NLRP3炎癥小體在動脈粥樣硬化相關(guān)細(xì)胞中作用的研究進(jìn)展

卞　芳，金　肆

(1.湖北文理學(xué)院附屬襄陽市中心醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 襄陽　441000；2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系，藥物靶點(diǎn)研究及藥效學(xué)評價湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖北 武漢　430000)

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NLRP3炎癥小體在動脈粥樣硬化相關(guān)細(xì)胞中作用的研究進(jìn)展

卞芳1,2，金肆2

(1.湖北文理學(xué)院附屬襄陽市中心醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 襄陽441000；2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系，藥物靶點(diǎn)研究及藥效學(xué)評價湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖北 武漢430000)

中國圖書分類號：R-05；R329.24；R364.5；R392.12；R543.502.2

摘要：炎癥小體是一種調(diào)控IL-1β產(chǎn)生的大分子多蛋白復(fù)合體, 在動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)病變發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。NLRP3炎癥小體是目前研究最為深入和廣泛的炎癥小體類型。該文主要通過總結(jié)AS相關(guān)細(xì)胞(內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞)與NLRP3炎癥小體之間的關(guān)系來探討NLRP3炎癥小體在AS病變發(fā)生發(fā)展中的作用。

關(guān)鍵詞：NLRP3 炎癥小體；IL-1β; 動脈粥樣硬化；內(nèi)皮細(xì)胞；巨噬細(xì)胞；血管平滑肌細(xì)胞

炎癥反應(yīng)是組織受到病原感染、外傷等刺激后產(chǎn)生的病理生理反應(yīng)。通常情況下，炎癥反應(yīng)是先天免疫系統(tǒng)為清除有害刺激并促進(jìn)組織修復(fù)的一種保護(hù)措施，然而不可控的慢性炎癥對機(jī)體會再次造成損傷。宿主主要通過兩類模式識別受體(pattern recognition receptors, PRRs)介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)炎癥介質(zhì)的釋放，啟動炎癥反應(yīng)：一類是膜結(jié)合受體，如Toll樣受體(Toll like receptors, TLRs)，其可識別病原相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)，主要是指不同微生物所具有的某些高度保守結(jié)構(gòu)，包括肽聚糖(PGN)、細(xì)菌脂多糖(LPS)、病毒雙鏈DNA、真菌細(xì)胞、鞭毛蛋白壁等[1]；另一類主要是細(xì)胞內(nèi)NOD樣受體 (nucleotide-binding oligomerzation domain like receptors, NLRs)，其主要識別損傷相關(guān)分子模式(damage-associated molecular patterns, DAMPs)，包括進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的外源性病原體成分以及一些內(nèi)源性分子(如細(xì)胞死亡后釋放的ATP、尿酸結(jié)晶、膽固醇結(jié)晶、石棉等)[2]。

炎癥小體(inflammasome)是一種調(diào)控IL-1β產(chǎn)生的大分子多蛋白復(fù)合體，由Tschopp研究小組于2002年首次提出[3]。該蛋白復(fù)合體包含一個PRR，以NLRs和AIM2樣受體[an absent in melanoma 2(AIM2)-like receptor]家族為代表。NLRs是一種進(jìn)化上高度保守的胞質(zhì)受體家族，其結(jié)構(gòu)為：中間是NOD(nucleotide binding and oligomerization, NACHT)結(jié)構(gòu)域，能介導(dǎo)自身寡聚反應(yīng)；N端是熱結(jié)構(gòu)域(pyrin domain, PYD)或caspase募集結(jié)構(gòu)域(caspase recruitment domain, CARD)，可介導(dǎo)下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；C端為亮氨酸富集結(jié)構(gòu)域 (leucine-rich repeat, LRR)，用于識別配體。目前為止，NLR基因在人類發(fā)現(xiàn)有23種，小鼠中有34種，根據(jù)系統(tǒng)進(jìn)化分析NACHT結(jié)構(gòu)域，將人NLR劃分為3個家族[3](Fig 1)：NODs家族，包括NOD1-2、NOD3/NLRC3、NOD4/NLRC5、NOD5/NLRX1和CIITA；NLRPs/NALPs家族，包括NLRP1-14；IPAF家族，包括NLRC4/IPAF和NAIP。AIM2樣受體家族蛋白結(jié)構(gòu)為：N端是PYD，C端有一個或兩個HIN-200(hematopoietic interferon-inducible nuclear antigens with 200 amino acid repeat)DNA結(jié)合域，也稱為PYHIN家族[pyrin and HIN200(haematopoietic interferon- inducible nuclear antigens with 200 amino-acid repeats)domain-containing protein]，人類中發(fā)現(xiàn)該家族包含4種蛋白：IFI16、IFIX、MNDA和AIM2。

Fig 1NLR family members

The NLR family has been grouped into three distinct subfamilies: the NODs (NOD1-2, NOD3/NLRC3, NOD4/NLRC5, NOD5/NLRX1, and CIITA), the NLRPs/NALPs (NLRP1-14), and the IPAF family (NLRC4/IPAF and NAIP). NLR: nucleotide-binding oligomerzation domain like receptor.

NLRP3(nucleotide-binding domain and leucine-rich repeat protein 3)炎癥小體被研究的最為深入和廣泛，其由感受蛋白NLRP3、銜接蛋白ASC(apoptosis associated speck-like protein containing a CARD)和炎癥相關(guān)蛋白激酶caspase-1組成(Fig 2)。 NLRP3被激活之前，其受到SGT1和HSP90調(diào)控處于自身抑制狀態(tài)，NLRP3配體與NLRP3的LRR區(qū)結(jié)合后，NACHT結(jié)構(gòu)域發(fā)生自身寡聚化，PYD結(jié)構(gòu)域招募ASC分子激活caspase-1；活化的caspase-1剪切Pro-IL-1β生成活化的IL-1β。NLRP3炎癥小體可被多種刺激激活，比如細(xì)胞外ATP、膽固醇結(jié)晶、鋁鹽及病原體等[4-6]。

動脈粥樣硬化(atherosclerosis, AS)是一種慢性炎癥性疾病，由于大多數(shù)AS相關(guān)病變中并不存在微生物感染，所以AS相關(guān)炎癥實(shí)屬無菌炎癥[7]。研究認(rèn)為，無菌炎癥主要是由炎癥小體活化，誘導(dǎo)細(xì)胞分泌IL-1β等促炎因子介導(dǎo)[2, 7-8]。大量臨床及基礎(chǔ)研究顯示，IL-1β在AS發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，某些內(nèi)源性代謝相關(guān)分子，比如葡萄糖[9]、胰島淀粉樣多肽[10]、膽固醇結(jié)晶[11]、氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein, ox-LDL)[12]、神經(jīng)酰胺[13]均可被巨噬細(xì)胞及其他類型細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)分子模式受體NLRP3識別，最終誘導(dǎo)NLRP3炎癥小體組裝活化，促進(jìn)IL-1β等炎癥因子釋放，加重炎癥反應(yīng)。慢病毒siRNA尾靜脈注射沉默ApoE-/-小鼠NLRP3基因后發(fā)現(xiàn)，AS進(jìn)展減緩，促炎因子生成減少，AS斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞和脂質(zhì)減少，平滑肌細(xì)胞和膠原增多，斑塊穩(wěn)定性增強(qiáng)[14]。Duewell等[12]認(rèn)為，與LDLR-/-小鼠相比，西方高膽固醇飲食喂養(yǎng)的NLRP3-/-/LDLR-/-、ASC-/-/LDLR-/-、IL-1α/β-/-/LDLR-/-小鼠，AS斑塊面積明顯減小。臨床研究發(fā)現(xiàn)，NLRP3炎癥小體在AS患者的動脈中高水平表達(dá)，NLRP3炎癥小體的表達(dá)水平與冠脈狹窄程度和心血管疾病的臨床風(fēng)險因素(吸煙、高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥等)正相關(guān)。最新文獻(xiàn)表明[15]，大劑量瑞舒伐他汀通過下調(diào)急性心梗和不穩(wěn)定型心絞痛患者外周血單核細(xì)胞內(nèi)NLRP3、組織蛋白酶B(cathepsin B, CB)及IL-1β釋放水平，有效調(diào)控AS相關(guān)炎癥反應(yīng)。

Fig 2　The NLRP3 inflammasome

The NLRP3 inflammasome is composed of the NLRP3 sensor, the ASC adaptor, and caspase-1. NLRP3: nucleotide-binding domain and leucine-rich repeat protein 3; ASC: apoptosis associated speck-like protein containing a CARD; PYD: pyrin domain; NACHT: nucleotide-binding and oligomerization domain; LRR: leucine-rich repeat; CARD: caspase recruitment domain.

IL-1β通過與受體IL-1R結(jié)合發(fā)揮作用。IL-1R拮抗劑(IL-1Ra)是一種急性時相反應(yīng)蛋白，通常伴隨IL-1β出現(xiàn)，其通過與 IL-1競爭結(jié)合IL-1R抑制IL-1β信號，但對細(xì)胞不產(chǎn)生其他作用。研究發(fā)現(xiàn)，IL-1Ra在人AS病變動脈、LPS及佛波酯處理過的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(human umbilical vein endothelial cells, HUVECs)、人冠脈內(nèi)皮細(xì)胞、人冠脈平滑肌細(xì)胞中均有表達(dá)。Elhage等[16]發(fā)現(xiàn)，高膽固醇飲食喂養(yǎng)的♂或♀ ApoE-/-小鼠，短期給予人工合成的IL-1Ra后能減少AS脂紋形成。Chi等[17]發(fā)現(xiàn)，較IL-1R+/+/ApoE-/-小鼠，IL-1R-/-/ApoE-/-小鼠高脂飲食喂養(yǎng)24周后，AS進(jìn)程明顯減緩。Isoda等[18]發(fā)現(xiàn)，在AS早期，與IL-1Ra+/+/ApoE-/-小鼠相比，IL-1Ra+/-/ApoE-/-小鼠動脈斑塊形成增多；但在AS后期，兩種小鼠動脈斑塊面積并無明顯差異。更重要的是，在AS斑塊進(jìn)展過程中，IL-1Ra水平較低或者缺乏會促使斑塊內(nèi)聚集更多的巨噬細(xì)胞，較少的平滑肌細(xì)胞。

巨噬細(xì)胞是IL-1β的重要來源，絕大多數(shù)炎癥小體相關(guān)的研究主要圍繞巨噬細(xì)胞展開。然而，血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞也可以產(chǎn)生少量的IL-1β和其他細(xì)胞因子，因此這些細(xì)胞也可能表達(dá)炎癥小體相關(guān)蛋白，并能激活炎癥小體?？偠灾?，炎癥小體在AS病變中發(fā)揮重要作用。本文主要通過總結(jié)AS相關(guān)細(xì)胞(內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞)與NLRP3炎癥小體之間的關(guān)系來探討NLRP3炎癥小體在AS病變發(fā)生發(fā)展中的作用。

1NLRP3炎癥小體與血管內(nèi)皮細(xì)胞

內(nèi)皮細(xì)胞(endothelial cells, ECs)功能障礙被認(rèn)為是AS病變中最早發(fā)生的事件。組織炎癥反應(yīng)的重要特點(diǎn)是ECs活化后募集炎癥細(xì)胞。據(jù)報道[19-20]，ECs可以合成IL-1β。已有研究發(fā)現(xiàn)，人AS內(nèi)皮細(xì)胞中IL-1β表達(dá)上調(diào)。

研究發(fā)現(xiàn)，HUVECs合成的IL-1β水平為THP-1細(xì)胞的1/10~1/50；靜息狀態(tài)或給予炎性刺激后，HUVECs均可持續(xù)表達(dá)Pro-caspase-1。Wilson等[20]發(fā)現(xiàn)，LPS處理后HUVECs可檢測到Pro-IL-1β，但是IL-1β水平較低；再用TNF-α處理, P2X7R表達(dá)明顯上調(diào)，Pro-IL-1β表達(dá)水平達(dá)高峰，IL-1β水平明顯增加。LPS與ATP共處理卻不能促進(jìn)IL-1β釋放。IL-1β和TNF-α共處理后IL-1β水平也明顯上調(diào)。HUVECs經(jīng)腺病毒轉(zhuǎn)染嘌呤受體P2X7R后，TNF-α預(yù)處理再加入ATP，IL-1β水平明顯增加。Wilson等[20]認(rèn)為，炎性刺激可以誘導(dǎo)HUVECs胞質(zhì)內(nèi)形成一個完整的炎癥小體并釋放較低水平IL-1β，機(jī)制之一與ECs表達(dá)低水平的P2X7R有關(guān)，同時也不能排除其他刺激促進(jìn)HUVECs產(chǎn)生較高水平的IL-1β。Schonbeck等[21]發(fā)現(xiàn)，人工合成的人CD40配體(rCD40L)可以促進(jìn)人隱靜脈血管ECs合成Pro-IL-1β，激活caspase-1，促進(jìn)IL-1β釋放。另有報道表明[22]，ox-LDL可劑量依賴性地促進(jìn)兔新生血管內(nèi)膜表達(dá)和釋放IL-1β。

AS病變主要發(fā)生在大血管及血管分叉等血流變化大的部位，這些部位異常的血液流動及低剪切力會誘導(dǎo)血管ECs中IL-1β、NADPH氧化酶2(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase 2, NOX2)基因表達(dá)增加，炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激增強(qiáng)，加重AS病變。Xiao等[23]發(fā)現(xiàn)，異常血流通過激活HUVECs中固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白2[sterol regulatory element (SRE) binding protein 2, SREBP2]促進(jìn)NLRP3炎癥小體活化，上調(diào)NLRP3炎癥小體相關(guān)蛋白的表達(dá)水平，促進(jìn)IL-1β分泌釋放。體內(nèi)脂質(zhì)代謝的穩(wěn)定依賴于SREBP的調(diào)節(jié)，其通過與脂質(zhì)合酶基因的啟動子/增強(qiáng)子的固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合，提高靶基因轉(zhuǎn)錄活性，并特異性調(diào)控膽固醇和脂肪酸代謝。動物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn), ApoE-/-/EC-SREBP2(N)-Tg小鼠較ApoE-/-小鼠更易形成AS，斑塊面積是ApoE-/-小鼠的1.5倍。Yang等[24]發(fā)現(xiàn)，原花青素B2可抑制LPS誘導(dǎo)的HUVECs中NLRP3炎癥小體活化，caspase-1活性及IL-1β水平降低，相關(guān)機(jī)制與原花青素抑制LPS上調(diào)活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平及AP-1轉(zhuǎn)錄活性有關(guān)。芒果苷也可通過有效降低內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)ROS水平，抑制IRE1α磷酸化，降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)氧化應(yīng)激水平，下調(diào)硫氧還原蛋白-互作蛋白(thioredoxin-interacting protein, TXNIP)表達(dá)，抑制NLRP3炎癥小體活化及IL-1β釋放[25]。近期發(fā)現(xiàn)，干酪乳桿菌細(xì)胞壁成份(lactobacillus casei cell wall extract, LCWE)可促進(jìn)冠脈內(nèi)皮細(xì)胞中NLRP3炎癥小體組裝，誘導(dǎo)caspase-1活化及IL-1β釋放。沉默NLRP3或給予溶酶體膜穩(wěn)定劑(秋水仙堿、地塞米松、神經(jīng)酰胺)均可以抑制NLRP3炎癥小體活化[26]。然而，也有研究發(fā)現(xiàn)用外周動脈疾病患者的血清處理人主動脈ECs后，細(xì)胞功能紊亂主要與NLRP1炎癥小體活化有關(guān)[27]；分析認(rèn)為，不同細(xì)胞給予不同刺激，細(xì)胞內(nèi)激活的炎癥小體類型可能會有所不同。

2NLRP3炎癥小體與巨噬細(xì)胞

外周血單核細(xì)胞浸潤是AS斑塊的主要特征之一。單核巨噬細(xì)胞一旦活化會釋放大量細(xì)胞因子，加重血管炎癥反應(yīng)。體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞是IL-1β的重要來源。多種PAMPs和DAMPs均可以激活巨噬細(xì)胞。

AS病變從脂紋到進(jìn)展性斑塊，斑塊內(nèi)的膽固醇結(jié)晶隨著病變進(jìn)展明顯增加。膽固醇晶體會影響AS斑塊的僵硬度及穩(wěn)定性。Rajamaki等[11]報道，激光共聚焦顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)人巨噬細(xì)胞能夠吞噬膽固醇結(jié)晶，膽固醇酯在細(xì)胞內(nèi)大量蓄積。更為重要的是，膽固醇晶體通過活化NLRP3炎癥小體，濃度依賴性誘導(dǎo)人單核細(xì)胞和人巨噬細(xì)胞釋放成熟的IL-1β。沉默巨噬細(xì)胞中NLRP3蛋白后可以完全抑制膽固醇晶體誘導(dǎo)的IL-1β分泌。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，膽固醇晶體激活NLRP3炎癥小體的機(jī)制可能與細(xì)胞內(nèi)K+外流、溶酶體中組織蛋白酶B漏入胞質(zhì)有關(guān)。Duewell等[12]也證實(shí)，膽固醇晶體誘導(dǎo)的NLRP3炎癥小體活化與巨噬細(xì)胞內(nèi)溶酶體破裂，組織蛋白酶釋放有關(guān)。細(xì)胞吞噬功能抑制劑(細(xì)胞松弛素D、Lantriculin A)、組織蛋白酶活性抑制劑均可有效拮抗膽固醇晶體誘導(dǎo)NLRP3炎癥小體活化，促IL-1β釋放的作用。

Ox-LDL在AS斑塊內(nèi)沉積滯留是AS發(fā)生的中心事件。巨噬細(xì)胞攝取ox-LDL后轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，釋放多種促炎介質(zhì)，促進(jìn)AS病變發(fā)生發(fā)展。Liu等[28]發(fā)現(xiàn)，ox-LDL可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞釋放IL-1β，促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成，加速AS病變進(jìn)展。IL-1β抗體或者IL-1Ra抑制IL-1β功能后，ox-LDL誘導(dǎo)形成的泡沫細(xì)胞數(shù)量明顯減少。有報道表明[29]，ox-LDL通過結(jié)合巨噬細(xì)胞表面CD36受體，促進(jìn)細(xì)胞產(chǎn)生ROS，進(jìn)而激活下游NLRP3炎癥小體，激活caspase-1，促進(jìn)IL-1β釋放。ROS抑制劑乙酰半胱氨酸(NAC)可以完全抑制IL-1β產(chǎn)生，NOX2抑制劑只能部分抑制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-1β。Bauernfeind等[30]發(fā)現(xiàn)，ox-LDL通過激活NF-κB，上調(diào)Pro-IL-1β表達(dá)水平，NF-κB特異性抑制劑Bay-11-7082能明顯降低Pro-IL-1β蛋白的表達(dá)水平。同時，Jiang等[29]發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞吞噬ox-LDL后會通過誘導(dǎo)NLRP3炎癥小體活化，促進(jìn)細(xì)胞分泌大量炎癥因子IL-1β，相關(guān)機(jī)制與ROS水平和組織蛋白酶B活性增加有關(guān)。另外，研究發(fā)現(xiàn)，輕度修飾的LDL也可激活巨噬細(xì)胞內(nèi)NLRP3炎癥小體，促進(jìn)IL-1β分泌釋放[12]。

在人冠脈AS斑塊內(nèi)，CD31+內(nèi)皮細(xì)胞及CD68+巨噬細(xì)胞內(nèi)高表達(dá)P2X7R。沉默P2X7R后，ox-LDL誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)蓄積大量減少。尾靜脈注射siRNA沉默P2X7R后，ApoE-/-小鼠血漿中IL-1β水平大幅度降低，AS進(jìn)展減緩，AS斑塊明顯減小，斑塊內(nèi)膽固醇晶體及壞死性物質(zhì)明顯減少。進(jìn)一步機(jī)制研究顯示，ox-LDL通過上調(diào)巨噬細(xì)胞內(nèi)P2X7R誘導(dǎo)蛋白激酶R(protein kinase R, PKR)磷酸化，促進(jìn)大量磷酸化PKR與NLRP3形成復(fù)合體，最終引起NLRP3炎癥小體構(gòu)型改變并活化[31]。血清凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體-1(lectin-like ox-LDL scavenger receptor-1, LOX-1)是ox-LDL參與多種炎癥性疾病(比如AS)的重要受體。最新研究顯示，LPS通過結(jié)合巨噬細(xì)胞LOX-1誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)線粒體ROS生成，線粒體DNA ( mitochondrial DNA, mtDNA)損傷，自噬小體形成，進(jìn)而激活NLRP3炎癥小體[32]。綜上所述，ox-LDL誘導(dǎo)AS形成可能與NLRP3炎癥小體活化相關(guān)。

游離脂肪酸(free fat acid, FFA)也能誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞中炎癥小體活化，加劇AS病變進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)FA可直接作用于TLRs，激活NF-κB，促進(jìn)IL-6、TNF-α等炎癥因子表達(dá)而發(fā)揮促炎作用。棕櫚酸(plamitate, PA)是血漿中含量最多的飽和脂肪酸之一。Wen等[33]報道，給予巨噬細(xì)胞LPS預(yù)處理后，可以誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)Pro-IL-1β和Pro-IL-18轉(zhuǎn)錄易位；PA再處理后即可激活NLRP3炎癥小體，濃度依賴性地促進(jìn)IL-1β和IL-18分泌; Caspase廣譜抑制劑zVAD或特異性抑制劑zYVAD均可有效抑制PA引起的IL-1β釋放。 單獨(dú)給予巨噬細(xì)胞PA處理，并不能誘導(dǎo)IL-1β表達(dá)。另外，NLRP3-/-/ASC-/-/caspase-1-/-小鼠來源的巨噬細(xì)胞經(jīng)PA處理后并不產(chǎn)生IL-1β和IL-18，卻能釋放TNF-α。AMPK(AMP-activated protein kinase)在FFA代謝中起重要作用。PA與LPS共同作用會激活NLRP3炎癥小體，并促進(jìn)細(xì)胞分泌IL-1β，AMPK激動劑5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷酸 (5-aminoimid-azole-4-carboxamide ribonucleoside, AICAR)可以抑制IL-1β釋放。究其機(jī)制，主要與AMPK通過抑制NOX抑制ROS產(chǎn)生有關(guān)[34]。另有研究發(fā)現(xiàn)[35]，在單核細(xì)胞中，自噬抑制劑或者沉默自噬相關(guān)基會誘導(dǎo)產(chǎn)生ROS，進(jìn)而活化NLRP3炎癥小體。同時，在非免疫細(xì)胞脂肪酸代謝研究中發(fā)現(xiàn)，AMPK通過直接磷酸化自噬相關(guān)基因ULK1而上調(diào)細(xì)胞自噬活性。Wen等[33]認(rèn)為，PA與LPS共同作用可以抑制AMPK活性，AMPK活性降低后會抑制細(xì)胞自噬功能，細(xì)胞內(nèi)ROS水平增加，最終引起NLRP3炎癥小體活化。

血清淀粉樣蛋白A(serum amyloid A, SAA)是一種急性時相反應(yīng)蛋白，在炎癥反應(yīng)中，SAA水平可以升高1 000倍。血漿中高水平的SAA會增加患心血管疾病的風(fēng)險。研究發(fā)現(xiàn)，人和小鼠AS斑塊內(nèi)均有SAA表達(dá)。SAA通過結(jié)合巨噬細(xì)胞表面TLR2和TLR4,上調(diào)人及小鼠巨噬細(xì)胞內(nèi)Pro-IL-1β的表達(dá)水平，激活NLRP3炎癥小體，誘導(dǎo)IL-1β生成；同時，SAA也可以提高NLRP3 mRNA水平；沉默小鼠巨噬細(xì)胞中ASC或NLRP3蛋白后，SAA誘導(dǎo)產(chǎn)生的IL-1β水平明顯降低[36]。P2X7R抑制劑KN-62及oATP也能明顯降低IL-1β水平[37]。SAA在血中濃度高于100 mg·L-1后細(xì)胞內(nèi)會形成淀粉樣蛋白，后者會導(dǎo)致溶酶體結(jié)構(gòu)受損。 Niemi等[36]發(fā)現(xiàn)，SAA通過誘導(dǎo)人巨噬細(xì)胞釋放有活性的組織蛋白酶B活化炎癥小體，加重炎癥反應(yīng)，加速AS病變。

高尿酸血癥與心血管疾病關(guān)系密切。研究發(fā)現(xiàn)，單鈉尿酸鹽(monosodium urate, MSU)結(jié)晶通過識別TLRs，激活巨噬細(xì)胞中NLRP3炎癥小體；髓樣分化因子88(MyD88)敲除的骨髓來源巨噬細(xì)胞(MyD88-/-BMDMs)經(jīng)MSU處理后，炎癥因子釋放減少，浸潤的中性粒細(xì)胞數(shù)量減少。MSU誘導(dǎo)NLRP3炎癥小體活化的相關(guān)機(jī)制可能有：① MSU結(jié)晶促細(xì)胞內(nèi)K+外流，激活NLRP3炎癥小體[38-39]。② MSU通過提高巨噬細(xì)胞內(nèi)ROS水平，誘導(dǎo)NLRP3炎癥小體活化[40]。③ MSU通過破壞溶酶體結(jié)構(gòu)，促使組織蛋白酶B等促炎蛋白酶釋放進(jìn)入胞質(zhì)，最終激活NLRP3炎癥小體[41]。MSU結(jié)晶在加重AS病變及加劇血管炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。另外，Usui等[42]發(fā)現(xiàn)，磷酸鈣(calcium phosphate)結(jié)晶也能通過溶酶體-組織蛋白酶B途徑激活巨噬細(xì)胞中NLRP3炎癥小體，誘導(dǎo)caspase-1活化，促使細(xì)胞釋放大量IL-1β，加速AS病變進(jìn)展。

3NLRP3炎癥小體與血管平滑肌細(xì)胞

在AS斑塊進(jìn)展中，動脈中膜的血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cells, VSMCs)遷入內(nèi)膜，攝取脂質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)榧≡葱耘菽?xì)胞，增生遷移形成纖維帽。纖維帽破裂后暴露脂質(zhì)中心，繼發(fā)血栓堵塞血管，引起心肌梗死。研究發(fā)現(xiàn)，AS全身炎癥反應(yīng)中，VSMCs凋亡誘發(fā)的炎癥反應(yīng)約占15%。有報道稱，無需巨噬細(xì)胞參與，體內(nèi)功能正常的VSMCs就可有效吞噬凋亡的VSMCs，從而抑制炎癥反應(yīng)，減緩AS斑塊進(jìn)展。Murray等[43]發(fā)現(xiàn)，凋亡的VSMCs被鄰近正常的VSMCs吞噬后，可以誘導(dǎo)細(xì)胞釋放大量IL-1β，繼而促進(jìn)血管炎癥反應(yīng)，加重AS病變。

鈣鹽在AS斑塊中沉積會繼發(fā)動脈鈣化。動脈中膜鈣化與VSMCs有密切聯(lián)系。IL-1β及TNF-α等炎癥因子在血管鈣化的病理生理改變中起關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，鈣鹽結(jié)晶可激活NLRP3炎癥小體。Wen等[44]發(fā)現(xiàn)，β-磷酸甘油 (β-glycerophosphate, β-GP)誘導(dǎo)原代大鼠主動脈VSMCs發(fā)生鈣化后，細(xì)胞內(nèi)NLRP3、ASC及caspase-1的mRNA水平增加，細(xì)胞釋放大量IL-1β；沉默NLRP3蛋白后，可降低IL-1β水平，并能抑制VSMCs鈣化。同時，人動脈鈣化組織中炎癥小體相關(guān)蛋白的mRNA水平均明顯上調(diào)，caspase-1活性升高，提示NLRP3炎癥小體與動脈炎癥及鈣化疾病關(guān)系密切。

Usui等[42]報道，免疫組化方法檢測AS斑塊內(nèi)平滑肌細(xì)胞標(biāo)志蛋白α-平滑肌肌動蛋白(α-smooth muscle actin, α-SMA)發(fā)現(xiàn)，較ApoE-/-小鼠，ApoE-/-/caspase-/-小鼠斑塊內(nèi)VSMCs數(shù)量明顯減少。Schonbeck等[21]認(rèn)為，rCD40L可促進(jìn)人隱靜脈VSMCs合成Pro-IL-1β，caspase-1活性增加，釋放大量具有生物活性的IL-1β。研究發(fā)現(xiàn)[22]，ox-LDL可濃度依賴性促進(jìn)人主動脈VSMCs表達(dá)和釋放IL-1β。Sullivan等[45]發(fā)現(xiàn)，SAA也可以誘導(dǎo)大鼠主動脈VSMCs中IL-1β基因水平表達(dá)。另有報道稱[46]，人主動脈VSMCs轉(zhuǎn)染NLRP3 siRNA后再用炎性因子TNF-α處理，可上調(diào)NLRP3和IL-1β基因水平；沉默NLRP3蛋白會明顯降低IL-1β的表達(dá)和釋放。

AS是一種慢性血管炎癥性疾病，是許多代謝性疾病(糖尿病和肥胖等)的重要死亡原因。多種內(nèi)源性分子能誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞和其他類型細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，加劇AS炎癥反應(yīng)。IL-1β是人AS斑塊內(nèi)最為常見的促炎細(xì)胞因子。ECs、VSMCs及巨噬細(xì)胞均可以合成IL-1β。促炎細(xì)胞因子可以誘導(dǎo)ECs和巨噬細(xì)胞活化，黏附分子表達(dá)增加，VSMCs增殖增強(qiáng)，血管通透性提高，加速AS病變發(fā)生發(fā)展。臨床研究發(fā)現(xiàn)[19]，缺血性心臟病患者血管中ECs和巨噬細(xì)胞均表達(dá)IL-1β。

正常生理?xiàng)l件下，IL-1β的生成受到嚴(yán)格調(diào)控。IL-1β最初以無活性前體形式Pro-IL-1β存在，經(jīng)caspase-1剪切后以活化形式IL-1β釋放分泌出細(xì)胞，發(fā)揮促炎作用。普遍認(rèn)為，IL-1β活化需要兩種信號[3]：信號1，誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)Pro-IL-1β及炎癥小體相關(guān)蛋白NLRP3合成增加；信號2，誘導(dǎo)炎癥小體組裝并活化caspase-1，后者剪切Pro-IL-1β生成活化的IL-1β。研究發(fā)現(xiàn)[2]，信號1主要與NF-κB活化有關(guān)。然而，信號2中炎癥小體組裝活化的相關(guān)機(jī)制尚不清楚。普遍認(rèn)為，炎癥小體活化相關(guān)機(jī)制主要有3種：細(xì)胞內(nèi)ROS水平增加，細(xì)胞內(nèi)K+外流，溶酶體組織蛋白酶活性增加。越來越多的研究顯示，單獨(dú)一種機(jī)制不足以誘導(dǎo)其活化[6]。

NLRP3激動劑既可上調(diào)細(xì)胞內(nèi)ROS水平，也可促使細(xì)胞內(nèi)K+外流。通過檢測caspase-1及IL-1β活性發(fā)現(xiàn)，降低ROS水平或者抑制K+外流均能抑制NLRP3激動劑引起的炎癥小體活化[5]。有報道稱，ROS通過誘導(dǎo)TXNIP與硫氧還蛋白(thioredoxin, TRX)解離，促進(jìn)TXNIP與NLRP3結(jié)合，最終激活NLRP3炎癥小體。但是，沉默TXNIP蛋白后并不能完全抑制NLRP3炎癥小體活化和IL-1β釋放，提示可能存在其他未知NLRP3配體[9]。大量研究顯示，炎癥小體活化相關(guān)的ROS主要來源于線粒體。給予或者不給予ROS激動劑，巨噬細(xì)胞內(nèi)線粒體心磷脂均可直接結(jié)合并激活NLRP3炎癥小體[47]。mtDNA也被認(rèn)為可以誘導(dǎo)NLRP3炎癥小體活化[48]。

P2X7R是一種ATP門控陽離子選擇性通道，被ATP激活后可誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)K+外流。與其他離子通道不同，P2X7R通道打開后，可允許分子質(zhì)量>900 u的分子通過。研究認(rèn)為，P2X7R通道打開會打破細(xì)胞內(nèi)離子平衡[20]，并使半通道蛋白Pannexin-1在細(xì)胞膜上形成小孔[3]，胞外配體(如LPS等)得以進(jìn)入細(xì)胞并激活炎癥小體，促進(jìn)IL-1β分泌釋放。有報道稱，細(xì)胞內(nèi)K+濃度低于90 mmol·L-1([K+]<90 mmol·L-1)時，可觸發(fā)炎癥小體組裝并募集Pro-caspase-1。因此，細(xì)胞內(nèi)低K+被公認(rèn)為是誘發(fā)NLRP3炎癥小體活化的共同機(jī)制[39]。另有研究顯示，P2X7R誘導(dǎo)PKR磷酸化，促進(jìn)磷酸化PKR與NLRP3形成復(fù)合體，后者可誘導(dǎo)NLRP3炎癥小體構(gòu)型改變并活化[31]。

細(xì)胞吞噬顆粒狀物質(zhì)或活的病原體后，引起溶酶體破裂并釋放組織蛋白酶，也能激活NLRP3炎癥小體，具體分子機(jī)制有待進(jìn)一步研究。鈣離子內(nèi)流及細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加，也可以激活NLRP3炎癥小體[49]。細(xì)胞壞死后釋放的鈣離子可以激活Gαq蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)—鈣離子敏感受體(CASR)和GPRC6A。GPCRs活化后激活磷脂酶C(PLC)，PLC剪切二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)，生成二?；视?DAG)和三磷酸肌醇(IP3)。IP3結(jié)合內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上IP3受體，引起鈣離子釋放。鈣池調(diào)控鈣離子內(nèi)流(SOCE)、TRPV2和TRPM2通道介導(dǎo)的鈣離子內(nèi)流也參與NLRP3炎癥小體活化。溶酶體破裂釋放鈣離子也可激活NLRP3炎癥小體。有趣的是，并不是所有鈣離子相關(guān)信號都可以激活NLRP3炎癥小體。研究發(fā)現(xiàn)，NLRP3炎癥小體活化可能與細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度及其定位有關(guān)。另外，近期有文獻(xiàn)指出，在缺乏caspase-1時，caspase-8可作為IL-1β轉(zhuǎn)化酶，與NLRP3炎癥小體直接結(jié)合促進(jìn)IL-1β產(chǎn)生[50]。

康納單抗(canakinumab)，是一種人IL-1β單克隆抗體，目前正在進(jìn)行康納單抗抗炎及抗血栓形成的研究(canakinumab anti-inflammatory thrombosis outcomes study, CANTOS)，用以觀察其是否可以減少心血管事件[51]。Scrpolioside B是藏藥齒葉玄參的一種提取物，被發(fā)現(xiàn)可以抑制NF-κB活性，抑制NLRP3炎癥小體活化及IL-1β生成[52]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，Scrpolioside B和梓醇均可以抑制NLRP3和心磷脂合成酶1(CLS1)mRNA及蛋白表達(dá)，CLS1被認(rèn)為與NLRP3炎癥小體活化有關(guān)[52]。近期，Coll等[53]研究發(fā)現(xiàn)，MCC950可作為一種NLRP3抑制劑，特異性阻斷NLRP3的活化途徑，用于治療NLRP3相關(guān)自身免疫疾病和自身炎癥疾病。

綜上所述，NLRP3炎癥小體以及IL-1β信號與AS病變發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，未來有望成為預(yù)防和治療AS的新的藥物靶點(diǎn)。

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Research progress of NLRP3 inflammasome in atherosclerosis-related cells

BIAN Fang1,2, JIN Si2

(1.DeptofPharmacy,XiangyangCentralHospital,HubeiUniversityofArtsandScience,XiangyangHubei441000,China;2.DeptofPharmacology,TongjiMedicalCollege,HuazhongUniversityofScienceandTechnology,=KeyLaboratoryofDrugTargetResearchandPharmacodynamicEvaluationofHubeiProvince,Wuhan430000,China)

Abstract:Inflammasome, which is a large multiprotein complex in the cytosol regulating IL-1β production, plays an important role in atherosclerosis (AS). To date, NLRP3 (nucleotide-binding domain and leucine-rich repeat protein 3) inflammasome is the most widely studied type of inflammasome. This article aims to review the effects of NLRP3 inflammasome on AS-related cells (endothelial cells, macrophages and vascular smooth muscle cells) to further explore the role of NLRP3 inflammasome in the progression of AS.

Key words:NLRP3 inflammasome; IL-1β；atherosclerosis; endothelial cells; macrophages; vascular smooth muscle cells

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號：1001-1978(2016)02-0163-07

doi:10.3969/j.issn.1001-1978.2016.02.004

作者簡介：卞芳(1985-)，女，博士，藥師，研究方向：心血管藥理學(xué)，Tel:0710-3514326, E-mail:bianfang45@sina.com;金肆(1974-)，男，博士，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：心血管藥理學(xué)，通訊作者，Tel: 027-83691182, E-mail: jinsi@mail.hust.edu.cn

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No 81373413, 81503072)；湖北省衛(wèi)生計生青年人才項(xiàng)目(No WJ2015Q037)

收稿日期：2015-10-15，修回日期：2015-11-20

網(wǎng)絡(luò)出版時間：http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20160125.1557.008.html網(wǎng)絡(luò)出版地址：2016-1-25 15:57