)生的氣泡和術(shù)野的異物栓子。升主動脈與主動脈弓的明顯粥樣硬化是導(dǎo)致栓塞性腦血管損傷的重要原因[4]。主動脈插管可造成局部斑塊脫落，而已經(jīng)存在粥樣斑塊的主動脈被阻斷時與松開阻斷鉗時,大量的栓子可進(jìn)入腦部血管。心源性栓子可隨血流進(jìn)入顱內(nèi)動脈系統(tǒng)，大腦中動脈供血區(qū)受累概率最大，栓塞部位腦組織可出現(xiàn)急性缺血缺氧，形成缺血半暗帶，即中心梗死區(qū)及周圍相對缺血區(qū)[5]。動靜脈插管和拔管過程中及升主動脈開放后心腔內(nèi)氣泡均可形成氣栓，體外循環(huán)復(fù)溫時水溫與血溫溫差超過10℃也是氣栓產(chǎn)生常見原因之一，這些氣體栓子擴(kuò)張小動脈及毛細(xì)血管造成腦組織水腫[6-7]。體外循環(huán)的時間越長，進(jìn)入腦循環(huán)微栓子的量越多。體外循環(huán)時間如果延長1 h，進(jìn)入腦循環(huán)微栓子量就會增加90.5%[8]，因此，認(rèn)為可通過縮短體外循環(huán)時間來減少進(jìn)入腦循環(huán)微栓的量，進(jìn)而減輕腦損傷。微栓子進(jìn)入腦循環(huán)后可造成阻塞范圍的腦組織內(nèi)細(xì)胞能量物質(zhì)耗竭以及酸性物質(zhì)的堆積，進(jìn)而導(dǎo)致離子泵功能消失、炎性介質(zhì)產(chǎn)生與氧自由基大量釋放，從而引起腦細(xì)胞壞死與凋亡。目前研究普遍認(rèn)為，應(yīng)用動脈微栓濾器及通過改進(jìn)裝置(MUF) 已經(jīng)可以控制血栓性栓塞的出現(xiàn)，減少毛細(xì)血管閉塞，并通過微循環(huán)的改善減輕腦水腫,減少毒性產(chǎn)物代謝，減輕細(xì)胞損傷,更有利于氧和糖的傳遞及利用，進(jìn)而更好地發(fā)揮腦保護(hù)作用[9]。

1.1.2非生理性灌注體外循環(huán)提供一個非生理的腦灌注方式，其相對生理性灌注缺少調(diào)節(jié)灌注壓的負(fù)反饋機(jī)制。因此，會導(dǎo)致血壓與血氧非機(jī)體本身需求狀態(tài)。灌注壓的高低可直接影響腦組織的血供,進(jìn)而影響腦細(xì)胞的正常功能。另外,由于上腔靜脈的回流不暢造成腦血管淤血、腦內(nèi)血流速度下降、腦組織水腫及腦組織有效灌注不足，進(jìn)而引起缺血缺氧性腦組織損傷。以往研究認(rèn)為，搏動性與非搏動性灌注對腦血流量(cerebral blood flow，CBF)與腦氧代謝率(cerebral metabolic rate of oxygen，CMRO2)的影響差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，雖然搏動性灌注在體外循環(huán)過程中明顯造成腦微循環(huán)的分流，但搏動性泵灌注在提高腦氧供需平衡方面優(yōu)于非搏動性灌注[10]。

1.1.3CBF/CMRO2大腦內(nèi)幾乎不存儲任何形式的葡萄糖，僅存儲少量的ATP。體外循環(huán)相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)損害可能與其間的腦氧供需失衡有關(guān)[8]。腦氧飽和度的下降主要發(fā)生在轉(zhuǎn)流開始(血液稀釋)、低灌注期間和復(fù)溫期間。CMRO2的減低比在體外循環(huán)過程的中低溫期更為明顯，這可導(dǎo)致頸內(nèi)靜脈血氧飽和度(jugular venous oxygen saturation，SjO2)升高至79%，甚至更高,而腦氧攝取率(cerebral oxygen extraction rate，COER)減低。上述研究表明，存在超出代謝需要的灌注存在，即所謂“奢侈性腦灌注”，這將導(dǎo)致更多氣體栓子被輸入腦循環(huán)，使患有腦缺血的患者產(chǎn)生竊血綜合征。近期臨床研究也提示，吸入麻醉藥七氟烷通過降低體外循環(huán)期間CMRO2而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[11]。在深低溫體外循環(huán)期間，pH穩(wěn)態(tài)血?dú)夥治龉芾砀芴岣吣X組織的氧供需平衡。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)體外循環(huán)溫度17℃時，alpha穩(wěn)態(tài)血?dú)夤芾肀萷H穩(wěn)態(tài)血?dú)夤芾鞢MRO2明顯增高35%～45%，CMRO2及溫度的變化可引起腦的功能狀態(tài)改變[12]。正常體溫的體外循環(huán)期間，腦血流自身調(diào)節(jié)參數(shù)和腦血管二氧化碳反應(yīng)性均受到抑制，在發(fā)生高二氧化碳血癥時，腦血流自身調(diào)節(jié)能力受損更加明顯[13]。

1.1.4血液稀釋血液稀釋雖然被認(rèn)為促進(jìn)了體外循環(huán)技術(shù)的發(fā)展，但仍會引起水潴留及腦血流不均勻分布，血液攜氧能力下降，代謝性或稀釋性酸中毒。在血液被稀釋后如果不進(jìn)行血液預(yù)充，會導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥明顯增加。早期研究認(rèn)為，體外循環(huán)降溫早期所引起的組織氧供不足可能與不正確的血液稀釋相關(guān)，而要改善術(shù)后腦功能的恢復(fù)，可提高紅細(xì)胞壓積(hematocrit，Hct)[14]。隨后，在豬的體外循環(huán)模型中使Hct達(dá)到30%時可見輕微的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷[15]，似乎也印證了上述觀點(diǎn)。目前較為公認(rèn)的是，心臟麻醉中Hb低于70 g/L需要輸注紅細(xì)胞，而超過100 g/L則不需要，但Hb在70～100 g/L之間如何決定輸血，尚無客觀指標(biāo)可循。而體外循環(huán)期間安全的Hct目前仍然無法定義，或者需要復(fù)雜的方法確定組織氧供狀態(tài)后，才能指導(dǎo)實(shí)施更加理想的血液稀釋度[16]。采用自體血回輸填充法可能是降低心臟手術(shù)期間血液稀釋較為安全的方法[17]。

1.2繼發(fā)性腦神經(jīng)損傷

體外循環(huán)期間流動在人工管道內(nèi)的血液與管道壁接觸,可激活機(jī)體自身的出血、凝血反應(yīng)、免疫反應(yīng)及炎性反應(yīng)等,上述反應(yīng)可相繼引起臟器系統(tǒng)和組織內(nèi)不同程度的繼發(fā)性損傷。

1.2.1炎性反應(yīng)由于體外循環(huán)造成血液與體外循環(huán)裝置表面的接觸、手術(shù)創(chuàng)傷應(yīng)激、缺血-再灌注損傷、低溫激活血液系統(tǒng)及內(nèi)毒素血癥可引起全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)，SIRS可引起全身各組織器官的損傷，包括腦組織在內(nèi)。研究證實(shí)，體外循環(huán)后腦損傷發(fā)生發(fā)展可由全身性炎癥反應(yīng)引起，并在此過程中伴隨著核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)、白介素(IL)-1、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及一氧化氮(NO)和補(bǔ)體降解產(chǎn)物被大量釋放[18]。在顱腦損傷早期TNF-α、IL-1β及NF-κB之間可能存在一個連續(xù)放大的正反饋環(huán)，最終導(dǎo)致IL-1β與TNF-α的生成明顯增多。大鼠腦損傷后可長時間激活NF-κB，其表達(dá)可持續(xù)到損傷后的28 d，長期激活的NF-κB可導(dǎo)致該部位的神經(jīng)功能和病理損傷[19]。包括由TNF-α通過激活中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞引起氧自由基釋放，可直接造成血腦屏障的破壞，腦水腫的形成，以及神經(jīng)元變性壞死等。隨著補(bǔ)體系統(tǒng)的激活，進(jìn)一步產(chǎn)生炎性介質(zhì)，增加腦血管擴(kuò)張及改變其通透性，使腦水腫加重，從而加重腦損傷。

1.2.2缺血再灌注損傷體外循環(huán)在模擬人體正常心肺循環(huán)過程中，并未能有效地針對其他對于血流動力學(xué)變化敏感的組織器官的生理性循環(huán)狀況進(jìn)行模仿，特別像腦小血管面對血壓波動時的自身調(diào)節(jié)等，因此，由體外循環(huán)技術(shù)造成的非生理性灌注損傷對腦功能的影響可主要體現(xiàn)在缺血再灌注損傷(ischemia reperfusion injury，IRI)方面[20]。體外循環(huán)中超濾技術(shù)及泵血時管道內(nèi)血壓的機(jī)械性變化，不僅可改變血液正常組分，還能對組織器官各級血管管壁的內(nèi)膜造成破壞性影響。超濾后血液組分發(fā)生變化，多種血細(xì)胞碎片生成增多，凝血與抗凝物質(zhì)代謝失衡，可激活機(jī)體修復(fù)清除機(jī)制，誘導(dǎo)免疫應(yīng)答進(jìn)行，促使炎性因子趨化發(fā)揮作用。一方面，白細(xì)胞通過釋放趨化因子和蛋白水解酶(如MMP)，促進(jìn)自身趨化浸潤，進(jìn)而吞噬細(xì)胞碎片后，結(jié)合受損管壁的內(nèi)皮細(xì)胞和活化的纖維蛋白瘀滯于微循環(huán)系統(tǒng)，造成微動、靜脈及毛細(xì)血管網(wǎng)梗阻，血流低灌注，出現(xiàn)無復(fù)流現(xiàn)象；另一方面，組織缺血情況出現(xiàn)后，血液凝固狀態(tài)也可受影響，凝血因子合成增多，纖溶系統(tǒng)失活，纖維蛋白數(shù)量增加并積聚，嚴(yán)重者可導(dǎo)致彌漫性血管內(nèi)凝血出現(xiàn)。如若任其發(fā)展，最終可因炎性物質(zhì)惡性循環(huán)性釋放，血管壁通透性增加，脂質(zhì)過氧化，而嚴(yán)重?fù)p害血腦屏障，加重腦水腫進(jìn)展，對腦功能產(chǎn)生嚴(yán)重影響。

1.2.3內(nèi)毒素內(nèi)毒素廣泛存在于革蘭陰性菌細(xì)胞壁中，其化學(xué)本質(zhì)是一組脂質(zhì)多糖(LPS)類物質(zhì)，在SIRS的激活過程中發(fā)揮作用。心臟手術(shù)體外循環(huán)期間所致的內(nèi)毒素血癥，多是因體外循環(huán)中血液與人工材料直接接觸、非生理性灌注及組織器官低灌注作用使腸黏膜缺血，腸黏膜固有屏障受到損傷，腸黏膜上皮細(xì)胞間通透性增加。內(nèi)毒素借由菌體透過受損的腸黏膜屏障進(jìn)入血液循環(huán)，誘發(fā)內(nèi)毒素血癥出現(xiàn)并加重。在體外循環(huán)期間,內(nèi)毒素導(dǎo)致TNF-α在內(nèi)的多種細(xì)胞因子的合成和釋放,使腸黏膜產(chǎn)生直接或間接的損傷,并通過正反饋?zhàn)饔迷黾幽c道內(nèi)毒素移位,加劇內(nèi)毒素釋放入血并進(jìn)入血腦屏障，致使腦組織損傷。

2體外循環(huán)神經(jīng)損傷的預(yù)防和治療

2.1細(xì)化監(jiān)測

2.1.1儀器監(jiān)測經(jīng)顱多普勒(transcranial doppler，TCD)是臨床上常見監(jiān)測腦血流形態(tài)的一種方式,對于插管位置異常和腦血流中的栓子非常敏感，能檢測出各種原因引起的急性顱內(nèi)血流改變,并對其進(jìn)行持續(xù)性分析。該監(jiān)測同樣應(yīng)用于大腦中動脈搏動指數(shù)升高的嬰幼兒患者，100.0%的特異性和56.8%敏感性使其判斷術(shù)后神經(jīng)功能異常的患者有特殊的優(yōu)勢[21]。與腦電圖相比，近紅外線分光儀(near infrared spectroscopy，NIRS)在局部腦血紅蛋白氧飽和度(regional cerebral hemoglobin oxygen saturation，rSCO2)的檢測上敏感性更高。頸內(nèi)靜脈球部放置的頸靜脈球氧飽和度(jugular bulb venous oxygen saturation，SjvO2)監(jiān)測，可準(zhǔn)確反映腦組織的氧供需平衡狀態(tài)。當(dāng)SjvO2<50%，提示腦氧供不良；當(dāng)SjvO2>75%，則提示腦灌注過度。為保證腦灌注，應(yīng)將其維持于55%～75%，以防止減輕腦損傷的發(fā)生。體外循環(huán)期間腦血管自身調(diào)節(jié)能力和CO2反應(yīng)性均受損，尤其是在高碳酸血癥時，而針對腦血流動力學(xué)監(jiān)測并未成為常規(guī)，這可能意味著缺少針對性的評估和管理[13]。

2.1.2生化監(jiān)測S100β與NSE的血清濃度可準(zhǔn)確反映腦損傷及氧代謝，并具有重大意義。在正常成人血清中，S100β和NSE蛋白表達(dá)量很少,當(dāng)由體外循環(huán)引起的腦損傷時,可在血液中檢測到S100β和NSE。需要指出的是，NSE的含量與溶血的發(fā)生存在直接關(guān)系。多種監(jiān)測方法在臨床上的應(yīng)用,可早期及時發(fā)現(xiàn)腦低灌注或腦血管栓子形成,并對應(yīng)的調(diào)整手術(shù)和灌注的方式。采用聯(lián)合監(jiān)測,對于減少體外循環(huán)不良事件的發(fā)生有著獨(dú)特的優(yōu)勢。

2.2減少手術(shù)栓塞當(dāng)前栓塞的發(fā)生率隨著體外循環(huán)裝置的改進(jìn)已經(jīng)明顯降低。動脈微栓過濾器和自體血回輸裝置洗血細(xì)胞機(jī)，這些新設(shè)備對于減少栓子特別是脂肪栓子的形成有很大幫助。Djaiani等[22]報(bào)道，術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率降低得益于洗血細(xì)胞機(jī)的處理。Nyman等[23]報(bào)道，在管道灌注前應(yīng)用CO2預(yù)充置換微氣泡,降低微氣栓子發(fā)生率。

2.3改良體外循環(huán)管道

為了有效降低體外循環(huán)中SIRS發(fā)生率，對人工循環(huán)管道內(nèi)表面的生物學(xué)適應(yīng)性進(jìn)行可行、有針對性的處理，其中通過改變內(nèi)表面涂層材料的方式來實(shí)現(xiàn)則最為直接，迄今較常用的管道內(nèi)表面涂層為肝素及腺嘌呤(poly-2-methoxyethyl acrylate，PMEA)涂層。管道內(nèi)肝素涂層可通過發(fā)揮肝素的抗凝作用，促進(jìn)凝血酶與抗凝血酶3結(jié)合后失活，同時使血小板的黏附力和聚集力下降，并可間接通過增強(qiáng)蛋白C活性，進(jìn)而利于內(nèi)皮細(xì)胞釋放抗凝和纖溶物質(zhì)，抑制炎性細(xì)胞作用和補(bǔ)體系統(tǒng)過度激活，減少紅細(xì)胞、白細(xì)胞以及血漿蛋白等大分子物質(zhì)吸附，從而改善血液與管道內(nèi)表面材料之間的組織生物學(xué)相容性。PMEA涂層作為新型涂層技術(shù)中的代表,可通過保護(hù)血小板功能作用，抑制炎性因子誘導(dǎo)釋放,從而減輕體外循環(huán)過程中SIRS的發(fā)生。

2.4藥物干預(yù)

2.4.1糖皮質(zhì)激素有研究認(rèn)為，抑制中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和補(bǔ)體激活,減少炎性因子的釋放,降低內(nèi)皮黏附分子表達(dá)，可明顯降低體外循環(huán)后全身炎癥反應(yīng)綜合征的發(fā)生，而給予體外循環(huán)患者大劑量甲潑尼龍(30 mg/kg)對術(shù)后全身炎癥反應(yīng)減輕有良好的作用[24]。而Bourbon等[25]發(fā)現(xiàn)，給予小劑量甲潑尼龍(10 mg/kg)同樣能夠減輕炎癥反應(yīng)的發(fā)生。Schubert等[26]認(rèn)為，甲潑尼龍(30 mg/kg)在小兒患者中應(yīng)用，可誘發(fā)腦細(xì)胞凋亡，加重腦細(xì)胞的壞死。另外，此藥的不良反應(yīng)還與劑量依賴性相關(guān)，其最佳治療劑量還有待進(jìn)一步研究。

2.4.2烏司他丁蛋白水解酶抑制劑烏司他丁對于減輕圍手術(shù)期心臟、腎臟和肺功能及系統(tǒng)性炎癥均有積極作用，其機(jī)制之一是減少炎性細(xì)胞因子(TNF-α、IL-6和IL-8)的釋放，并且不引起前列腺素水平下降[27-28]。在大鼠腦損傷模型中，烏司他丁在突觸可塑性和空間記憶方面具有神經(jīng)保護(hù)作用[29]。

2.5溫度管理低溫管理是確保腦神經(jīng)細(xì)胞氧供需平衡的重要手段。人體處于低溫時，大腦代謝降低,研究已證實(shí)，低溫體外循環(huán)具有腦保護(hù)作用[30]。一些國內(nèi)外的研究中心要求低溫管理時間不應(yīng)低于30 min,復(fù)溫速度不能高于0.5℃/min。有學(xué)者認(rèn)為,術(shù)后腦功能障礙的發(fā)生率與復(fù)溫溫度有直接關(guān)系[31]。Nishio等[32]進(jìn)一步研究提示，低溫預(yù)處理具有誘導(dǎo)腦缺血耐受效果。

2.6高壓氧治療有研究表明，術(shù)前應(yīng)用高壓氧預(yù)處理可以減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷,但其具體機(jī)制尚未明確[33]。但高壓氧預(yù)處理卻能夠改善術(shù)后心肌功能，減少術(shù)后并發(fā)癥，并縮短在ICU的停留時間[34]，其心肌保護(hù)機(jī)制可能是通過一氧化氮[35]。

2.7吸入麻醉藥及預(yù)處理應(yīng)用吸入麻醉藥預(yù)處理可明顯減輕腦組織缺血性損傷。Kapinya等[36]對小鼠局灶性腦缺血損傷的研究表明，1%異氟烷預(yù)處理3 h對其有保護(hù)作用，其機(jī)制可能是通過激活線粒體KATP9。而臨床研究則表明，異氟烷在體外循環(huán)術(shù)后認(rèn)知功能恢復(fù)方面優(yōu)于其他吸入麻醉藥[37]。七氟烷和異氟烷均能降低冠狀動脈搭橋(coronary artery bypass grafting，CABG)術(shù)后腦損傷標(biāo)志物，如金屬基質(zhì)蛋白酶-9(MMP-9)和膠原纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)的血漿濃度[38]。此外，KATP通道開放劑、神經(jīng)營養(yǎng)因子、腺苷受體激動劑、3-硝基丙酸和抗生素這些藥物預(yù)處理亦有腦保護(hù)作用，可通過不同方式增加腦組織對缺血缺氧的耐受性。藥物預(yù)處理能增加腦組織對缺血缺氧的耐受，對組織器官無明顯影響，其潛在而廣泛的臨床價值，值得更進(jìn)一步研究。

3結(jié)語

由于體外循環(huán)本身對中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響的機(jī)制尚未完全明確，損傷機(jī)制復(fù)雜，影響因素多，發(fā)生率高，目前，尚沒有任何一種標(biāo)準(zhǔn)方法能夠有效防治體外循環(huán)相關(guān)腦損傷。隨著對體外循環(huán)腦損傷機(jī)制的研究加深，體外循環(huán)技術(shù)的進(jìn)步，腦保護(hù)技術(shù)及理念的提升，針對疾病靶向治療和干預(yù)的手段也將不斷更新。總之，體外循環(huán)圍手術(shù)期的腦保護(hù)已成為醫(yī)學(xué)界的一個重要課題，有待于深入研究。

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收稿日期：2015-10-22

文章編號：2095-5561(2016)02-0104-06

中圖分類號：R614

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

通信作者：周錦，E-mail:zhoujin6@126.com

第一作者：周南(1980-)，男，四川渠縣人，主治醫(yī)師，博士