雌激素介導(dǎo)的HSP27在動脈粥樣硬化中作用的研究進(jìn)展

張亞云，林　超，孫　鑫，錢　星，馬　志，姚　遠(yuǎn)，徐　斌，卞慧敏,2

(1. 南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，2. 江蘇省中藥藥效與安全性評價重點實驗室，江蘇 南京　210046)

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雌激素介導(dǎo)的HSP27在動脈粥樣硬化中作用的研究進(jìn)展

張亞云1，林超1，孫鑫1，錢星1，馬志1，姚遠(yuǎn)1，徐斌1，卞慧敏1,2

(1. 南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，2. 江蘇省中藥藥效與安全性評價重點實驗室，江蘇 南京210046)

中國圖書分類號：R-05；R329.24；R341；R543.5；R977.12

摘要：熱休克蛋白27(HSP27)是人體內(nèi)一種在應(yīng)激狀態(tài)下大量表達(dá)的蛋白，其對機(jī)體一系列生理、病理過程有著重要作用。近年研究表明，雌激素通過多種途徑調(diào)控HSP27的表達(dá)，對動脈起到了完美的“三重保護(hù)”作用。血管內(nèi)皮損傷早期，雌激素通過PI3K/Akt信號通路誘導(dǎo)HSP27磷酸化，磷酸化的HSP27則通過抗氧化、調(diào)控凋亡通路、抑制細(xì)胞色素C(cyt-C)等作用，抵抗血管內(nèi)皮細(xì)胞(VECs)凋亡；泡沫細(xì)胞形成期，雌激素通過刺激雌激素受體β(ERβ)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞表達(dá)和釋放HSP27，后者則與巨噬細(xì)胞表面的清道夫受體A(SR-A)結(jié)合，阻止低密度脂蛋白(LDL)的攝取和促炎因子的釋放；血管平滑肌細(xì)胞(VSMCs)增殖、遷移期，雌激素誘導(dǎo)雌激素受體α(ERα)與蛋白磷酸酶2(PP2A)形成復(fù)合物，增強(qiáng)PP2A的活性，引起下游HSP27 脫磷酸，抑制VSMCs增殖、遷移。綜上，雌激素抗動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)作用與HSP27密切相關(guān)，而雌激素替代療法(MHT)防治絕經(jīng)女性心血管疾病的副作用不容小覷，故借鑒雌激素的調(diào)控機(jī)制，研發(fā)藥物調(diào)控HSP27對防治AS有著重要意義。

關(guān)鍵詞：熱休克蛋白27；磷酸化；雌激素；動脈粥樣硬化；內(nèi)皮細(xì)胞；巨噬細(xì)胞；平滑肌細(xì)胞

熱休克蛋白(HSPs)是一組在正常生理狀態(tài)下低表達(dá)，當(dāng)機(jī)體面對代謝和病理性刺激時被選擇性上調(diào)的蛋白，據(jù)分子質(zhì)量可以分為7個家族：HSP100、HSP90、HSP70、HSP60、HSP40、小分子熱休克蛋白家族(sHSPs)、HSP10[1]。其中HSP27屬于sHSPs家族，廣泛分布于各種細(xì)胞和組織，與細(xì)胞的生存有關(guān)。研究[2-3]發(fā)現(xiàn)，雌激素可以通過3種雌激素受體(雌激素受體α(ERα)、雌激素受體β(ERβ)以及G蛋白偶聯(lián)的雌激素受體(GPER)調(diào)控HSP27的表達(dá)及磷酸化。而HSP27在動脈粥樣硬化(AS)中作為一個保護(hù)性蛋白，能有效抵抗♀小鼠AS的發(fā)生和發(fā)展，包括抵抗AS早期階段的內(nèi)膜損傷，抑制泡沫細(xì)胞形成及血管平滑肌細(xì)胞(VSMCs)增殖和遷移[4-5]。因此，HSP27在AS中活性和表達(dá)水平的上調(diào)受到雌激素調(diào)控，并且參與雌激素在AS中內(nèi)皮損傷、泡沫細(xì)胞形成以及VSMCs增殖和遷移3個階段的保護(hù)效應(yīng)。本文就雌激素如何通過基因型調(diào)節(jié)途徑和非基因型調(diào)節(jié)途徑介導(dǎo)HSP27在以上3個階段發(fā)揮作用進(jìn)行綜述，闡明雌激素介導(dǎo)HSP27在AS中發(fā)揮作用的內(nèi)在機(jī)制，為臨床防治更年期女性AS提供新的思路和方向。

1雌激素介導(dǎo)的HSP27在內(nèi)皮損傷階段的作用

動脈內(nèi)膜損傷是AS發(fā)生和發(fā)展的始動環(huán)節(jié)[6]。雌激素在AS早期可以通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞(VECs)的氧化應(yīng)激性損傷、調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能障礙及促進(jìn)VECs增殖等途徑來抵抗VECs凋亡。雌激素抵抗凋亡有兩條不同途徑，一是誘導(dǎo)PI3K/Akt信號通路活化后，使Bad磷酸化；二是保護(hù)線粒體的完整性[7]。而誘導(dǎo)HSP27磷酸化的重要途徑便是PI3K/Akt信號通路的激活[8]。其中，雌二醇通過激活PI3K/Akt信號通路誘導(dǎo)HSP27磷酸化[9]。HSP27磷酸化后發(fā)揮重要的抗凋亡作用：①抗氧化：呈遞氧化的蛋白進(jìn)入蛋白酶體進(jìn)行降解，同時抑制線粒體內(nèi)的NADPH氧化酶，降低活性氧(ROS)的水平[10]。②調(diào)控凋亡通路：caspase-3是不同信號通路引發(fā)凋亡的最終匯聚點，HSP27可以與caspase-3相互作用，抑制其活性[11]。③抑制細(xì)胞色素C(cyt-C)：HSP27通過抑制Bax來保護(hù)線粒體的完整性，進(jìn)而抑制線粒體中cyt-C的釋放。④抵抗壞死：上調(diào)谷胱甘肽還原酶(GSH)，降低細(xì)胞乳酸脫氫酶(LDH)的釋放[12]，產(chǎn)生抗壞死作用。因此，雌激素在AS早期抗氧化、抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡與激活HSP27磷酸化密切相關(guān)。此外，Vasconsuelo等[14]研究發(fā)現(xiàn)，HSP27可以與線粒體中ERβ相互作用，促進(jìn)ERβ的穩(wěn)定，使其介導(dǎo)的雌激素信號更有效，即雌激素與HSP27在延緩AS的發(fā)展中具有協(xié)同效應(yīng)。

體外實驗發(fā)現(xiàn)，雌激素可明顯誘導(dǎo)HSP27表達(dá)以發(fā)揮抗凋亡效應(yīng)。如周琴等[13]研究證實，濃度為10-7mol·L-1雌激素可明顯誘導(dǎo)臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECs)中HSP27的表達(dá)。Vasconsuelo等[14]發(fā)現(xiàn)使用HSP抑制劑槲皮素或者采取RNA干擾技術(shù)降低HSP27的表達(dá)后，雌二醇抵抗細(xì)胞凋亡的作用明顯降低。

綜上，雌激素可以在蛋白表達(dá)和磷酸化水平上對HSP27進(jìn)行調(diào)節(jié)，進(jìn)而在AS早期發(fā)揮抵抗內(nèi)膜損傷，調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能障礙的作用，控制早期病變，延緩AS的進(jìn)程。

2雌激素介導(dǎo)的HSP27對泡沫細(xì)胞形成的影響

HSP27為ERβ相關(guān)蛋白，在♀ apoE-/-小鼠血清中表達(dá)水平比♂高出10倍，且過表達(dá)HSP27的♀ apoE-/-小鼠主動脈斑塊區(qū)面積比♂和正常表達(dá)HSP27的apoE-/-小鼠減少31%[5,15]。人類AS斑塊研究[16-17]揭示HSP27在斑塊區(qū)及壞死中心表達(dá)下降，提示斑塊區(qū)HSP27水平的下降可能加速VSMCs的生長和斑塊形成。因此，有學(xué)者提出HSP27血清水平有潛力作為AS的一個生物學(xué)指標(biāo)。

在AS進(jìn)程中，血管中積聚的低密度脂蛋白(LDL)被氧化修飾成氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)或乙酰低密度脂蛋白(acLDL)后，由巨噬細(xì)胞表面的清道夫受體(SR)識別、內(nèi)吞入胞內(nèi)，最終引起膽固醇過度蓄積而形成泡沫細(xì)胞。研究表明[5,16]雌激素對血脂的調(diào)節(jié)需要HSP27的參與，它通過刺激ERβ誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞表達(dá)和釋放HSP27，后者則與巨噬細(xì)胞表面的SR-A結(jié)合，阻止脂質(zhì)的攝取和促炎因子的釋放，進(jìn)而抑制泡沫細(xì)胞形成和炎癥反應(yīng)。HSP27作為已知的IKK調(diào)節(jié)劑可以激活NF-κB，促進(jìn)p65入核，增加白介素-10(IL-10)的分泌，降低白介素-1β(IL-1β)的分泌和SR-A的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)節(jié)脂質(zhì)、抑制炎癥[18-20]。Voegeli等[21]采用RNA干擾技術(shù)沉默HSP27的表達(dá)后，發(fā)現(xiàn)血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)誘導(dǎo)的促炎效應(yīng)明顯增加。

研究發(fā)現(xiàn)，雌二醇通過激活PI3K/Akt信號通路和p38MAPK信號通路誘導(dǎo)HSP27磷酸化，而磷酸化的HSP27會增強(qiáng)雌激素和ERβ的相互作用，使HSP27表達(dá)上調(diào)，最終HSP27過表達(dá)會抑制ERβ介導(dǎo)的雌激素信號[22]。研究證實男性主動脈血管損傷后，ERβ的mRNA和蛋白表達(dá)被上調(diào)[9]。另外，ERβ在主動脈內(nèi)膜、中層和外膜中占主導(dǎo)，表達(dá)與鈣化程度有關(guān)，是重度AS的標(biāo)志物[23]，故HSP27過表達(dá)可能降低由于ERβ高度表達(dá)導(dǎo)致AS的風(fēng)險。

3雌激素介導(dǎo)的HSP27在平滑肌細(xì)胞增殖和遷移階段的作用

動脈VECs損傷、凋亡后，暴露的VSMCs在多種因子刺激下，遷移入內(nèi)膜進(jìn)行大量增殖，導(dǎo)致血管內(nèi)膜增厚。研究表明，雌激素可以通過增加HSP27的表達(dá)和降低其磷酸化來抑制VSMCs增殖和遷移。HSP27磷酸化狀態(tài)的改變會影響其構(gòu)象和功能。研究發(fā)現(xiàn)未磷酸化的HSP27作為肌動蛋白的一個加帽蛋白存在，可抑制肌動蛋白重聚，而HSP27磷酸化后會與肌動蛋白相互作用以阻止其降解，增強(qiáng)纖維狀肌動蛋白(F-actin)重聚并促進(jìn)黏附穩(wěn)定，進(jìn)而促進(jìn)增殖和遷移[10,24]，生理狀態(tài)下HSP27在磷酸化和去磷酸化之間保持動態(tài)平衡。Chen等[25]發(fā)現(xiàn)，血管緊張素Ⅱ主要通過激活p38MAPK信號通路誘導(dǎo)HSP27磷酸化，致使VSMCs增殖和遷移。Huang等[26]實驗表明沉默HSP27的表達(dá)后，血小板源生長因子-BB(PDGF-BB)刺激的肌動蛋白重塑被阻斷，VSMCs遷移率明顯下降。以上表明HSP27磷酸化是生長因子和其他刺激誘導(dǎo)VSMCs增殖和遷移所必須的調(diào)控因素。之前研究認(rèn)為[27]雌激素抑制VSMCs增殖和遷移主要通過經(jīng)典的基因型調(diào)節(jié)途徑。近期Ueda等[28]研究發(fā)現(xiàn)雌激素可以通過快速的非基因型調(diào)節(jié)途徑抑制VSMCs增殖，并且與調(diào)節(jié)HSP27的磷酸化有關(guān)。他們實驗證實雌激素抑制VSMCs增殖和遷移需要ERα與一個支架蛋白striatin結(jié)合，激活快速非基因型信號通路，誘導(dǎo)ERα和蛋白磷酸酶2(PP2A)形成復(fù)合物，增強(qiáng) PP2A的活性，引起Akt、ERK以及下游的HSP27 脫磷酸，最終達(dá)到抑制VSMCs增殖、遷移的作用。

因此，HSP27可能是調(diào)節(jié)肌動蛋白重塑、細(xì)胞增殖和遷移的唯一效應(yīng)器，VSMCs增殖和遷移作為AS過程中的重要環(huán)節(jié)，雌激素在此發(fā)揮的保護(hù)效應(yīng)可能部分通過非基因型調(diào)節(jié)途徑來降低HSP27磷酸化水平，產(chǎn)生抑制VSMCs增殖、遷移的作用。抑制HSP27磷酸化或者誘導(dǎo)HSP27脫磷酸可以阻斷肌動蛋白重塑，從而作為抑制VSMCs增殖、遷移的最終調(diào)控點。

4展望

大量研究已經(jīng)證實雌激素在AS不同階段具有保護(hù)作用，HSP27作為一個分子伴侶早已被發(fā)現(xiàn)，而近幾年研究發(fā)現(xiàn)它在AS中作為一個保護(hù)性蛋白，表達(dá)和活性受到雌激素的調(diào)控，雌激素可以通過激活PI3K/Akt通路誘導(dǎo)HSP27磷酸化，也能通過非基因型途徑增強(qiáng)PP2A活性，使其脫磷酸，從而在AS不同階段產(chǎn)生保護(hù)作用。雌激素刺激HSP27的表達(dá)增加，則是通過ERβ介導(dǎo)，同時HSP27可以與ERβ結(jié)合，作為一個輔抑因子，抑制ERβ介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。在AS中雌激素調(diào)控的HSP27的作用總結(jié)如Fig 1。因此，HSP27在AS中發(fā)揮的保護(hù)效應(yīng)受雌激素調(diào)控，這種保護(hù)效應(yīng)也可能是雌激素抵抗AS效應(yīng)的一部分，他們之間形成了相互調(diào)控的信號通路，共同抑制AS的進(jìn)程。

Fig 1　Role of estrogen-mediated HSP27 in atherosclerosis

絕經(jīng)女性心血管疾病的發(fā)生率、死亡率增加，使得雌激素替代療法(MHT)被發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用于臨床來防治更年期心血管疾病。然而到20世紀(jì)90年代末，MHT防治絕經(jīng)女性心血管疾病的作用受到質(zhì)疑，臨床調(diào)查研究[29]發(fā)現(xiàn) MHT在臨近絕經(jīng)期或絕經(jīng)后立即開始使用可以緩解更年期癥狀，延遲心血管疾病的發(fā)生，然而對已患AS的女性不能改善其血管病變，甚至?xí)又谹S斑塊的不穩(wěn)定。MHT用于心血管疾病一級和二級預(yù)防的隨機(jī)臨床調(diào)查數(shù)據(jù)也顯示，此療法使病人患心血管系統(tǒng)腫瘤和產(chǎn)生不良反應(yīng)的風(fēng)險增加[3]，表明MHT用于絕經(jīng)后女性心血管疾病預(yù)防和治療產(chǎn)生的弊大于利。因此，尋找新的治療策略替換MHT顯得尤為重要。HSP27在AS中的保護(hù)效應(yīng)為臨床防治心血管疾病提供了新思路，在未來制備外源性重組HSP27有望作為一個新策略替換MHT應(yīng)用于臨床預(yù)防和治療更年期女性心血管疾病。

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Research progress of estrogen-mediated HSP27 in atherosclerosis

ZHANG Ya-yun1,LIN Chao1,SUN Xin1,QIAN Xing1, MA Zhi1, YAO Yuan1, XU Bin1，BIAN Hui-min1,2

(1.CollegeofPharmacy,NanjingUniversityofChineseMedicine,2.JiangsuKeyLaboratoryforPharmacologyandSafetyEvaluationofChineseMateriaMedicine,Nanjing210046,China)

Abstract:Heat shock protein 27 (HSP27) is an endogenous protein that plays an important role in a great variety of physiological and pathological processes. It can express a large number under body stress conditions. Recent studies have shown estrogen upregulates the expression of HSP27 through a number of ways, playing a perfect “triple protection” role. In the early stage of atherosclerosis, estrogen induces the phosphorylation of HSP27 via PI3K/Akt signaling pathway. Phosphorylation of HSP27 can resist the injury of vascular endothelial cells(VECs) through an antioxidant and anti-apoptotic pathway as well as the inhibition of cytochrome C. In the stage of forming foam cells, estrogen induces the expression and release of HSP27 from macrophages by stimulating the estrogen receptor β (ERβ), then HSP27 inhibits the LDL uptake and the release of proinflammatory cytokine by binding scavenger receptor A (SR-A). During the proliferation and migration of vascular smooth muscle cells (VSMCs), estrogen induces estrogen receptor α (ERα) and protein phosphatase 2 (PP2A) to form a complex that enhances the activity of PP2A, then it can lead to the dephosphorylation of HSP27 and finally inhibit cells proliferation and migration. In summary, the anti-atherosclerotic effect of estrogen is closely related to the role of HSP27. Given the side effects of estrogen replacement therapy(MHT), regulating HSP27 may provide a novel therapy for the prevention and treatment of cardiovascular diseases in menopausal women clinically.

Key words:HSP27; phosphorylation; estrogen; atherosclerosis; endothelial cells; macrophages; smooth muscle cells

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號：1001-1978(2016)02-0159-04

doi:10.3969/j.issn.1001-1978.2016.02.003

作者簡介:張亞云(1991-)，女，碩士生，研究方向:心血管藥理學(xué)，E-mail:1071509374@qq.com；卞慧敏(1958-)，女，博士，研究員，博士生導(dǎo)師，研究方向:心血管藥理學(xué)，通訊作者,E-mail:hmbian@sina.com

基金項目:國家自然科學(xué)基金資助項目(No 81173190)；江蘇省中醫(yī)藥管理局項目(No LZ11191)；江蘇省高校優(yōu)勢學(xué)科建設(shè)工程資助項目(No ysxk-2010)；南京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)一級學(xué)科開放課題資助(No 2011zyx4-004); 江蘇高校品牌專業(yè)建設(shè)工程資助項目(No PPZY2015A070)

收稿日期:2015-11-21,修回日期:2015-12-22

網(wǎng)絡(luò)出版時間：http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20160125.1557.006.html網(wǎng)絡(luò)出版地址：2016-1-25 15:57